DEP0000810BA - Process for the production of injectable, poorly soluble pharmaceutical preparations - Google Patents
Process for the production of injectable, poorly soluble pharmaceutical preparationsInfo
- Publication number
- DEP0000810BA DEP0000810BA DEP0000810BA DE P0000810B A DEP0000810B A DE P0000810BA DE P0000810B A DEP0000810B A DE P0000810BA
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- production
- injectable
- pharmaceutical preparations
- poorly soluble
- soluble pharmaceutical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- -1 ethylphenyl acetyl Chemical group 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940079920 digestives acid preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von injizierbaren und sterilisierbaren Arzneimittel-Zubereitungen aus an sich schwer löslichen Stoffen. Liegt beispielsweise die Aufgabe vor, haltbare und sterilisierbare Zubereitungen von Phenylaethylbarbitursäure für therapeutische Zwecke herzustellen, so steht man vor der Schwierigkeit der ungenügenden Löslichkeit dieses Stoffes in Wasser, da sich bekanntlich Phenylaethylbarbitursäure bei gewöhnlichen Temperaturen nur im Verhältnis 1 : 1100 in Wasser löst. Will man Dauerpräparate herstellen, so kann man nur in der Form vorgehen, dass man Trockenampullen in den Handel bringt, die vor Gebrauch vom Arzt in Lösung gebracht und sterilisiert werden müssen. Es ist ohne weiteres einleuchtend, dass eine solche Darreichung einer Arzneimittelzubereitung lästig ist, wozu noch technische Schwierigkeiten kommen insoweit, wenn es sich darum handelt, Mischungen von Arzneimitteln in dieser Form darzubereiten, da man keine Gewähr dafür hat, dass zwei oder mehrere Arzneimittel, von denen aus therapeutischen Gründen oft das eine oder andere nur in sehr geringer anteilmässiger Menge vorliegt, gleichmässig in einem solchen Salzgemisch verteilt sein würden. Ist in einem solchen Gemisch obendrein eine der Komponenten von hoher physiologischer Wirksamkeit, beispielweise Atropin, so ist es pharmakologisch untragbar, solche Salzgemische in Trockenampullen in den Verkehr zu bringen.The invention relates to a method for the production of injectable and sterilizable pharmaceutical preparations from substances that are poorly soluble in themselves. If, for example, the task is to produce stable and sterilizable preparations of phenylaethylbarbituric acid for therapeutic purposes, then one faces the difficulty of the insufficient solubility of this substance in water, since it is known that phenylaethylbarbituric acid only dissolves in water in a ratio of 1: 1100 at normal temperatures. If you want to produce permanent preparations, you can only proceed in the form of bringing dry ampoules on the market, which must be dissolved and sterilized by the doctor before use. It is readily apparent that such a presentation of a drug preparation is troublesome, to the extent that technical difficulties arise when it comes to preparing mixtures of pharmaceuticals in this form, since there is no guarantee that two or more pharmaceuticals will be of which, for therapeutic reasons, are often only present in very small proportions, would be evenly distributed in such a salt mixture. If one of the components in such a mixture is also highly physiologically effective, for example atropine, it is pharmacologically unacceptable to market such salt mixtures in dry ampoules.
Der an sich nahe liegende Weg, etwa anstelle der freien Säure die im allgemeinen leichter löslichen Alkalisalze als Lösung in Ampullen abzufüllen, ist ebenfalls chemisch nicht möglich, das beispielsweise phenylaethylbarbitur- säures Natrium bei der Auflösung in Wasser hydrolytisch Natriumhydroxyd abspaltet, welches seinerseits die Phenylaethylbarbitursäure unter Bildung von Aethylphenyl-Acetylharmstoff zersetzt. Bei einem solchen Vorgehen würde also nicht nur ein physiologisch anders wirksamer Körper entstehen, es würde darüber hinaus obendrein auch noch ein völliges Auskristallisieren dieses neu gebildeten Körpers stattfinden.The obvious way of filling the generally more easily soluble alkali salts as a solution in ampoules instead of the free acid is also not chemically possible, for example phenylaethylbarbitur- When it dissolves in water, acidic sodium hydrolytically splits off sodium hydroxide, which in turn decomposes the phenylaethylbarbituric acid with the formation of ethylphenyl acetyl pharmaceutical. Such a procedure would not only result in a physiologically differently effective body, on top of that, this newly formed body would also completely crystallize out.
Die neue Erfindung geht einen anderen Weg: Erfindungsgemäß wird zur Herstellung solcher haltbaren, sterilisierbaren Injektionsflüssigkeiten das Salz einer sehr schwachen Base verwendet, dessen Dissoziation durch Zusatz eines gleichnamigen Ions entsprechend dem Massenwirkungsgesetz noch weiter zurückgedrängt wird. Beispielsweise wird überschüssige Phenylaethylbarbitursäure in alkoholischer Lösung oder einem Schmelzfluss bei niederer Temperatur mit p-Aminobenzoyldiäthylaminoaethanol zur Umsetzung gebracht. Der Alkohol kann nach Beendigung der Reaktion, die man zweckmäßig auf dem Wasserbade durchführt, abgedampft werden. Das verbleibende Salz kristallisiert nicht. Es bildet sich vielmehr ein Firnis, der in heissem Wasser leicht löslich ist. Diese Lösung kann ohne weiteres in Ampullen abgefüllt, sterilisiert und in den Verkehr gebracht werden.The new invention takes a different approach: According to the invention, the salt of a very weak base is used to produce such durable, sterilizable injection liquids, the dissociation of which is suppressed even further by adding an ion of the same name in accordance with the law of mass action. For example, excess phenylethylbarbituric acid in alcoholic solution or in a melt flow at low temperature is reacted with p-aminobenzoyldiethylaminoethanol. The alcohol can be evaporated off after the end of the reaction, which is expediently carried out on the water bath. The remaining salt does not crystallize. Rather, it forms a varnish that is easily soluble in hot water. This solution can easily be filled into ampoules, sterilized and put on the market.
Das neue Verfahren ist weder beschränkt auf die Herstellung von Phenylaethylbarbitursäure-Zubereitungen, noch auf die Verwendung von p-Aminobenzoyldiäthylaminoaethanol als Base. Es können in gleicher Weise auch andere Stoffe, die chemisch ähnlich wirkende Gruppen aufweisen, in gleicher Weise verwandt werden, beispielsweise p-Aminobenzoyl-2,2-Dimethyl-3-Diäthylaminopropanol oder p-Aminobenzoyl-Dimethylamino-Dimethyl-n-propanol. Es ist naturgemäß auch möglich, den erfindungsgemäß hergestellten Zubereitungen noch weitere therapeutisch wirksame Stoffe zuzusetzen, wenn durch deren Anwesenheit die Dissoziation der erfindungsgemäß gewonnenen Mittel nicht gestört wird.The new process is neither limited to the production of phenylaethylbarbituric acid preparations nor to the use of p-aminobenzoyldiethylaminoethanol as the base. In the same way, other substances which have chemically similar groups can be used in the same way, for example p-aminobenzoyl-2,2-dimethyl-3-diethylaminopropanol or p-aminobenzoyl-dimethylamino-dimethyl-n-propanol. It is of course also possible to add further therapeutically active substances to the preparations produced according to the invention if their presence does not interfere with the dissociation of the agents obtained according to the invention.
Ausführungsbeispiel:Embodiment:
So werden beispielsweise 50 g phenylaethylbarbitursaures Natrium in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und die Lösung mit 100 g Diaethylaminoaethanolparaaminobenzoesäureester versetzt. Der Lösung werden 25 g Diaethylaminoaethanol zugefügt und das Ganze mit physiologischer Kochsalzlösung auf 10 Liter aufgefüllt.For example, 50 g of sodium phenylaethylbarbiturate are dissolved in physiological saline solution and 100 g of diaethylaminoethanolparaaminobenzoic acid ester are added to the solution. 25 g of diethylaminoethanol are added to the solution and the whole is made up to 10 liters with physiological saline solution.
Claims (1)
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3019350A1 (en) | NEW DERIVATIVES OF 3-AMINOPROPANESULPHONIC ACIDS WITH REINFORCED MEMBRANE-STABILIZING PROPERTIES | |
| DE3000743A1 (en) | MEDICINAL PRODUCT ON THE BASIS OF A SALT OF ACETYLSALICYL ACID AND A BASIC AMINO ACID AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| DE2504331A1 (en) | HEPTAMINOL 5'-ADENOSINE MONOPHOSPHATE AND ITS THERAPEUTIC USE | |
| DEP0000810BA (en) | Process for the production of injectable, poorly soluble pharmaceutical preparations | |
| DE2635293A1 (en) | SALT MIXTURE, IN PARTICULAR EASILY ASSIMILABLE MEDICINAL MIXTURE WITH INCREASED SOLUBILITY, CONTAINS CALCIUM SALTS AND / OR MAGNESIUM SALTS | |
| DE637261C (en) | Process for the production of quinine or quinidine salts or their solutions | |
| DE818047C (en) | Process for the preparation of concentrated neutral solutions of theophylline | |
| DE673500C (en) | Process for the production of stable solutions of poorly soluble pharmaceuticals | |
| DE894560C (en) | Process for the preparation of a salt of 4-aminobenzenesulfonylaminomethanesulfonic acid which is readily soluble in water | |
| DE963514C (en) | Process for the production of poorly soluble, crystallized streptomycin and dihydrostreptomycin salts | |
| DE873087C (en) | Process for the production of easily soluble halopyridone compounds | |
| DE556368C (en) | Process for the preparation of readily soluble sodium salts of acylaminophenolar acids | |
| DE568339C (en) | Process for the production of a silver-containing preparation from ethylene diamine | |
| DE963515C (en) | Process for the production of poorly soluble, crystallized streptomycin and dihydrostreptomycin salts | |
| DE663512C (en) | Process for increasing the solubility of salicylic acid in fats or fatty oils | |
| DE1617433C (en) | Process for the preparation of 5.5 Diphenyl hydantoin sodium solutions for injections | |
| DE701527C (en) | Process for the preparation of solutions of poorly soluble aryl arsine oxides in water | |
| DE855614C (en) | Process for the preparation of penicillin solutions with long-lasting effects | |
| DE666431C (en) | Process for the preparation of derivatives of sulfanilic acid amide | |
| DE585397C (en) | Process for the production of easily soluble salts of bile acids | |
| AT143480B (en) | Process for the preparation of a quinine compound. | |
| DE831882C (en) | Process for the production of concentrated, injectable and undecomposed sterilizable solutions of iron (3) polyoxycarboxylic acid complex compounds | |
| DE330673C (en) | Process for the production of aqueous fluids with a high camphor content | |
| DE903624C (en) | Process for the preparation of durable, injectable solutions of 1-phenyl-2, 3-dialkyl-4-dialkylamino-5-pyrazolones | |
| CH295248A (en) | Process for the preparation of an organic salt of γ-methylmercapto-α-acetylamino-butyric acid. |