DEP0026717DA

DEP0026717DA - Process for the synthesis of ketones of the vitamin A series

Info

Publication number: DEP0026717DA
Authority: DE
Inventors: Josef Ferdinand Dr. Bandoeng Arens; David Adriaan Dr. Oss van Dorp
Original assignee: N. V. Organon, Oss
Publication date: 1951-02-01

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von Ketonen der Vitamin A-Reihe, insbesondere als Zwischenprodukte zur Synthese dieses Vitamins.The present invention relates to the synthesis of ketones of the vitamin A series, in particular as intermediates for the synthesis of this vitamin.

Seit der Aufklärung der Struktur des Vitamins A durch Karrer hat es nicht an Versuchen gefehlt, diesen wichtigen Stoff synthetisch herzustellen. Von einigen Forschern wurde schon angekündigt, daß es ihnen gelungen sein sollte, das Vitamin herzustellen, aber den diesbezüglichen, meistens sehr knappen Mitteilungen folgten niemals mehr ausführliche Beschreibungen, während andere Forscher bisher nicht imstande waren, die Versuche zu reproduzieren. Man muß deshalb annehmen, daß es bisher noch nicht gelungen ist, das Vitamin A synthetisch herzustellen.Since Karrer's clarification of the structure of vitamin A, there has been no shortage of attempts to produce this important substance synthetically. Some researchers have already announced that they should have succeeded in producing the vitamin, but the relevant, mostly very brief reports were never followed by detailed descriptions, while other researchers have so far been unable to reproduce the experiments. One must therefore assume that it has not yet been possible to produce vitamin A synthetically.

Die von Karrer aufgestellte Formel (I) für das Vitamin A enthält eine große Anzahl konjugierter Doppelbindungen. Bei den Versuchen, die Polyenkette des Vitamins A aufzubauen, stieß man stets auf die Schwierigkeit, daß die Angliederung einer neuen Gruppe nicht nur an der gewünschten Stelle, sondern größtenteils nach dem Prinzip der 1.4-Additionen auch am System der konjugierten Doppelbindungen stattfand. Insbesondere stellten sich diese Nebenreaktionen ein, wenn man eine einzubringende Gruppe in der Form einer Organometall-Verbindung zur Reaktion bringen wollte mit einer Verbindung, in der schon ein Teil der Polyenkette des Vitamins A nebst einer reaktionsfähigen Gruppe, zum Beispiel der Carbonylgruppe vorhanden war, mit welcher die organometallische Verbindung reagieren sollte.The formula (I) established by Karrer for vitamin A contains a large number of conjugated double bonds. When trying to build up the polyene chain of vitamin A, one always encountered the difficulty that the addition of a new group took place not only at the desired point, but also largely on the system of conjugated double bonds according to the principle of 1,4-additions. In particular, these side reactions occurred when one wanted to bring a group to be introduced in the form of an organometallic compound to react with a compound in which part of the polyene chain of vitamin A was present along with a reactive group, for example the carbonyl group which the organometallic compound should react.

Es wurde nun gefunden, daß diese Nebenreaktionen nahezu völlig vermieden werden können, wenn man von Verbindungen der allgemeinen Formel R = X - Ac ausgeht, in der bedeuten:It has now been found that these side reactions can be almost completely avoided if one starts out from compounds of the general formula R = X - Ac, in which:

R = die (Beta)-Jonylidengruppe oder eine Gruppe, die sich leicht in die (Beta)-Jonylidengruppe überführen läßt,R = the (beta) ionylidene group or a group that can easily be converted into the (beta) -ionylidene group,

X = eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, mit einerX = an unsaturated hydrocarbon group, with one

Kohlenstoffkette, deren Doppelbindungen derart angeordnet sind, daß zwischen R und der Ac-Gruppe eine ununterbrochene Reihe konjugierter Doppelbindungen vorhanden ist, Ac = die Carboxylgruppe oder einen funktionellen Abkömmling dieser Gruppe.Carbon chain whose double bonds are arranged in such a way that an uninterrupted series of conjugated double bonds is present between R and the Ac group, Ac = the carboxyl group or a functional derivative of this group.

Unter funktionellen Abkömmlingen sind eine veresterte Carboxylgruppe -COOR', die Carbonamidgruppe -COHN(sub)2, Salze mit der Gruppe -COOMe, die Carbonsäurehalogenidgruppe -COHa-logen oder auch die Nitrilgruppe -C=N und dergleichen zu verstehen. Besonders gute Ausbeuten werden erzielt, wenn man die Carbonsäuren mit organometallischen Verbindungen umsetzt.Functional derivatives are to be understood as meaning an esterified carboxyl group -COOR ', the carbonamide group -COHN (sub) 2, salts with the group -COOMe, the carboxylic acid halide group -COHa-logen or the nitrile group -C = N and the like. Particularly good yields are achieved if the carboxylic acids are reacted with organometallic compounds.

Als organometallische Verbindungen kann man zum Beispiel ein Alkylmagnesiumhalogenid oder eine Lithiumalkylverbindung benutzen.As the organometallic compound, for example, an alkyl magnesium halide or a lithium alkyl compound can be used.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung von zwei Ketonen beschrieben werden, obgleich die Erfindung sich nicht auf diese beschränkt.The preparation of two ketones will be described in the following examples, although the invention is not limited to these.

Beispiel 1.Example 1.

"C(sub)18-Keton" durch Kondensation von (Beta)-Jonyliden-crotonitril mit Methylmagnesiumbromid."C (sub) 18-ketone" by condensation of (beta) -ionylidene-crotonitrile with methylmagnesium bromide.

Einer Lösung von Methylmagnesiumbromid, hergestellt ausA solution of methyl magnesium bromide made from

9,8 g Magnesium, in 75 cm(exp)3 absolutem Aether, werden 110 cm(exp)3 mit Natrium getrocknetes Anisol zugesetzt. Hierauf wird das Gemisch in einem Oelbad erhitzt bis die innere Temperatur 90° beträgt; dabei wird ein Teil des Aethers abdestilliert.9.8 g of magnesium in 75 cm (exp) 3 absolute ether are added to 110 cm (exp) 3 anisole dried with sodium. The mixture is then heated in an oil bath until the internal temperature is 90 °; part of the ether is distilled off.

Darauf läßt man unter Rühren eine Lösung von 60 g (Beta)-Jonylidencrotonitril (hergestellt durch Kondensation von (Beta)-Jonon mit (Alpha)-Cyancrotonsäure in Anwesenheit von bestimmten Katalysatoren) zum Beispiel einem Gemisch aus gleichen Gewichtsmengen Acetamid und Ammoniumacetat, in 50 cm(exp) 3 Anisol langsam zutropfen. Die Erhitzung auf 90° wird noch eine halbe Stunde fortgesetzt. Nach Abkühlen wird das Gemisch in Wasser und Eis ausgegossen und mit einem geringen Überschuß 2-n-Schwefelsäure behandelt. Darauf wird die aetherische Schicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum abdestilliert, wobei 16,2 g gelbes, bei 10(exp)-2 mm zwischen 137 und 140° überdestilliertes Oel gewonnen werden. Das gewonnene Keton, das die Formel C(sub)18H(sub)26O und die Strukturformel besitzt, gibt mit Semicarbazid ein sehr hellgelb gefärbtes Semicarbazon, das bei 188,6 - 189,6° (korrigiert) schmilzt.A solution of 60 g of (beta) -ionylidene crotonitrile (produced by the condensation of (beta) -ionone with (alpha) -cyancrotonic acid in the presence of certain catalysts), for example a mixture of equal amounts by weight of acetamide and ammonium acetate, is then left with stirring Slowly add dropwise cm (exp) 3 anisole. The heating to 90 ° is continued for half an hour. After cooling, the mixture is poured into water and ice and treated with a small excess of 2N sulfuric acid. The ethereal layer is then separated off, dried and evaporated. The residue is distilled off in vacuo, 16.2 g of yellow oil distilled over at 10 (exp) -2 mm between 137 and 140 ° being obtained. The recovered ketone which has the formula C (sub) 18H (sub) 26O and the structural formula has a very light yellow colored semicarbazone with semicarbazide, which melts at 188.6 - 189.6 ° (corrected).

Beispiel 2.Example 2.

C(sub)18-Keton durch Kondensation von (Beta)-Jonylidencrotonsäure mit Lithiummethyl.C (sub) 18-ketone by condensation of (beta) -ionylidene crotonic acid with lithium methyl.

In einem Rundkolben mit einem Inhalt von 500 cm(exp)3, mit Rührwerk, Tropfrichter, Rückflußkühler und Gaszuleitung versehen, bringt man unter Durchleiten von reinem Stickstoff 4,6 g feinverteiltes Lithium und 100 cm(exp)3 absoluten Aether. Darauf setzt man innerhalb von etwa 3 1/2 Stunden eine Lösung von 47 g Methyljodid in 100 cm(exp)3 absoluten Aether zu. Man rührt noch eine Stunde nach, verdünnt mit 200 cm(exp)3 absoluten Aether, läßt 15 Minuten stehen und drückt dann die erhaltene Lithiummethyl-Lösung mittels eines Hebers, mit einem Glaswollefilterpfropfen versehen, über in einen anderen zuvor mit Stickstoff gefüllten 2-Liter Glaskolben, der ebenfalls mit Rührwerk, Tropfrichter, Rückflußkühler und Gaszuleitung versehen ist.In a round-bottom flask with a capacity of 500 cm (exp) 3, equipped with a stirrer, dropping funnel, reflux condenser and gas inlet, 4.6 g of finely divided lithium and 100 cm (exp) 3 of absolute ether are passed through with pure nitrogen. A solution of 47 g of methyl iodide in 100 cm (exp) 3 of absolute ether is then added within about 3 1/2 hours. The mixture is stirred for a further hour, diluted with 200 cm (exp) 3 absolute ether, left to stand for 15 minutes and then the lithium methyl solution obtained is pressed by means of a siphon, provided with a glass wool filter plug, over into another 2 liter previously filled with nitrogen Glass flask, which is also provided with a stirrer, dropping funnel, reflux condenser and gas supply line.

Der klaren Litiummethyl-Lösung wird nun unter Rühren eine Lösung von 23,0 g kristalliner (Beta)-Jonylidencrotonsäure (erzeugt druch Kondensation von (Beta)-Jonon mit (Gamma)-Bromkrotonsäuremethylester in Gegenwart von Zink nach Reformatzky und nachheriger Verseifung des gebildeten Methylesters) in 900 cm(exp)3 absoluten Aether innerhalb von 25 Minuten zugesetzt. Die Reaktion setzt sofort ein. Das Reaktionsprodukt wird in Eiswasser gegossen, die aetherische Schicht wird alkalifrei gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, und der Aether abdestilliert. Als Rückstand erhält man 23 g nahezu reines "C(sub)18-Keton". Die empirische Formel dieses Ketons C(sub)18H(sub)26O hat die StrukturformelThe clear lithium methyl solution is then stirred into a solution of 23.0 g of crystalline (beta) -ionylidene crotonic acid (produced by condensation of (beta) -ionone with (gamma) -bromocrotonic acid methyl ester in the presence of zinc according to Reformatzky and subsequent saponification of the methyl ester formed ) in 900 cm (exp) 3 absolute ether added within 25 minutes. The reaction starts immediately. The reaction product is poured into ice water, the ethereal layer is washed alkali-free, dried with sodium sulfate, and the ether is distilled off. The residue obtained is 23 g of almost pure "C (sub) 18-ketone". The empirical formula of this ketone C (sub) 18H (sub) 26O has the structural formula

Es ist eine hellgelbe Flüssigkeit, zwischen 137° und 140° bei einem Druck von 0.01 mm siedend, die mit Semicarbazid ein sehr hellgelbes Semicarbazon, Schmelzpunkt 188,6 - 189,6° (korr.) und (Lambda)max=347 m(My), gibt.It is a light yellow liquid, boiling between 137 ° and 140 ° at a pressure of 0.01 mm, which with semicarbazide is a very light yellow semicarbazone, melting point 188.6 - 189.6 ° (corr.) And (lambda) max = 347 m ( My), there.

Beispiel 3.Example 3.

"C(sub)18-Keton" durch Kondensation von (Beta)-Jonylidencrotonamid mit Methylmagnesiumbromid."C (sub) 18-ketone" by condensation of (beta) -ionylidene crotonamide with methyl magnesium bromide.

Einer Lösung von Methylmagnesiumbromid, die aus 6,0 g Magnesium hergestellt worden ist, in 100 cm(exp)3 Dibutyläther, wird eine Lösung von 28 g (Beta)-Jonylidencrotonamid (hergestellt aus (Beta)-Jonylidenmethylcrotonat und Ammoniak) in Dibutyläther zugesetzt.A solution of 28 g of (beta) -ionylidene crotonamide (made from (beta) -ionylidene methyl crotonate and ammonia) in dibutyl ether is added to a solution of methyl magnesium bromide, which has been produced from 6.0 g of magnesium, in 100 cm (exp) 3 dibutyl ether .

Das Gemisch wird unter Stickstoff am Rückflusskühler gekocht, bis die Gilman'sche Reaktion (siehe J.Amer, chem.Soc.B47, Seite 2406 (1925), auf Grignard'sche Verbindungen negativ geworden ist.The mixture is refluxed under nitrogen until the Gilman's reaction (see J.Amer, chem. Soc. B47, page 2406 (1925), has become negative for Grignard compounds.

Das Raktionsgemisch wird auf Eis und verdünnte Salzsäure ausgegossen, der ätherische Teil wird abgetrennt, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wird der Aether im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mitThe reaction mixture is poured onto ice and dilute hydrochloric acid, the ethereal part is separated off, washed with water, sodium bicarbonate solution and again with water. After drying with anhydrous sodium sulfate, the ether is distilled off in vacuo. The residue is with

Girard Reagens P behandelt und die Keton-Fraktion im Hochvakuum destilliert.Girard Reagent P treated and the ketone fraction distilled in a high vacuum.

Es wird dasselbe Produkt wie in den Beispielen 1 und 2 erhalten.The same product as in Examples 1 and 2 is obtained.

Eine Verbindung der vermutlichen Struktur der Formel II ist von Heilbron und Mitarbeitern (J.chem.Soc.1936, Seite 561) beschrieben worden. Ihre Verbindung kristallisiert und schmilzt bei 144°; diese Temperatur ist für ein Keton dieser Gruppe unwahrscheinlich hoch. Kondensation mit Aethylbromacetat und Zink verwandelte sie in einen Ester, das keine Vitamin A-Wirkung zeigte; auch die Säure war biologisch nicht wirksam.A compound of the presumed structure of the formula II has been described by Heilbron and co-workers (J.chem.Soc. 1936, page 561). Their compound crystallizes and melts at 144 °; this temperature is improbably high for a ketone in this group. Condensation with ethyl bromoacetate and zinc turned it into an ester that had no vitamin A effect; the acid was not biologically effective either.

Das Keton nach dem Verfahren der Erfindung ist ein dickes, gelbes Oel. Die Kondensation mit Aethylbromacetat gibt einen Ester, der eine sehr starke biologische Wirkung hat. Auch die Säure ist biologisch sehr wirksam. Die Vitamin A-Säure kann durch Umsetzung des C(sub)18-Ketons mit Bromessigester und Zink mit nachfolgender Dehydratisierung und Verseifung der erhaltenen Verbindung hergestellt werden.The ketone according to the method of the invention is a thick, yellow oil. The condensation with ethyl bromoacetate gives an ester that has a very strong biological effect. The acid is also very effective biologically. The vitamin A acid can be prepared by reacting the C (sub) 18 ketone with bromoacetate and zinc with subsequent dehydration and saponification of the compound obtained.

Beispiel 4.Example 4.

"C(sub)21-Keton"."C (sub) 21 ketone".

In ähnlicher Weise, wie im Beispiel 3 beschreiben, wird das Keton C(sub)21H(sub)30O, welches die StrukturformelIn a manner similar to that described in Example 3, the ketone is C (sub) 21H (sub) 30O, which has the structural formula

hat, erhalten, indem man "Vitamin A-Säure" mit Lithiummethyl umsetzt. obtained by reacting "vitamin A acid" with lithium methyl.

Das Keton C(sub)21H(sub)30O ist ein gelbes Oel, das in Semicarbazon mit Schmelzpunkt bei 190° - 191° (korr.) bildet.The ketone C (sub) 21H (sub) 30O is a yellow oil which forms in semicarbazone with a melting point of 190 ° - 191 ° (corr.).

Das Keton zeigt bei der biologischen Prüfung Vitamin A-Wirkung.The ketone shows vitamin A effects in the biological test.

Claims

1. A process for the synthesis of ketones of the vitamin A series, characterized in that compounds of the general formula R = X - Ac, in the

R = the (beta) -ionylidene group or a group that can easily be converted into the (beta) -ionylidene group,

X = an unsaturated hydrocarbon group with a carbon chain whose double bonds are arranged in such a way that an uninterrupted series of conjugated double bonds is present between the radical R and the Ac group and

Ac is the carboxyl group or a functional derivative of this group, such as

-CN, -COOR, -CONH (sub) 2, -COOMe, -COHalogen,

with organometallic compounds.

2. The method according to claim 1, characterized in that lithium methyl is used as the organometallic compound.