DEP0035101DA

DEP0035101DA - Process for the preparation of 6-alkyl-2-thiouracil compounds

Info

Publication number: DEP0035101DA
Authority: DE
Inventors: Ursula Dipl.-Chem. Lippold
Original assignee: M. Woelm Fabrik chemisch-pharmazeutischer Präparate, Eschwege
Publication date: 1950-08-31

Description

Diese Verbindungsklasse, insbesondere 6-Methyl-2-thiouracil, lässt sich gewinnen durch Kondensation von Thioharnstoff mit Acetessigester bezw. dessen Homologen, wie Propionylessigester oder Butyrylessigester. Hierbei hat man als Kondensationsmittel Alkaliaethylate, insbesondere Natriumaethylat, verwendet. Diese Arbeitsweise bringt jedoch eine Reihe Schwierigkeiten mit sich, wenn man diese herstellung auf technische Ausmasse überträgt. Für die Herstellung des Natriumaethylate benötigt man absoluten Alkohol, der durch seinen hohen preis die Synthese der Alkylthiouracilverbindungen stark belastet. Daneben entstehen bei der Kondensation unerwünschte Nebenprodukte, die die Ausbeute wesentlich herabsetzen und überdies durch ihren unangenehmen Geruch infolge Bildung von Mercaptanen und Schwefelwasserstoff zu sehr störenden Belästigungen führen.This class of compounds, in particular 6-methyl-2-thiouracil, can be obtained by condensation of thiourea with acetoacetic ester and / or. its homologues, such as propionyl acetate or butyryl acetate. Alkali ethylates, in particular sodium ethylate, have been used here as the condensing agent. However, this way of working brings a number of difficulties with it, if you transfer this production to technical dimensions. Absolute alcohol is required for the production of sodium ethoxide, which, due to its high price, is a heavy burden on the synthesis of the alkylthiouracil compounds. In addition, the condensation gives rise to undesired by-products which significantly reduce the yield and, moreover, their unpleasant odor as a result of the formation of mercaptans and hydrogen sulphide lead to very troublesome nuisances.

Es wurde nun gefunden, daß man weit vorteilhafter arbeitet, wenn man die Kondensation mit Alkalimethylat, insbesondere Natriummethylat, als Kondensationsmittel durchführt. Einerseits ist das Methylat aus dem billigen Methanol wesentlich wohlfeiler als das Aethylat herzustellen, und andererseits verläuft die Kondensation vollständiger, nämlich praktisch nur in Richtung der Hauptreaktion, so daß keinerlei Belästigungen durch Mercaptane oder Schwefelwasserstoff austreten. Selbst bei grossen Ansätzen liegen die Ausbeuten bei weit über 80%.It has now been found that the procedure is far more advantageous if the condensation is carried out with alkali metal methylate, in particular sodium methylate, as the condensing agent. On the one hand, the methylate is much cheaper to produce from the cheap methanol than the ethylate, and on the other hand, the condensation is more complete, namely practically only in the direction of the main reaction, so that no nuisance from mercaptans or hydrogen sulfide emerges. Even with large batches, the yields are well over 80%.

Die Kondensation selbst kann in einfacher Weise durchgeführt werden. Es genügt ein gelindes Erwärmen der zusammengegebenen Komponenten, worauf die Kondensation ohne weitere Wärmezuführung von selbst zu Ende läuft. Besonders vorteilhaft aber arbeitet man unter Verwendung von Lösungen von Acylessigesterverbindungen z.B. in Methanol, niedrigsiedenden Kohlenwasserstoffen, Benzol oder Benzol-Methanol- oder Cyclohexanol-Methanol-Gemischen, und unter portionsweiser Zugabe des Thioharnstoffes entsprechend seinem Umsatz. Hierdurch wird eine Ansammlung grösserer Mengen nicht umgesetzten Thioharnstoffes im Reaktionsgefäss und damit die Gefahr eienr Zersetzung zu unerwünschten Nebenprodukten vermieden. Das Verfahren kann angewendet werden für die Herstellung von 6-Methyl-2-thiouracil aus Thioharnstoff und Acetessigester. Man kann aber auch höhere Alkylthiouracilverbindungen, z.B. das 6-Propyl-2-thiouracil, herstellen, indem man den Acetessigester durch höheren Acylessigester, z.B. Butyrylessigester, ersetzt.The condensation itself can be carried out in a simple manner. A gentle heating of the combined components is sufficient, whereupon the condensation runs to the end of its own accord without any additional heat input. However, it is particularly advantageous to use solutions of acylacetic ester compounds, e.g. in methanol, low-boiling hydrocarbons, benzene or benzene-methanol or cyclohexanol-methanol mixtures, and adding the thiourea in portions according to its conversion. This avoids an accumulation of large amounts of unreacted thiourea in the reaction vessel and thus the risk of decomposition into undesired by-products. The process can be used for the production of 6-methyl-2-thiouracil from thiourea and acetoacetic ester. However, higher alkylthiouracil compounds, e.g. 6-propyl-2-thiouracil, can also be produced by replacing the acetoacetic ester with higher acyl acetic esters, e.g. butyryl acetic ester.

Die durch das beschriebene Verfahren erhaltenen Produkte dienen der technischen Herstellung chemisch-therapeutisch wirksamer Verbindungen.The products obtained by the process described are used for the technical production of chemically therapeutically active compounds.

Beispiel 1.Example 1.

In einem Rundkolben löst man 9,2 Teile Natrium in 150 Teilen Methanol, kühlt auf Zimmertemperatur ab, fügt eine Lösung von 26 Teilen Acetessigsäureäthylester in 100 Teilen Methanol hinzu, wobei sich das Gemisch erwärmt. Nach Zugabe von 15,2 Teilen Thioharnstoff lässt man den Ansatz etwa 1/2 Stunde zur Kondensation auf dem siedenden Wasserbade stehen. Der Thioharnstoff löst sich schnell, und das Natriumsalz des 6-Methyl-2-thiouracile beginnt bald, sich von den Kolbenwänden her abzuscheiden. Ausbeute 84% der Theorie; Zersetzungspunkt um 285°.9.2 parts of sodium are dissolved in 150 parts of methanol in a round bottom flask, the mixture is cooled to room temperature, and a solution of 26 parts of ethyl acetoacetate in 100 parts of methanol is added, the mixture warming up. After adding 15.2 parts of thiourea, the batch is left to stand on the boiling water bath for about 1/2 hour for condensation. The thiourea dissolves quickly and the sodium salt of 6-methyl-2-thiouracile soon begins to separate from the walls of the flask. Yield 84% of theory; Decomposition point around 285 °.

Beispiel 2.Example 2.

In einem Rundkolben löst man 138 Teile Natrium in 2000 Teilen Methanol, lässt schnell auf Zimmertemperatur abkühlen und gibt eine Lösung von 390 Teilen Acetessigsäureäthylester in 200 Teilen Methanol hinzu, wobei sich das Gemisch infolge Bildung des Natriumacetessigester erwärmt. Man gibt nunmehr nach Erwärmen 228 Teile fein zerriebenen Thioharnstoff in kleinen Portionen derart zu, daß die Kondensationsreaktion stetig, aber ruhig verläuft. Die Temperatur des Heizbades soll 75° nicht wesentlich übersteigen, während der Thioharnstoff eingetragen wird. Danach lässt man zur Vervollständigung der Kondensation noch eine Stunde im Heizbad bei etwa 70° stehen, wobei das Methanol ganz schwach siedet. Man erhält weisse, seidig glänzende Kristalle; Ausbeute 85% der Theorie.138 parts of sodium are dissolved in 2000 parts of methanol in a round bottom flask, the mixture is allowed to cool rapidly to room temperature and a solution of 390 parts of ethyl acetoacetate in 200 parts of methanol is added, with the mixture heats up as a result of the formation of the sodium acetoacetic ester. Now, after heating, 228 parts of finely ground thiourea are added in small portions in such a way that the condensation reaction proceeds steadily but calmly. The temperature of the heating bath should not significantly exceed 75 ° while the thiourea is being introduced. Then, to complete the condensation, the mixture is left to stand in the heating bath at about 70 ° for an hour, the methanol boiling very gently. White, silky, shiny crystals are obtained; Yield 85% of theory.

Beispiel 3.Example 3.

Man kondensiert Butyrylessigsäureäthylester bezw. das aus der Grignard-Reaktion zwischen n-Propylbromid und Cyanessigsäureäthylester erhaltene Rohprodukt mit Thioharnstoff in einer Lösung von 2 Mol Natriummethylat in Methanol bei etwa 70°. Die Reaktion verläuft, wie bei 6-Methyl-2-thiouracil beschrieben, jedoch scheidet sich das Natriumpropylthiouracil infolge seiner grösseren Löslichkeit in Methanol nicht in so reichlicher Menge ab. Beim Ansäuern der fertig kondensierten Lösung erhält man das Propyl-2-thiouracil in grossen, glänzenden, etwas gelbstichigen Kristallen. Das reine Produkt wird durch Umfällen in der Wärme aus verdünnter alkalischer Lösung erhalten; Ausbeute 75%.Ethyl butyrylacetate is condensed respectively. the crude product obtained from the Grignard reaction between n-propyl bromide and ethyl cyanoacetate with thiourea in a solution of 2 mol of sodium methylate in methanol at about 70 °. The reaction proceeds as described for 6-methyl-2-thiouracil, but sodium propylthiouracil is not deposited in such abundant amounts due to its greater solubility in methanol. When the completely condensed solution is acidified, propyl-2-thiouracil is obtained in large, shiny, somewhat yellowish crystals. The pure product is obtained by hot reprecipitation from a dilute alkaline solution; Yield 75%.

Claims

1. A process for the preparation of 6-alkyl-2-thiouracil compounds by condensation of thiourea with acyl acetic esters in the presence of condensing agents, and optionally solvents, characterized in that the condensing agent used is alkali metal methylates, especially sodium methylate.

2. The method according to claim 1, characterized in that the thiourea is added in portions according to its conversion to a solution of acyl acyl acetate compounds, especially in methanol, low-boiling hydrocarbons or mixtures thereof.