DEP0000810BA - Verfahren zur Herstellung von injezierbaren, schwer löslichen Arzneimittel-Zubereitungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von injizierbaren und sterilisierbaren Arzneimittel-Zubereitungen aus an sich schwer löslichen Stoffen. Liegt beispielsweise die Aufgabe vor, haltbare und sterilisierbare Zubereitungen von Phenylaethylbarbitursäure für therapeutische Zwecke herzustellen, so steht man vor der Schwierigkeit der ungenügenden Löslichkeit dieses Stoffes in Wasser, da sich bekanntlich Phenylaethylbarbitursäure bei gewöhnlichen Temperaturen nur im Verhältnis 1 : 1100 in Wasser löst. Will man Dauerpräparate herstellen, so kann man nur in der Form vorgehen, dass man Trockenampullen in den Handel bringt, die vor Gebrauch vom Arzt in Lösung gebracht und sterilisiert werden müssen. Es ist ohne weiteres einleuchtend, dass eine solche Darreichung einer Arzneimittelzubereitung lästig ist, wozu noch technische Schwierigkeiten kommen insoweit, wenn es sich darum handelt, Mischungen von Arzneimitteln in dieser Form darzubereiten, da man keine Gewähr dafür hat, dass zwei oder mehrere Arzneimittel, von denen aus therapeutischen Gründen oft das eine oder andere nur in sehr geringer anteilmässiger Menge vorliegt, gleichmässig in einem solchen Salzgemisch verteilt sein würden. Ist in einem solchen Gemisch obendrein eine der Komponenten von hoher physiologischer Wirksamkeit, beispielweise Atropin, so ist es pharmakologisch untragbar, solche Salzgemische in Trockenampullen in den Verkehr zu bringen.

Der an sich nahe liegende Weg, etwa anstelle der freien Säure die im allgemeinen leichter löslichen Alkalisalze als Lösung in Ampullen abzufüllen, ist ebenfalls chemisch nicht möglich, das beispielsweise phenylaethylbarbitur- säures Natrium bei der Auflösung in Wasser hydrolytisch Natriumhydroxyd abspaltet, welches seinerseits die Phenylaethylbarbitursäure unter Bildung von Aethylphenyl-Acetylharmstoff zersetzt. Bei einem solchen Vorgehen würde also nicht nur ein physiologisch anders wirksamer Körper entstehen, es würde darüber hinaus obendrein auch noch ein völliges Auskristallisieren dieses neu gebildeten Körpers stattfinden.

Die neue Erfindung geht einen anderen Weg: Erfindungsgemäß wird zur Herstellung solcher haltbaren, sterilisierbaren Injektionsflüssigkeiten das Salz einer sehr schwachen Base verwendet, dessen Dissoziation durch Zusatz eines gleichnamigen Ions entsprechend dem Massenwirkungsgesetz noch weiter zurückgedrängt wird. Beispielsweise wird überschüssige Phenylaethylbarbitursäure in alkoholischer Lösung oder einem Schmelzfluss bei niederer Temperatur mit p-Aminobenzoyldiäthylaminoaethanol zur Umsetzung gebracht. Der Alkohol kann nach Beendigung der Reaktion, die man zweckmäßig auf dem Wasserbade durchführt, abgedampft werden. Das verbleibende Salz kristallisiert nicht. Es bildet sich vielmehr ein Firnis, der in heissem Wasser leicht löslich ist. Diese Lösung kann ohne weiteres in Ampullen abgefüllt, sterilisiert und in den Verkehr gebracht werden.

Das neue Verfahren ist weder beschränkt auf die Herstellung von Phenylaethylbarbitursäure-Zubereitungen, noch auf die Verwendung von p-Aminobenzoyldiäthylaminoaethanol als Base. Es können in gleicher Weise auch andere Stoffe, die chemisch ähnlich wirkende Gruppen aufweisen, in gleicher Weise verwandt werden, beispielsweise p-Aminobenzoyl-2,2-Dimethyl-3-Diäthylaminopropanol oder p-Aminobenzoyl-Dimethylamino-Dimethyl-n-propanol. Es ist naturgemäß auch möglich, den erfindungsgemäß hergestellten Zubereitungen noch weitere therapeutisch wirksame Stoffe zuzusetzen, wenn durch deren Anwesenheit die Dissoziation der erfindungsgemäß gewonnenen Mittel nicht gestört wird.

Ausführungsbeispiel:

So werden beispielsweise 50 g phenylaethylbarbitursaures Natrium in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und die Lösung mit 100 g Diaethylaminoaethanolparaaminobenzoesäureester versetzt. Der Lösung werden 25 g Diaethylaminoaethanol zugefügt und das Ganze mit physiologischer Kochsalzlösung auf 10 Liter aufgefüllt.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung injizierbarer und sterilisierbarer Arzneimittel-Zubereitungen aus an sich schwer löslichen Stoffen mit saurer Komponente, dadurch gekennzeichnet, dass diese mit schwachen Basen, vorzugsweise mit einer eine freie oder mit Methyl oder Aethyl oder einem anderen Radikal abgesättigte Aminogruppe enthaltende schwach dissoziierte Verbindung zur Umsetzung gebracht wird und die Dissoziation des so gewonnenen Salzes durch die Anwesenheit eines gleichnamigen Ions noch weiter zurückgedrängt wird.