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Verfahren zur Herstellung von 14-Oxymorphinon Die Erfindung bezieht
sich auf ein Verfahren zur Herstellung des neuen i4-Oxymorphinons mit hoher analgetischer
Wirksamkeit.
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Obwohl i4-Oxycodeinon seit langem bekannt ist, wird in der'Literatur
das i4-Oxymorphinon weder beschrieben, noch sind .irgendwelche Versuche zu seiner
Herstellung :bisher durchgeführt worden.
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Es wurde nun gefunden, daB man i4-Oxymorphinon dadurch herstellen
kann, daB man i4-Oxycodeinon unter bestimmten Bedingungen entmethyliert.
| H3 C O z\ H O z\ |
| $ 1 3 1 |
| I I |
| 4 |
| @' 12 Ö 12 1 10 |
| O II @ O II |
| 13 13 9 14 |
| OH@ N-CH3 OH@N-CH3 |
| III III |
| 16 |
| i4-Oxycodeinon |
| O ymorphinon |
| O '# i4-Ox |
Diese Umwandlung vorn i¢-Oxycodeinon in i4-Oxymorphinon war nicht
ohne weiteres zu erwarten. Der Aufbau des. i4-Oxycodeinons ist von solcher Art,
daß es nicht wahrscheinlich war, daß man es durch wäßri,ge Bromwasserstoffsäure,
wäßrige jodwasserstoffsäure bzw. sogar durch salzsaures Pyridin entmebhylieren kann.
Das iq.-Oxycodeinon enthält die tertiäre Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 14 sowie
die a, ß-ungesättigte Ketongruppierung. Es konnte daher angenommen werden, daß die
Anwesenheit dieser reaktionsfähigen Gruppen entweder jede für sieh oder beide zusammen
zu tiefgreifenden Änderungen des Molekülaufbaus über die gewünschte Entmethylierung
hinaus V@ranlassur_g geben könnte; insbesondere war die Aromatisierung des Ringes
III mit der Verschiebung der --CH2---,CH2-N(-CHs)-Gruppe sehr wahrscheinlich. Selbst
wenn man die Aromatisierung nicht erwarten würde, so konnte angenommen werden, daß
unter dem Einfluß der sauer wirkenden Entmethylierungsmittel Verschiebungen in der
ß, y-ungesättigten Alkoholgruppierung stattfinden könnten.
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Im Gegensatz zu diesen Erwartungen wurde nun festgestellt, daß man
i4-Oxycodeinon zu iq.-Oxymorphinon entmethylieren kann.
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Daß dieseReaktion ungewöhnlich ist, wirddurch die Tatsache erläutert,
daß die neue Verbindung i4-Oxymorphinon, das bisher einzige phenolische Derivat
des bis jetzt noch unbekannten Morphinons, des dem Morphin entsprechenden Ketons,
ist, welches noch nicht hergestellt wurde. Beispiel Zoo cm3 konzentrierte wäßnige
48 bis 50%ige Bromwasserstoffsäure wurden in einen Erlenmeyerkolben gegeben, dann
15 g i4-Oxycodeinon zugefügt und. schnell in der Flüssigkeit verteilt, wobei sich
noch nicht die gesamte zugesetzte Substanz löste. Die Mischung wurde dann auf einer
vorgeheizten Heizplatte etwa 13 Minuten zum Sieden erhitzt.
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Der Inhalt wurde nun mit Eis versetzt. Dann wurde die Lösung zentrifugiert
und io%ige wäßrige Natronlauge unter Kühlung bis zur schwach alkalischen Reaktion
zugefügt. Die Lösung wurde dreimal mit jeweils 35 cms Chloroform ausgezogen, um
nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen.
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Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert,
filtriert und mit konzentrierter wäßrigerAmmonroaklösung versetzt, bis sie schwach
phenolphthaleinalkalisch war. Dann wurde die' Lösung siebenmal mit Chloroform ausgezogen,
wobei man für jeden Auszug 30 cm3 Chloroform verwendete.
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Nach dem Verdampfen des Chloroformauszuges wurden 7 g kristallines
i4-Oxymorphinon erhalten, das. sich beim Erhitzen auf 25o° dunkel färbte und zersetzte.
Die aus Benzol umkristallisierte Verbindung schmolz bei 255° zu einer schwarzen
Masse.
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Die Elementaranalyse ergab mit der Theorie gut übereinstimmende Werte.
Berechnet für C 17H17 O,, N : C 68,2i 0/a, H 5,73 0/0; gefunden: C 68,46%; H 5,970/0.
Nach der Umsetzung des id.-Oxymorplainons mit Diazomethan wurde wieder iq.-Oxycodeinon
erhalten.
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Die Salze der neuen Verbindung kann man z. B. dadurch erhalten, daß
man die Base in einer entsprechenden Menge wäßriger Säure, z. B. Salzsäure oder
Schwefelsäure, löst und das Salz durch Eindampfen der Lösung oder durch Ausfällen
mittels einer organischen Flüssigkeit, die das Salz nicht löst und die mit der wäßrigen
Lösung mischbar ist, gewinnt. Die Base wird z. B. in wäßriger Salzsäure gelöst,
worauf man die dreißigfache Menge Äthanol, bezogen auf das Volumen der wäßrigen
Lösung, zufügt, um das Hydrochlorid auszufällen; oder man löst die Base in der berechneten
Menge wäß.riger Schwefelsäure und dampft die :erhaltene Salzlösung zurTrockne ein.
Salze mit irgendeiner anderen organischen oder anorganischen Säure, wie mit Bromwasserstoff,
Jodwasserstoff, Orthophosphorsäure, Metaphosphorsäure, salpetriger Säure, Salpetersäure,
Weinsäure, Salicylsäure, Terephthalsäure, Essigsäure, Propionsäure, Phthalsäure,
Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Citronensäure, können in, ähnlicher Weise hergestellt
werden.
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Die neue Verbindung und ihre Salze können als Analgetika, gegebenenfalls
in Mischung mit anderen therapeutisch wirksamen Verbindungen, verwendet werden.