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Verfahren zur Herstellung von Bishydrazonen
Durch die Arbeiten von
J. Thiele und W. Barlow, Liebig's Ann. Chern. 302, 311 und 326 [I893], ist es bekanntgeworden,
daß sich Aminoguanidin in Form seines Nitrates mit Benzochinon-I, 4 und Naphthochinon-I,
4 je nach den Reaktionsbedingungen ein-oder zweimal umsetzen läßt. Diese Produkte
haben bisher keine technische Anwendung gefunden.
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Es wurde nun die Beobachtung gemacht, daß die durch zweiseitige Umsetzung
von p-Chinonen mit Aminoguanidinen erhältlichen Kondensationsprodukte bemerkenswerte
baktericide Eigenschaften besitzen.
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Diese Eigenschaften machen diese Stoffe für die Human- und Veterinärmedizin
wertvoll, jedoch liegt das Maximum der therapeutischen Wirkung nicht bei den bisher
literaturbekannten Umsetzungsprodukten der genannten Chinone mit dem einfachen Aminoguanidin.
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Gemäß vorliegender Erfindung werden Bishydrazone aus p-Chinonen und
Aminoguanidinen in der Weise erhalten, daß man p-Chinone der Benzol- oder Naphthalinreihe
mit der doppelt molaren Menge des gleichen Aminoguanidins mit freier N H2 - N H-Gruppe
oder zweier verschiedener Aminoguanidine mit freien NH, - NH-Gruppen in saurer Lösung
umsetzt, wobei im Fall des einfachen Benzochinons-(1, 4) und Naphthochinons-(I,
4) höchstens 1 Mol unsubstituiertes Aminoguanidin auf 1 Mol Chinon verwendet werden
soll.
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Als für das Verfahren geeignete p-Chinone seien neben den schon erwähnten
Verbindungen das Toluchinon, Xylochinon und weitere alkylierte Benzochinone genannt;
des weiteren Mono- und Polyalkoxychinone, Chinoncarbonsäuren und ihre Derivate,
Naphthochinone mit den verschiedensten Substituenten. Bei den zu stark negativ substituierten
p-Chinonen etwa vom Typ des Chloranils lassen sich die Umsetzungen mit Aminoguanidinen
in dem gewünschten Sinne nicht so leicht durchführen.
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Als Aminoguanidine im Sinne der vorliegenden Erfindung sind neben
dem einfachen Grundkörper seine Substitutionsprodukte zu verstehen, bei denen I
bis 3 Wasserstoffatome, die nicht zu der Hydrazingruppierung NH - NH2 gehören, durch
Alkyl- oder Arylreste substituiert sein können. Zur Erläuterung seien erwähnt: Monomethyl-,
Äthyl-, Propyl- oder Isopropylaminoguanidin, d. h. Alkylaminoguanidine ganz allgemein,
auch solche, bei denen die Alkylgruppe durch Heteroatome unterbrochen oder weitersubstituiert
ist; sodann Di- und Trialkylaminoguanidine, wobei immer die freie NH - NH2-Gruppe
erhalten bleiben muß; Mono-Di- und Triarylaminoguanidine mit freier NH - NH2-Gmppe
wie Phenyl- und Diphenylaminoguanidin. Auch hier sollen die Derivate mit umfaßt
werden, bei denen der Arylkern weitersubstituiert ist. Eine weitere Gruppe stellen
Aminoguanidine dar, die gemischt aliphatisch-aromatisch substituiert sind, wie z.
B. N-Methyl-N-phenylaminoguanidine mit freier NH -NH2-Gruppe; auch heterocyclische
Ringe können mit dem Gerüst des Aminoguanidins verknüpft sein.
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Eine besondere Gruppe von Aminoguanidinen stellt die dar, bei welcher
2 Stickstoffatome der Guanidinkonfiguration, nicht jedoch die NH - NH2-Gruppierung
in einen heterocyclischen Ring eingebaut sind, wie z. B. das Äthylenaminoguanidin
der Formel
oder das entsprechend gebaute Propylen-1, 2- oder -I, 3-aminoguanidin, das Propylenmethylaminoguanidin
der Formel
und viele andere.
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Die genannten Aminoguanidine sind zum großen Teil literaturbekannt
oder nach bekannten Methoden herstellbar, z. B. durch Anlagerung von Hydrazin Cyanamide,
durch Entschweflung von Thioharnstoffen in Gegenwart von Hydrazinen oder durch Umsetzung
von Isothioharnstoffen mit Hydrazin.
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Auch die Reduktion von Nitroguanidinen zu Aminoguanidinen sei erwähnt.
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Die Umsetzung der Komponenten, d. h. des Chinons einerseits und des
gegebenenfalls substituierten Aminoguanidins andrerseits, erfolgt in saurer, am
besten in wäßriger, wäßrig-alkoholischer oder alkoholischer Lösung. Es können aber
auch andere organische Lösungsmittel verwendet werden. Zur Umsetzung eignen sich
besonders gut die Nitrate der Aminoguanidine. Mit dem gleichen Erfolg kann man jedoch
auch in Gegenwart von Salpetersäure mit Aminoguanidinsalzen anderer Säuren arbeiten
oder auch mit freien Aminoguanidinen, soweit diese beständig sind. Es ist bei Durchführung
des Verfahrens zweckmäßig, daß für die Anwesenheit eines leichten Oxydationsmittels,
wie z. B. Salpetersäure, gesorgt wird, das verhindert, daß das eingesetzte Chinon
durch die Hydrazingruppierung des Aminoguanidins reduziert wird.
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Wie schon Thiele zeigen konnte, setzen sich die Chinone bei Anwesenheit
von nur I Mol eines Aminoguanidins halbseitig um. Diese Zwischenprodukte, die noch
eine Chinongruppierung, zum mindesten im tautomeren Gleichgewicht besitzen, können
nun weiter mit 1 Mol des gleichen oder eines anderen Aminoguanidins umgesetzt werden.
Durch diese Manipulation ist eine große Anzahl unsymmetrischer Kondensationsprodukte
zugänglich, die im übrigen oftmals auf verschiedenen Wegen erhältlich sind.
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Setzt man beispielsweise Benz,ochinon-r, 4 zunächst mit 1 Mol Aminoguanidinnitrat
um, isoliert das Zwischenprodukt und verwendet als zweite Komponente ein Salz des
Äthylenaminoguanidins, so erhält man die gleiche Verbindung, wie wenn man zunächst
I Mol Äthylenaminoguanidin, z. B. als Nitrat, mit Chinon umgesetzt und erst in zweiter
Stufe das Aminoguanidin in Form seines Salzes angewendet hätte.
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Bei manchen Aminoguanidinen beobachtet man jedoch auch bei Anwendung
von nur 1 Mol des Aminoguanidins auf 1 Mol des Chinons, daß nebeneinander das einseitige
und das zweiseitige Umsetzungsprodukt entstehen, die dann durch Kristallisation
getrennt werden müssen. Wünscht man die zweiseitigen symmetrischen Umsetzungsprodukte,
so wird man ' mit Vorteil von vornherein 2 Mol des Aminoguanidins auf 1 Mol des
Chinons einsetzen.
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Wenn nach diesem Verfahren die Salze, vorzüglich die Nitrate der
neuen Kondensationsprodukte anfallen, so lassen sich daraus die freien Basen leicht
durch Umsetzung mit schwachen Alkalien, z. B. mit Ammoniak, in Freiheit setzen.
Aus diesen Basen wiederum können mit anderen Säuren neue Salze aufgebaut werden.
Die Salze sind im allgemeinen gelb- bis orangefarben, die freien Basen dagegen kirschrot,
dunkelrot bis braun. Viele der Verbindungen zeichnen sich durch ein hervorragendes
Kristallisationsvermögen aus und fallen in schimmernden Blättchen oder Nadeln an.
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Ihre Schmelzpunkte sind verhältnismäßig hoch und nicht sehr charakteristisch,
da sich die Verbindungen meist bei höherer Temperatur zersetzen.
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Wie schon oben erwähnt, zeichnen sich viele der neuen Produkte durch
sehr wertvolle therapeutische Eigenschaften aus, die denen des bekannten Grundkörpers
überlegen sind. Vor allem zeigen die Produkte Wirkung gegen Streptokokken, Pneumokokken
und Colibakterien.
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Beispiel I Zu einer heißen Lösung von 12,2 g Toluchinon-(I, 4) in
200 ccm Alkohol gibt man auf einmal die warme Lösung von 28g Aminoguanidinnitrat
in 90 ccm Wasser und fügt noch 3 bis 5 ccm konzentrierter Salpetersäure hinzu. Der
zunächst klare gelbraune Ansatz scheidet nach wenigen Minuten gelbe Kristalle von
Toluchinon-bis-guanyl-hydrazon-nitrat aus. Man kocht den Ansatz 3 Stunden lang und
saugt nach dem Erkalten ab. Das erhaltene Nitrat wird in 500 ccm einer Iooj0igen
wäßrigen Ammoniaklösung heiß gelöst. Die freie Base kommt in braunen Kristallen
beim Abkühlen heraus. Das Produkt färbt sich über I30° auf der Koflerbank zunehmend
dunkler.
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Beispiel 2 I6,8 g 2, 5-Dimethoxybenzochinon-(I, 4), gewonnen aus
Chinon durch Anlagerung von Methylalkohol, werden in 300 ccm Dimethylformamid in
der Siedehitze gelöst. Man fügt nun eine Lösung von 28 g Aminoguanidincarbonat in
100 ccm Wasser und überschüssiger Salpetersäure hinzu. Die zunächst klare Lösung
scheidet bei längerem Aufbewahren bei 70" gelbe Nadeln ab, die warm abgesaugt und
mit wenig Wasser gewaschen werden. Man erhält so 24 bis 28 g eines Rohproduktes.
Dieses wird mit 600 ccm Wasser heiß angeschlemmt und mit 50 ccm konzentrierter Ammoniaklösung
versetzt. Dabei tritt kurzzeitig Lösung ein. Es scheiden sich in der Wärme rote,
in Blättchen ausgebildete Kristalle ab, die nach der Analyse das gesuchte 2, 5-Dimethoxychinon-(I,
45-bisguanylhydrazon darstellen. Neben diesem alg Hauptmenge anfallenden zweiseitigen
Umsetzungsprodukt gewinnt man beim Abkühlen des Filtrates das Monoguanylhydrazon
in orangegelben Nadeln.
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Beide Verbindungen zersetzen sich über 250° langsam, ohne zu schmelzen.
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Beispiel 3 22,7 g Chinon monoguanylhydrazon-nitrat, welches nach
der Vorschrift von J. Thiele und W. Barlow, Liebig's Ann. Chem. 302, 3II und 326
[I898], bereitet wurde, werden in 250 ccm heißem Wasser gelöst. Man fügt 18,1 g
Äthylenaminoguanidinbromhydrat
in 50 ccm Wasser gelöst hinzu und tropft in die klare Lösung bei 70" langsam 7 ccm
konzentrierte Salpetersäure d = I,4 und hält weitere 2 Stunden bei 700.
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Es kristallisiert eine braune Masse aus, die sich langsam vermehrt.
Man kühlt auf 40° und saugt ab.
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Die Verbindung wird erneut in 300 ccm siedendem, heißem Wasser gelöst
und die freie Base mit Ammoniak gefällt. Sie fällt in schimmernd violettroten, metallisch
glänzenden Blättchen aus, die sich beim Erhitzen im Röhrchen erst dunkel färben
und bei 212 bis 2130 zersetzen. Die Ausbeute beträgt 19 g. Die Analyse stimmt auf
die Formel
Beispiel 4 36,2 g Äthylenaminoguanidin-bromhydrat (s. Beispiel 3) werden in 100
ccm Wasser gelöst. Man fügt eine warme Lösung von 10 g Benzochinon-(I, 4) in 100
ccm Alkohol hinzu. Die dunkelbraune Lösung scheidet auch bei längerem Kochen nichts
ab. Erst bei-Zutropfen von 7 ccm konzentrierter Salpetersäure bilden sich bräunliche
Kristalle, die nach 1 Stunde abgesaugt werden. Man erhält so 25 g des gesuchten
zweiseitigen Kondensationsproduktes. Dieses löst man in etwa 2 1 siedendem Wasser
und stellt die klare Lösung mit Ammoniak alkalisch. Die freie Base scheidet sich
in der Hitze in glitzernden, braunen Kristallen ab, die im Metallblock bei 228 bis
2290 unter Zersetzung schmelzen.
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Beispiel 5 Ersetzt man im Beispiel 4 die konzentrierte Salpetersäure
durch 4 ccm konzentrierte Salzsäure, so erhält man nach einer Kondensationszeit
von I Stunde bei 55° einen gelben Niederschlag, welcher abgesaugt und erneut in
400 ccm heißem Wasser gelöst wird.
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Nach Zugabe von Ammoniak bildet sich das beschriebene Chinon-bis-äthylen-guanylhydrazon
vom F. 288 bis 2900. Ausbeute etwa 25 g.
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Beispiel 6 Zu einer 50° warmen Lösung von 54 g Benzochinon- (1, 4)
gibt man 15 ccm konzentrierter Salpetersäure und läßt langsam eine konzentrierte,
wäßrige lösung von 90 g Äthylenaminoguanidinbromhydrat (s. Beispiel 3) langsam einlaufen,
wobei die Temperatur langsam bis über 60° ansteigt. Man kühlt etwas und überläßt
den Ansatz 1 Stunde lang bei 60° sich selbst. Zum Schluß wird auf o" gekühlt und
das ausgefallene Material abgesaugt. Es wird zweimal mit je 300 ccm Wasser von 30°
ausgezogen, wobei das Kondensationsprodukt aus 1 Mol Äthylenaminoguanidin und 1
Mol Chinon in Lösung geht.
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Zurück bleibt das doppelte Umsetzungsprodukt, das identisch ist mit
dem im Beispiel 4 beschriebenen und, wie dort angegeben, auf die freie Base aufgearbeitet
werden kann. Die Lösung des Chinon-(I,4)-monoäthylenguanidinsalzes ergibt mit Ammoniak
rotbraune Kristalle der freien Base, die bei 214 bis 2160 unter Zersetzung schmelzen.
Das halbseitige Kondensationsprodukt dient als Ausgangsmaterial zur Umsetzung mit
weiteren Aminoguanidinen. Mit dem unsubstituierten Aminoguanidin erhält man z. B.
das im Beispiel 3 beschriebene Produkt.
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Beispiel 7 Unter den Bedingungen des Beispiels-2 werden I6,8 g 2,
5-Dimethoxybenzochinon-(I, 4), gelöst in 300 ccm Dithylformamid, mit einer Lösung
von 37 g Äthylenaminoguanidin-bromhydrat (s. Beispiel 3) in 80 ccm Wasser, welches
10 ccm konzentrierte Salpetersäure enthält, umgesetzt. Man erhält beim Abkühlen
30 g eines Kondensationsproduktes, welches aus dem ein- und zweiseitigen Umsetzungsprodukt
in etwa gleichen Mengen besteht. Man lost~41ie-gelben -Nitrate in 700 ccm kochendem
Wasser und stellt mit Ammoniak alkalisch. Das 2, 5-Dimethoxybenzochinon-(I, 4)-bis-äthylenguanyl-hydrazon
fällt dabei in glitzernden braunen Kristallen aus, die bei 60° abgesaugt werden.
I Die Verbindung schmilzt nicht -bis 2400. Bei starkem Abkühlen des Filtrats erhält
man das 2, 5-Dimethoxybenzochinon-(I, 4)-monoäthylenguanyl-hydrazon vom Schmelzpunkt
208° (unter Zersetzung) in Form gelber Nadeln. Dieses Produkt kann mit weiteren
Aminoguanidinen umgesetzt werden.
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Beispiel 8 Man versetzt eine heiße Lösung von 22,7 g Benzochinon-(I,
4)-mono-guanylhydrazon-nitrat in 300 ccm Wasser mit einer Lösung von 28,3 g Propylen-methylaminoguanidin-bromhydrat
in 50 ccm Wasser und 8 ccm konzentrierter Salpetersäure. Die Lösung, welche bei
Istündigem Erwärmen auf 80" nur wenig Stiederschlag abscheidet, wird klar filtriert
und langsam in 800 ccm Eiswasser, welches 80 ccm einer konzentrierten Ammoniaklösung
enthält, einlaufen gelassen. Die zunächst klare, dunkelbraune Lösung scheidet mit
der Zeit, vor allem am Rande des Gefäßes, große Mengen des gewünschten unsymmetrischen
Bis-guaniyl-hydrazons der Formel
aus. Zur Reinigung wird das Material in 300 ccm Methanol gelöst. Man setzt 300 ccm
Wasser zu.
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Langsam kristallisiert die reine Verbindung vom Zersetzungspunkt 206
bis 2080 in Form bunkelrotbrauner Kristalle aus.
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In ähnlicher Weise läßt sich Benzochinon-(I, 4)-mono-guanyl-hydrazon-nitrat
mit Phenylaminoguansidin-bromhydrat umsetzen. Die Reaktionslösung bleibt auch hier
klar. Die freie Base wird durch Eingießen in Eiswasser, welches Ammoniak enthält,
abgeschieden. Sie zersetzt sich, in Aceton gelöst und durch Zusatz von wenig Toluol
kristallin abgeschieden, bei etwa I90 bis 1950.