DEP0026717DA - Verfahren zur Synthese von Ketonen der Vitamin A-Reihe - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von Ketonen der Vitamin A-Reihe, insbesondere als Zwischenprodukte zur Synthese dieses Vitamins.

Seit der Aufklärung der Struktur des Vitamins A durch Karrer hat es nicht an Versuchen gefehlt, diesen wichtigen Stoff synthetisch herzustellen. Von einigen Forschern wurde schon angekündigt, daß es ihnen gelungen sein sollte, das Vitamin herzustellen, aber den diesbezüglichen, meistens sehr knappen Mitteilungen folgten niemals mehr ausführliche Beschreibungen, während andere Forscher bisher nicht imstande waren, die Versuche zu reproduzieren. Man muß deshalb annehmen, daß es bisher noch nicht gelungen ist, das Vitamin A synthetisch herzustellen.

Die von Karrer aufgestellte Formel (I) für das Vitamin A enthält eine große Anzahl konjugierter Doppelbindungen. Bei den Versuchen, die Polyenkette des Vitamins A aufzubauen, stieß man stets auf die Schwierigkeit, daß die Angliederung einer neuen Gruppe nicht nur an der gewünschten Stelle, sondern größtenteils nach dem Prinzip der 1.4-Additionen auch am System der konjugierten Doppelbindungen stattfand. Insbesondere stellten sich diese Nebenreaktionen ein, wenn man eine einzubringende Gruppe in der Form einer Organometall-Verbindung zur Reaktion bringen wollte mit einer Verbindung, in der schon ein Teil der Polyenkette des Vitamins A nebst einer reaktionsfähigen Gruppe, zum Beispiel der Carbonylgruppe vorhanden war, mit welcher die organometallische Verbindung reagieren sollte.

Es wurde nun gefunden, daß diese Nebenreaktionen nahezu völlig vermieden werden können, wenn man von Verbindungen der allgemeinen Formel R = X - Ac ausgeht, in der bedeuten:

R = die (Beta)-Jonylidengruppe oder eine Gruppe, die sich leicht in die (Beta)-Jonylidengruppe überführen läßt,

X = eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, mit einer

Kohlenstoffkette, deren Doppelbindungen derart angeordnet sind, daß zwischen R und der Ac-Gruppe eine ununterbrochene Reihe konjugierter Doppelbindungen vorhanden ist, Ac = die Carboxylgruppe oder einen funktionellen Abkömmling dieser Gruppe.

Unter funktionellen Abkömmlingen sind eine veresterte Carboxylgruppe -COOR', die Carbonamidgruppe -COHN(sub)2, Salze mit der Gruppe -COOMe, die Carbonsäurehalogenidgruppe -COHa-logen oder auch die Nitrilgruppe -C=N und dergleichen zu verstehen. Besonders gute Ausbeuten werden erzielt, wenn man die Carbonsäuren mit organometallischen Verbindungen umsetzt.

Als organometallische Verbindungen kann man zum Beispiel ein Alkylmagnesiumhalogenid oder eine Lithiumalkylverbindung benutzen.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung von zwei Ketonen beschrieben werden, obgleich die Erfindung sich nicht auf diese beschränkt.

Beispiel 1.

"C(sub)18-Keton" durch Kondensation von (Beta)-Jonyliden-crotonitril mit Methylmagnesiumbromid.

Einer Lösung von Methylmagnesiumbromid, hergestellt aus

9,8 g Magnesium, in 75 cm(exp)3 absolutem Aether, werden 110 cm(exp)3 mit Natrium getrocknetes Anisol zugesetzt. Hierauf wird das Gemisch in einem Oelbad erhitzt bis die innere Temperatur 90° beträgt; dabei wird ein Teil des Aethers abdestilliert.

Darauf läßt man unter Rühren eine Lösung von 60 g (Beta)-Jonylidencrotonitril (hergestellt durch Kondensation von (Beta)-Jonon mit (Alpha)-Cyancrotonsäure in Anwesenheit von bestimmten Katalysatoren) zum Beispiel einem Gemisch aus gleichen Gewichtsmengen Acetamid und Ammoniumacetat, in 50 cm(exp) 3 Anisol langsam zutropfen. Die Erhitzung auf 90° wird noch eine halbe Stunde fortgesetzt. Nach Abkühlen wird das Gemisch in Wasser und Eis ausgegossen und mit einem geringen Überschuß 2-n-Schwefelsäure behandelt. Darauf wird die aetherische Schicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum abdestilliert, wobei 16,2 g gelbes, bei 10(exp)-2 mm zwischen 137 und 140° überdestilliertes Oel gewonnen werden. Das gewonnene Keton, das die Formel C(sub)18H(sub)26O und die Strukturformel besitzt, gibt mit Semicarbazid ein sehr hellgelb gefärbtes Semicarbazon, das bei 188,6 - 189,6° (korrigiert) schmilzt.

Beispiel 2.

C(sub)18-Keton durch Kondensation von (Beta)-Jonylidencrotonsäure mit Lithiummethyl.

In einem Rundkolben mit einem Inhalt von 500 cm(exp)3, mit Rührwerk, Tropfrichter, Rückflußkühler und Gaszuleitung versehen, bringt man unter Durchleiten von reinem Stickstoff 4,6 g feinverteiltes Lithium und 100 cm(exp)3 absoluten Aether. Darauf setzt man innerhalb von etwa 3 1/2 Stunden eine Lösung von 47 g Methyljodid in 100 cm(exp)3 absoluten Aether zu. Man rührt noch eine Stunde nach, verdünnt mit 200 cm(exp)3 absoluten Aether, läßt 15 Minuten stehen und drückt dann die erhaltene Lithiummethyl-Lösung mittels eines Hebers, mit einem Glaswollefilterpfropfen versehen, über in einen anderen zuvor mit Stickstoff gefüllten 2-Liter Glaskolben, der ebenfalls mit Rührwerk, Tropfrichter, Rückflußkühler und Gaszuleitung versehen ist.

Der klaren Litiummethyl-Lösung wird nun unter Rühren eine Lösung von 23,0 g kristalliner (Beta)-Jonylidencrotonsäure (erzeugt druch Kondensation von (Beta)-Jonon mit (Gamma)-Bromkrotonsäuremethylester in Gegenwart von Zink nach Reformatzky und nachheriger Verseifung des gebildeten Methylesters) in 900 cm(exp)3 absoluten Aether innerhalb von 25 Minuten zugesetzt. Die Reaktion setzt sofort ein. Das Reaktionsprodukt wird in Eiswasser gegossen, die aetherische Schicht wird alkalifrei gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, und der Aether abdestilliert. Als Rückstand erhält man 23 g nahezu reines "C(sub)18-Keton". Die empirische Formel dieses Ketons C(sub)18H(sub)26O hat die Strukturformel

Es ist eine hellgelbe Flüssigkeit, zwischen 137° und 140° bei einem Druck von 0.01 mm siedend, die mit Semicarbazid ein sehr hellgelbes Semicarbazon, Schmelzpunkt 188,6 - 189,6° (korr.) und (Lambda)max=347 m(My), gibt.

Beispiel 3.

"C(sub)18-Keton" durch Kondensation von (Beta)-Jonylidencrotonamid mit Methylmagnesiumbromid.

Einer Lösung von Methylmagnesiumbromid, die aus 6,0 g Magnesium hergestellt worden ist, in 100 cm(exp)3 Dibutyläther, wird eine Lösung von 28 g (Beta)-Jonylidencrotonamid (hergestellt aus (Beta)-Jonylidenmethylcrotonat und Ammoniak) in Dibutyläther zugesetzt.

Das Gemisch wird unter Stickstoff am Rückflusskühler gekocht, bis die Gilman'sche Reaktion (siehe J.Amer, chem.Soc.B47, Seite 2406 (1925), auf Grignard'sche Verbindungen negativ geworden ist.

Das Raktionsgemisch wird auf Eis und verdünnte Salzsäure ausgegossen, der ätherische Teil wird abgetrennt, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wird der Aether im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit

Girard Reagens P behandelt und die Keton-Fraktion im Hochvakuum destilliert.

Es wird dasselbe Produkt wie in den Beispielen 1 und 2 erhalten.

Eine Verbindung der vermutlichen Struktur der Formel II ist von Heilbron und Mitarbeitern (J.chem.Soc.1936, Seite 561) beschrieben worden. Ihre Verbindung kristallisiert und schmilzt bei 144°; diese Temperatur ist für ein Keton dieser Gruppe unwahrscheinlich hoch. Kondensation mit Aethylbromacetat und Zink verwandelte sie in einen Ester, das keine Vitamin A-Wirkung zeigte; auch die Säure war biologisch nicht wirksam.

Das Keton nach dem Verfahren der Erfindung ist ein dickes, gelbes Oel. Die Kondensation mit Aethylbromacetat gibt einen Ester, der eine sehr starke biologische Wirkung hat. Auch die Säure ist biologisch sehr wirksam. Die Vitamin A-Säure kann durch Umsetzung des C(sub)18-Ketons mit Bromessigester und Zink mit nachfolgender Dehydratisierung und Verseifung der erhaltenen Verbindung hergestellt werden.

Beispiel 4.

"C(sub)21-Keton".

In ähnlicher Weise, wie im Beispiel 3 beschreiben, wird das Keton C(sub)21H(sub)30O, welches die Strukturformel

hat, erhalten, indem man "Vitamin A-Säure" mit Lithiummethyl umsetzt.

Das Keton C(sub)21H(sub)30O ist ein gelbes Oel, das in Semicarbazon mit Schmelzpunkt bei 190° - 191° (korr.) bildet.

Das Keton zeigt bei der biologischen Prüfung Vitamin A-Wirkung.

Claims (2)

1. Verfahren zur Synthese von Ketonen der Vitamin A-Reihe, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel R = X - Ac, in der

R = die (Beta)-Jonylidengruppe oder eine Gruppe, die sich leicht in die (Beta)-Jonylidengruppe umsetzen läßt,

X = eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit einer Kohlenstoffkette deren Doppelbindungen derart angeordnet sind, daß zwischen dem Rest R und der Ac-Gruppe eine ununterbrochene Reihe konjugierter Doppelbindungen vorhanden ist und

Ac die Carboxylgruppe oder einen funktionellen Abkömmling dieser Gruppe, wie

-CN, -COOR, -CONH(sub)2, -COOMe, -COHalogen darstellen,

mit Organo-Metallverbindungen umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das als Organo-Metallverbindung Lithiummethyl verwendet wird.