DEC0000052MA - Verfahren zur Herstellung von Anhydro-corticosteronen und ihren Estern - Google Patents

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

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sv , , ^pcTiT^lt Hamburg 36

Pipi.-Ing. E. Splanemann Neuer WaiJ 10, 4. Slook

Hamburg 36 Neuer Wall 10, 4. Stock Anruf 347900

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wirksaia,, im Ueberlebenstest an aöreiialektomierten jungen Hatten ungefähr gleich oder wenig stärker wirksam als ll-Desoxy-corticosteronaeetat. Bereite durchschnittlich 0,8 mg* des Ά '-Anhydro-cortieoste'-FOia-soetats vermochten bei täglicher subkutaner Injektion an adrenaloktomierten Himderi"alle kontrollierten Fimktionen (Reststiokstoff, Hämoglobiiij Ha-, K-, 0.1- und PO₄-Blutiiter und -Ausscheidung, Urinmenge, Körpertemperatur und ■=Gewicht_p Milch=, Wasser- und Futteraufnahme) völlig au normaIisieren₀

Es ist bereits bekannt, Λ» -3-=Keto-ätio-cholensäurehalogenide mit Diazoverbindungen umzusetzen und die erhaltenen Diasokstona oder Halogenketona in Oxyketone -and ihre Ester tiberzuführen. Dieses Verfahren wurde jedoch noch nie mit --S--Keto·= ätio=eholensäure-haiogeniden durchgeführt, die im Ring C eine weitere Doppelbindung aufweisen» Es konnte nicht vorausgesehen v/erden, .wie die 'zusätzlich© Doppelbindung im Ring C die Reaktion beeinflussen werde

Es wurde nun gefunden, dass Anhydro-cortic.osterone und ihre JSster vorteilhaft erhalten werde«., wenn man oder *£^^^^-£eto=-ätio-=cho] adiensäure-halogenide mit Diazomethan umsetzt und die erhaltenen Diazoketone b^zw. Halogenketone in die ent=· sprechenden Oxyketone oder in deren Ester überführt»

Die Umsetzung der verfahrensgemäss zu verwendenden Carbonsäurehalogenide^ wie Chloride₇ kann in Anwesenheit eines Ueberschusses von Diazomethan durchgeführt werden, wobei unter Halogenwasserstoffabspaltung die Diazoketone erhalten werden. Wird andererseits z.B.

Diasomethsa allmählich, sum Säarehalogenid Zvgegehen_r so reagiert die bei der KonSsnsatioa frei werdende .Halogenwasserstoffsäure mit intermediär entstehendem Diasoketoia_sl sodass man direkt das entsprechende Haiogerifereton gewinnt«

Erhaltene Diasoketone werden in rohem Zustand oder nach Abirenauag und Reinigmig durch Einwirkung hydrolisierender MitteI_f beispielsweise beim Kochen mit Wasser oder verdünnten Säuren» wie SoB,. Schwefelsäure, oder bei Behandlung mit organischen Sulfonsäuren, wie 'Metbaneulf ons&ure oder TOiuolsulfoiisaure_i in die CKyketone übergeführt. Die Ester der Oxyketone werden durch Umsetzung der Diazoketone mit wasserarmen organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere mit Essigsaure₅ ferner aber auch mit Propionsäure, Butter= saure, Crotonsäure, PaImitinsäure_p Bensoesaure_s Phenylessigsäure, Chlor«;, Brom- oder Jodwasserstoff säure, Phosphorsäure oder Borsäure erhalten. Werden als Zwischenprodukte Halogenketone gebildet, so lassen sich diese durch alkalische Llittel₉ beispielsweise mit Bicarbonateil_s in die freien Anhydro-corticosterone oder mittels Salzen der oben genannten Säuren in deren. Ester umwandeln.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, ohne damit ihren Umfang in irgend einer Weise zu beschränken. Dabei ist das Verhältnis zwischen Gew.-Teil und Volo-Teil dasselbe wie swisehen Gramm und Kubikzentimeter. ©«—Seuiperauul-en "Sind Iii

Beispiel Ii

10 Gew.-Teile des ⁹ ~3~Keto~ätio-choiadie:asäure-

chlorids ^Eevstellbar ζ .B« aus der A ''^-J-Keto-Stio-tsholadiensäure nach der Methode von A.L»Wilds und C »Ii. Shimk_s J.Amer« .ChemοSoc.<"fo,<^2¥27 £*-9 ⁱI-BJ^ werden in JOO Vol.-Teilen trockenem Aether und JOO Vol.-Teilen trockenem Benzol hei -15° mit 600 Vol₀=-Teilen einer ätherischen, I_je 5$igen Diasome than «-Lösung versetzt. Die Losung lässt man 1 Stunde bei -15°, dann 1 Stunde hei O⁰ stehen und engt sie im Vakuum ein. Die so gewonnene Lösung des Diazoketons versetzt man mit einer gesättigten, trockenen, ätherischen Chlorwasserstoff-Lösung, his die Stickstoff entwicklung vollständig aufhört. Die Lösung der gebildeten 21-Chlor-Verbindung wird in Vakuum eingedampft, der Rückstand in 300 Vol«-Teilen trockenem Aceton aufgenommen und mit JO Gew.-Teilen entwässertem Kaliumacetat versetzt. Die Suspension wird dann 6 Stunden am Rückflusskühler, unter Feuchtigkeitsausschluss gekocht. Hierauf dampft man das Aceton im Vakuum ab, löst den Rückstand in Aether und Wasser, wäscht die ätherische Phase mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Der Rückstand kristallisiert aus Aceton-Aether-Gemischen und gibt farblose Prismen des Δ ' -3,20»Diketo-2i-acetoxy-pregnadiens

F! s ■ '
vom Sarp. 159-160 (-Anhydro-corticosteron-acetat) .

Die Mutterlaugen ehromatographlert man mittels Aluminiumoxyd. Die Benzol-, sowie die mit 1$ Aether versetzten Benzol~ Fraktionen ergeben einen Rückstand, äev_s wie oben umkristallisiert,

eine weitere kleine Menge desselben Pregnadien-Derivates liefert»

Die Lösung des Diasoketoas kann auch folgendermassen aufgearbeitet Verden; Man dampft sie im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Eisessig und erhitzt auf go°, bis die Gasentwicklung aufgehört hat» Dahn'wird der Eisessig im Vakuum abdestil-

4 ■ Q

-Liert und das gebildete J^> * ~3*20-Diketo«2i»acetoxy-pregnadien vie oben gereinigt. Es besitzt.dieselben Eigenschaften wie das über das Chlorketon erhaltene Präparat. Ersetzt man.den Eisessig in obigem Verfahren durch ein kaltes Gemisch von Dioxan und 2 n-Scmiefelsaure_j so "bildet sich das freie *° -3»20-Diketo-2l-

oxy-pregnadien.

Die für die Darstellung des Ausgangsmaterials "notwendige .A ^r «3~Keto~ätio~chola,diensäure kann man z.B. aus der 3-Keto-ll-oxy-ätio-chciensäure durch Kochen in Eisessig in Gegenwart von konzentrierter wässeriger Salzsäure herstellen.-

Beispiel 2s 4 · Π

10 Gew ₀-Teile des " ""-3_TKeto--ätio-choladiensäure-

herstellbar ζ „Be aus der ^! ~"-3-Keto~ätiochoiadiensäure nach der Methode von A.L.Wilds und C <H.Shunk₉

3,Amer.Chem,.Soc.'jfQ, ^19^Sj) werden in 200 ^tZol--Teilen

trockenem Aether und 100 Vol .■=Tej-Ien trockenem Benzol bei -15° mit βΟΟ Vol.-Teilen einer ätherischen 1,5$igen Diazomethan-Lösurig versetzt. Die Lösung lässt man 30 Minuten, bei -15°* dann 1 StuB.de 'bei 0° stehen und dampft sie Iffi Vakuum ein.

Den. so gewonnenen rohen Rückstand, en thai tend das Diazoketon_j versetzt man mit 100 Vol .-Teilen Eisessig und erhitzt die Lösung auf 90°' bis die Stickstoffentwicklung · vollständig aufhört» Die Lösung wird dann in Vakuum einge-

■ damyft unc! c'e" "> <- ;»ⁱr:i\ abs Isopropylsther und wenig 'Mher

i;. = 1"

■ uaucrlstsu.i f' > α •'•¹I ν viene Z3> *" "-2x»Acet'oxy«pregrici'iien 5>2^r! · *< *i „ ■ \'<if~v«Y0~eort icost©i*oa»ac©tät) scteailst bei 179-181°.. Seine Mu'cterlangen werden mittels Aluminium» oxyd chromatographierx; und die Benscl-Pentan-(Isl)-J sowie die

Benzol-Eluaxe zusammen eingedampft,. Durch sublimation im Hochher 4;

vakuum Dei ■TO. 1 o^f,n ui^ V»^-Mstallissitiori aus jsopröpyläther und wenig Aether gewinnt man eine weitere kleine Menge des ä% 2I=Acetoxy-pregnaäien~3;> 20=aions .

Das rohe Diasoketon kann man auch z.B. mit ätherischer Chlorwasserr: to-"f-Ldt'UTß in das. 21-Chlorketon und dieses mit Hilfe von xrock inen IiaLbimacexat in siedendem Aceton in das oben beschriebene ^p' ·■■ 21-Ac e t oxy - pregnad i en-3,2 O-d ion

überführen.

^ Beim Behandeln des rohen DiaSoketons mit einem Gemisch jjjeii Dlosan und 2n-Schwefelsäure erhält man das freie ^ ·""" 21 <= Oxy- pr egnad i en-3 » 20-dion.

4-11

Die zur Darstellung des Auagangs stoffes benötigte JSt. ^f 3-Keto-ätio-choladiensäure kann man z.B. aus ihrem Methylester durch alkalische Verseifung erhalten.

Claims (1)

1. Patentanspruch^:

   X Verfahren zur Herstellung von Anhydro-corticosteronen

   h. · α

   und ihren Estern_i dadurch gekennzeichnet, dass man ,A ' - oder if. 11

   A > -5-Keto-ätio-c.holadiensäure-halogenide' mit Diazomethan unisetzt und die erhaltenen Dlazoketone bzw. Halogenketone in die entsprechenden Oxyketone oder in deren Ester überführt=

   _iii , ₁ ...h-i in j—'»

   ii- ftwn .a J ? QevonnoncnDiaEokctone ode-r Ilalogcnketoinc -Δίο Acetate, r^ Rntfp·"""¹¹""^" ⁱ

   Generslvollmadit Nr.33/48

   PatenfanwaIt Dipl,-Ing. Έ. Spfanornann

   ⁷'"(J/JUtAAAAAj

   Generalvollmacht Nr. 3 3/48>