DEP0035101DA - Verfahren zur Herstellung von 6-Alkyl-2-thiouracilverbindungen - Google Patents

Description

Diese Verbindungsklasse, insbesondere 6-Methyl-2-thiouracil, lässt sich gewinnen durch Kondensation von Thioharnstoff mit Acetessigester bezw. dessen Homologen, wie Propionylessigester oder Butyrylessigester. Hierbei hat man als Kondensationsmittel Alkaliaethylate, insbesondere Natriumaethylat, verwendet. Diese Arbeitsweise bringt jedoch eine Reihe Schwierigkeiten mit sich, wenn man diese herstellung auf technische Ausmasse überträgt. Für die Herstellung des Natriumaethylate benötigt man absoluten Alkohol, der durch seinen hohen preis die Synthese der Alkylthiouracilverbindungen stark belastet. Daneben entstehen bei der Kondensation unerwünschte Nebenprodukte, die die Ausbeute wesentlich herabsetzen und überdies durch ihren unangenehmen Geruch infolge Bildung von Mercaptanen und Schwefelwasserstoff zu sehr störenden Belästigungen führen.

Es wurde nun gefunden, daß man weit vorteilhafter arbeitet, wenn man die Kondensation mit Alkalimethylat, insbesondere Natriummethylat, als Kondensationsmittel durchführt. Einerseits ist das Methylat aus dem billigen Methanol wesentlich wohlfeiler als das Aethylat herzustellen, und andererseits verläuft die Kondensation vollständiger, nämlich praktisch nur in Richtung der Hauptreaktion, so daß keinerlei Belästigungen durch Mercaptane oder Schwefelwasserstoff austreten. Selbst bei grossen Ansätzen liegen die Ausbeuten bei weit über 80%.

Die Kondensation selbst kann in einfacher Weise durchgeführt werden. Es genügt ein gelindes Erwärmen der zusammengegebenen Komponenten, worauf die Kondensation ohne weitere Wärmezuführung von selbst zu Ende läuft. Besonders vorteilhaft aber arbeitet man unter Verwendung von Lösungen von Acylessigesterverbindungen z.B. in Methanol, niedrigsiedenden Kohlenwasserstoffen, Benzol oder Benzol-Methanol- oder Cyclohexanol-Methanol-Gemischen, und unter portionsweiser Zugabe des Thioharnstoffes entsprechend seinem Umsatz. Hierdurch wird eine Ansammlung grösserer Mengen nicht umgesetzten Thioharnstoffes im Reaktionsgefäss und damit die Gefahr eienr Zersetzung zu unerwünschten Nebenprodukten vermieden. Das Verfahren kann angewendet werden für die Herstellung von 6-Methyl-2-thiouracil aus Thioharnstoff und Acetessigester. Man kann aber auch höhere Alkylthiouracilverbindungen, z.B. das 6-Propyl-2-thiouracil, herstellen, indem man den Acetessigester durch höheren Acylessigester, z.B. Butyrylessigester, ersetzt.

Die durch das beschriebene Verfahren erhaltenen Produkte dienen der technischen Herstellung chemisch-therapeutisch wirksamer Verbindungen.

Beispiel 1.

In einem Rundkolben löst man 9,2 Teile Natrium in 150 Teilen Methanol, kühlt auf Zimmertemperatur ab, fügt eine Lösung von 26 Teilen Acetessigsäureäthylester in 100 Teilen Methanol hinzu, wobei sich das Gemisch erwärmt. Nach Zugabe von 15,2 Teilen Thioharnstoff lässt man den Ansatz etwa 1/2 Stunde zur Kondensation auf dem siedenden Wasserbade stehen. Der Thioharnstoff löst sich schnell, und das Natriumsalz des 6-Methyl-2-thiouracile beginnt bald, sich von den Kolbenwänden her abzuscheiden. Ausbeute 84% der Theorie; Zersetzungspunkt um 285°.

Beispiel 2.

In einem Rundkolben löst man 138 Teile Natrium in 2000 Teilen Methanol, lässt schnell auf Zimmertemperatur abkühlen und gibt eine Lösung von 390 Teilen Acetessigsäureäthylester in 200 Teilen Methanol hinzu, wobei sich das Gemisch infolge Bildung des Natriumacetessigester erwärmt. Man gibt nunmehr nach Erwärmen 228 Teile fein zerriebenen Thioharnstoff in kleinen Portionen derart zu, daß die Kondensationsreaktion stetig, aber ruhig verläuft. Die Temperatur des Heizbades soll 75° nicht wesentlich übersteigen, während der Thioharnstoff eingetragen wird. Danach lässt man zur Vervollständigung der Kondensation noch eine Stunde im Heizbad bei etwa 70° stehen, wobei das Methanol ganz schwach siedet. Man erhält weisse, seidig glänzende Kristalle; Ausbeute 85% der Theorie.

Beispiel 3.

Man kondensiert Butyrylessigsäureäthylester bezw. das aus der Grignard-Reaktion zwischen n-Propylbromid und Cyanessigsäureäthylester erhaltene Rohprodukt mit Thioharnstoff in einer Lösung von 2 Mol Natriummethylat in Methanol bei etwa 70°. Die Reaktion verläuft, wie bei 6-Methyl-2-thiouracil beschrieben, jedoch scheidet sich das Natriumpropylthiouracil infolge seiner grösseren Löslichkeit in Methanol nicht in so reichlicher Menge ab. Beim Ansäuern der fertig kondensierten Lösung erhält man das Propyl-2-thiouracil in grossen, glänzenden, etwas gelbstichigen Kristallen. Das reine Produkt wird durch Umfällen in der Wärme aus verdünnter alkalischer Lösung erhalten; Ausbeute 75%.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Alkyl-2-thiouracilverbindungen durch Kondensation von Thioharnstoff mit Acylessigestern in Gegenwart von Kondensationsmitteln, und gegebenenfalls Lösungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, dass als Kondensationsmittel Alkalimethylate, besonders Natriummethylat verwendet werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Thioharnstoff portionsweise entsprechend seinem Umsatz zu einer Lösung von Acylessigesterverbindungen, besonders in Methanol, niedrig siedenden Kohlenwasserstoffen oder deren Gemischen, zugibt.