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Verfahren zur Herstellung von Thiosemikarbazonen Die vorliegende Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiosemikarbazonen der Formel
| in wr_lchei Ri e;,i<@ al_pliat:sclic, aromatisch- oder |
| lieter,icvclisclic# Gruppe ist, die gegebenenfalls durch |
| Griippcii, wicOH-- , NHz -, N02-, CH,CONH-- |
| Halogen oder C; H5 SO,--, substituiert sein kann, und |
| worin R2 eine Gruppe voi: gleich, r Art oder Wasserstoff |
| bezeichnet. |
| Verbindung,@n dies°s Typs, von denen eine Reihe be- |
| kannt ist (vgl. Angew. Chemie, Teil A, 6o,ii3 [i9481), |
| z^ichnen sich dadurch aus, daß sie auf das Wachstum |
von DIycobacterium tuberculosis sehr hemmend ein-' wirken, und zwar wirken sie im
Gegensatz zu anderen Stoffen, die man als Chemoterapeutika bei der Behandlung von
Tuberkulose anzuwenden versucht hat, auch in der Gegenwart von Serum, Eiter und
Gewebeflüssigkeit. Ferner wirken sie sowohl auf humane wie auch auf hovine und aviäre
Tuberkelbazillen. Schließlich haben diese Verb ndungen gute Wirkung bei der Behandlung
von Coccidios° bei Hühnern und Kaninchen und bei der Bcl:andlung von A etinomvcose.
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Im allgemeinen w--rden Thiosemikarbazone aus Oxoverbindungen durch
einfache Mischung einer Lösung der betreffenden Oxoverbindung mit einer Lösung von
Thiosemikarbazid oder einem der Salze desselben hergestellt. Die Herstellung von
Thiosemikarbazid. die meistens an Hand von Kaliumrh;)danid
und Hydrazinsulfat
erfolgt, ist aber recht umständlich, indem der Reaktionsvorgang nur mit Hilfe von
wiederholten Eindampfungen und Wiederauflösungen der Reaktionsmischung durchgeführt
werden kann, wie auch eine umfangreiche Reinigungsarbeit erforderlich ist, um das
Thiosemikarbazid von dem bei der Reaktion gebildeten Kaliumsulfat abzuscheiden.
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Diesen Nachteil vermeidet man, wenn man nach der vorliegenden Erfindung
verfährt, die ein Verfahren zur Herstellung von Thiosemikarbazonen ohne Anwendung
von Thiosemikarbazid als Zwischenglied betrifft. Erfindungsgemäß setzt man Hydrazin
mit Schwefelkohlenstoff und einem Alkoholat oder einer alkoholischen Lösung eines
Alkalihydroxyds zur Bildung eines Salzes der Dithiokarbazinsäure um, verwandelt
dasselbe mittels eines Alkylierungsmittels in einen Alkylester der gleichen Säure,
kondensiert diesen mit einer Verbindung des Typs
worin R1 und R2 obige Bedeutungen haben, und behandelt schließlich das Kondensationsprodukt
mit Ammoniak, um das Thiosemikarbazon zu gewinnen.
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Wenn man zur Bildung des Dithiokarbazinsäuresalzes Kaliumhydroxyd
in alkoholischer Lösung verwendet und Methyljodid als Alkylierungsmittel angewandt
wird, läßt sich der Vorgang durch folgendes Reaktionsschema ausdrücken: NH2-NH2
+CS2 + K OH --@ NH2-NH-CSSK + H20, (i) NH2-NHCSSK +CH,J NH2-NHCSSCH3 + K J, (2)
Das Hydrazin wird vorwiegend in Form von Hydrazinhydrat angewandt; . von alkoholischen
Lösungen der Alkalihydroxyde hat sich besonders eine Lösung von Kaliumhydroxyd in
Äthylalkohol als zweckmäßig erwiesen. Die Reaktion mit Schwefelkohlenstoff ist exotherm
und soll daher am besten, wenn nicht eine ganz verschlossene Reaktionswanne angewandt
wird, wegen der Flüchtigkeit des Schwefelkohlenstoffes unter Abkühlung durchgeführt
werden. Die Temperatur der Reaktionsmischung darf dabei 30° C nicht wesentlich übersteigen,
da sonst erhebliche Mengen von Schwefelkohlenstoff leicht durch Verdampfen verlorengehen.
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Als Alkylierungsmittel kann man z. B. ein Alkylhalogenid oder ein
Dialkylsulfat verwenden. Es ist nicht notwendig, das dithiokarbazinsaure Salz zu
isolieren, sondern die Alkylierung kann direkt in der Mischung erfolgen, in welcher
das Salz gebildet wurde, indem das Alkylierungsmittel unter Abkühlung und kräftigem
Umrühren zugesetzt wird. Hierdurch kristallisiert der Ditbiokarbazinsäureester aus
und kann abfiltriert und getrocknet werden.
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Die Kondensation mit einer Oxoverbindung erfolgt ganz glatt, indem
Lösungen der beiden Stoffe, vorwiegend alkoholische Lösungen, vermischt und bei
Zimmertemperatur abgestellt werden. Hierdurch wird das Kondensationsprodukt oft
von selbst im Laufe von ganz kurzer Zeit auskristallisieren. Der Umsatz mit Ammoniak
kann z. B. dadurch erfolgen, daß das abfiltrierte und getrocknete Kondensationsprodukt
mit einer Lösung von Ammoniak in absolutem Alkohol erwärmt wird. Nach Abkühlung
kristallisiert dann das Thiosemikarbazon aus. Die Erfindung soll nachstehend durch
einige Ausführungsbeispiele veranschaulicht werden: Beispiel i p-Acetaminobenzaldehydthiosemikarbazon
48,6 ml (i Mol) Hydrazinhydrat werden mit 25o ml Alkohol verdünnt, wonach eine Lösung
von 56 g Kaliumhydroxyd (i Mol) in der kleinstmöglichen Wassermenge zugesetzt wird.
Die Mischung wird auf o° C abgekühlt. Man setzt nunmehr tropfenweise eine Mischung
von 6o,3 ml Schwefelkohlenstoff (i Mol) und 6o ml absolutem Alkohol zu, wobei man
die Temperatur der Reaktionsmischung unter 30° C hält.
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Ohne das abgeschiedene 01 zu berücksichtigen, setzt man dann
62,3 ml (1 M01) Methyljodid zu, wonach die Mischung unter kräftigem Umschütteln
abgekühlt wird. Hierdurch kristallisiert der Dithiokarbazinsäuremethylester aus.
Derselbe wird abfiltriert und im Vakuum über Schwefelsäure getrocknet. Die Ausbeute
ist 92 g.
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12,2 g des trockenen Esters werden in 150 ml 5o%igem Alkohol
gelöst; dann setzt man eine Lösung von 16,3 g p-Acetaminobenzaldehyd in ioo ml 5o°/oigem
Alkohol bei Zimmertemperatur zu. 'Nach Verlauf von kurzer Zeit kristallisiert N'-(4-Acetaminobenzyliden)-dithiokarbazinsäuremethylester
als gelbliche Nadeln aus. Der Stoff wird abfiltriert und getrocknet, wonach derselbe
bis auf ioo° C während 30 Stunden mit 75 ml einer 2 m-Lösung von Ammoniak
in absolutem Alkohol erwärmt wird. Bei Abkühlung kristallisiert das p-Acetaminobenzaldehydthiosemikarbazon
als hellgelbe Kristallblätter aus. Nach der Umkristallisation aus 65°/oigem Alkohol
und Trocknen
im Vakuum über Schwefelsäure ist der Schmelzpunkt 22o
bis 224° C. Die Ausbeute ist 15,3 g.
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Beispiel 2 5-Nitrofurfurolthiosemikarbazon 12,2g Dithiokarbazinsäuremethylester,
der gemäß Beispiel Z hergestellt worden ist, werden in 150m1 5o°/oigem Alkohol gelöst;
dann setzt man eine Lösung von 14,1 g 5-Nitrofurfurol in Zoo ml 5o°/oigem Alkohol
zu. Das Kondensationsprodukt wird abfiltriert und getrocknet, wonach es mit 75 ml
2 m-Ammoniak in absolutem Alkohol erwärmt wird. Bei Abkühlung kristallisiert 5-Nitrofurfurolthiosemikarbazon
als orangefarbige Kristalle aus, die mit 5o°/oigem Alkohol gewaschen und dann getrocknet
werden. Der Stoff hat keinen wohldefinierten Schmelzpunkt, wird aber bei Erhitzung
zersetzt. Die Ausbeute beträgt 15 g. Beispiel 3 Acetonthiosemikarbazon Aus 12,2g
Dithiokarbazinsäuremethylester und 5,8 g Aceton erhält man in gleicher Weise Acetonthiosemikarbazon
vom Schmelzpunkt 179 bis 18o° C. Die Ausbeute ist 7,5 g.