DEL0019857MA - - Google Patents
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Description
Tag der Anmeldung: 8. September 1954 Behanntgemacht am 6. September 1956
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTANMELDUNG
KLASSE 12 p GRUPPE 14 INTERNAT. KLASSE C07d
L 19857 IVb/12 ρ
Ulrich Weiss, Jamaica, N. Y. (V. St. A.)
ist als Erfinder genannt worden
Mozes Juda Lewenstein, Kew Gardens, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dr. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls
und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. von Pechmann, Patentanwälte, München 9
Verfahren zur Herstellung von 14-Oxymorphinon
Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 8. September 1953
ist in Anspruch genommen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren
zur Herstellung des neuen 14-Oxymorphinone mit
hoher analgetischer Wirksamkeit.
• Obwohl 14-Oxycodeinon seit langem bekannt ist,
wird in der Literatur das 14-Oxymorphinon weder
H3C-O.
beschrieben, noch sind irgendwelche Versuche zu seiner Herstellung bisher durchgeführt worden.
Es wurde nun gefunden, daß man 14-Oxymorphi- 20
non dadurch herstellen kann, daß man 14-Oxycodeinon unter bestimmten Bedingungen entmethyliert.
HO.
12 10
II
13 ' 9
12 10
II
II
13
III
O'
-OH ,N-CH3
14-Oxycodeinon
1Q
-OH .N-CH,
III
O'
14-Oxymorphinon
609 617/476
L 19857 IVb/12p
Diese Umwandlung von 14-Oxycodeinon in 14-Oxymorphinon war nicht ohne weiteres zu erwarten.
Der Aufbau des 14-Oxycodeinons ist von
solcher Art, daß es nicht wahrscheinlich war, daß
.5 man es durch wäßrige Bromwasserstoffsäure,
wäßrige Jodwasserstoffsäure bzw. sogar durch salzsaures Pyridin entmethylieren kann. Das 14-Oxycodeinon
enthält die tertiäre Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 14 sowie die a, /^-ungesättigte
Ketongruppierung. Es konnte daher angenommen werden, daß die Anwesenheit dieser reaktionsfähigen
Gruppen entweder jede für sich oder beide zusammen zu tiefgreif enden Änderungen des Molekülaufbaus
über die gewünschte Entmethylierung hinaus Veranlassung geben könnte; insbesondere
war die Aromatisierung des Ringes III mit der Verschiebung der — CH2- CH2- N(— CH3)-Gruppe
sehr wahrscheinlich. Selbst wenn man die Aromatisierung nicht erwarten würde, so konnte
angenommen werden, daß unter dem Einfluß der sauer wirkenden Entmethylierungsmittel Verschiebungen
in der ß, y-ungesättigten Alkoholgruppierung stattfinden könnten.
Im Gegensatz zu diesen Erwartungen wurde nun festgestellt, daß man 14-Oxycodeinon zu 14-Oxymorphinon
entmethylieren kann.
Daß diese Reaktion ungewöhnlich ist, wird durch die Tatsache erläutert, daß die neue Verbindung
14-Oxymorphinon, das bisher einzige phenolische Derivat des bis jetzt noch unbekannten Morphinons,
des dem Morphin entsprechenden Ketons, ist, welches noch nicht hergestellt wurde.
200 cm3 konzentrierte wäßrige 48- bis 5o°/oige Bromwasserstoffsäure wurden in einen Erlenmeyerkolben
gegeben, dann 15 g 14-Oxycodeinon zugefügt und schnell in der Flüssigkeit verteilt, wobei
sich noch nicht die gesamte zugesetzte Substanz löste. Die Mischung wurde dann auf einer vorgeheizten
Heizplatte etwa 13 Minuten zum Sieden erhitzt.
Der Inhalt wurde nun mit Eis versetzt. Dann wurde die Lösung zentrifugiert und io°/oige wäßrige
Natronlauge unter Kühlung bis zur schwach alkalischen Reaktion zugefügt. Die Lösung wurde
dreimal mit jeweils 35 cm3 Chloroform ausgezogen, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen.
Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, nitriert und mit konzentrierter
wäßriger Ammoniaklösung versetzt, bis sie schwach phenolphthaleinalkalisch war. Dann wurde
die Lösung siebenmal mit Chloroform ausgezogen, wobei man für jeden Auszug 30 cm3 Chloroform
verwendete.
Nach dem Verdampfen des Chloroformauszuges wurden 7 g kristallines 14-Oxymorphinon erhalten,
das sich beim Erhitzen auf 2500 dunkel färbte und zersetzte. Die aus Benzol umkristallisierte Verbindung
schmolz bei 2550 zu einer schwarzen Masse.
Die Elementaranalyse ergab mit der Theorie gut übereinstimmende Werte. Berechnet für C17H17
O4NrC 68,21<Vo, H 5,73%; gefunden: 068,46%;
H 5,97%. Nach der Umsetzung des 14-Oxymorphinons
mit Diazomethan wurde wieder 14-Oxycodeinon erhalten.
Die Salze der neuen Verbindung kann man z. B. ßdadurch
erhalten, daß man die Base in einer entsprechenden Menge wäßriger Säure, z. B. Salz- 70 v
säure oder Schwefelsäure, löst und das Salz durch Eindampfen der Lösung oder durch Ausfällen v
mittels einer organischen Flüssigkeit, die das Salz nicht löst und die mit der wäßrigen Lösung mischbar ist, gewinnt. Die Base wird z. B. in wäßriger
Salzsäure gelöst, worauf man die dreißigfache Menge Äthanol, bezogen auf das Volumen der
wäßrigen Lösung, zufügt, um das Hydrochlorid auszufällen; oder man löst die Base in der berechneten
Menge wäßriger Schwefelsäure und dampft die erhaltene Salzlösung zur Trockne ein. Salze mit
irgendeiner anderen organischen oder anorganischen Säure, wie mit Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Orthophosphorsäure, Metaphosphorsäure,
salpetriger Säure, Salpetersäure, Weinsäure, Salicylsäure, Terephthalsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Phthalsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Citronensäure, können in ähnlicher
Weise hergestellt werden.
Die neue Verbindung und ihre Salze können als Analgetika, gegebenenfalls in Mischung mit anderen
therapeutisch wirksamen Verbindungen, verwendet werden.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: .Verfahren zur Herstellung von 14-Oxymorphinon, dadurch gekennzeichnet, daß man 14-Oxycodeinon mit konzentrierter wäßriger Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure .f oder mit salzsaurem Pyridin unter Erhitzen entmethyliert, anschließend die Reaktionslösung " abkühlt, sie alkalisch macht, mit Chloroform extrahiert, die wäßrige Lösung ansäuert, sie * mit Ammoniak alkalisch macht und das 14-Oxymorphinon aus der wäßrigen Lösung mit Chloroform auszieht.
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