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Verfahren zur Herstellung von Xanthopterinen Es ist bereits bekannt,
daß sich Leukopterine (8, 9-Dioxy-pyrimidino-pyrazine) erhalten lassen, wenn den
Oxalylderivaten der 4, 5-Diaminopyrimidine durch saure Kondensation, nämlich Schmelzen
mit überschüssiger Oxalsäure, unter Schließung des Sechsringes Wasser entzogen wird.
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Durch die Patente 859 471 und 889 156 sind Verfahren zur Herstellung
von Xanthopterinen (8-Oxypyrimidin-pyrazinen) geschützt, gemäß denen man ein 4,
5-Diaminopyrimidin mit Glvoxylsäure oder einer Dihalogenessigsäure kondensiert.
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Bei der weiteren Bearbeitung des Gebiets hat sich gezeigt, daß man
zu Produkten der Xanthopterinreihe auch dadurch gelangt, daß man ein 4, 5-Diaminopyrimidin
mit einem Mesoxalsäureester kondensiert. Die Kondensation erfolgt durch Erhitzen
in saurem Medium. Dabei bildet sich unter Wasserabspaltung zunächst eine Carbonsäure,
die durch Decarboxylierung, gegebenenfalls nach vorangegangener Hydrierung, in eine
Xanthopterinverbindung übergeführt wird.
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Die Wasserabspaltungsreaktion erfolgt durch Erhitzen, z. B. in essigsaurer
oder schwefelsaurer Lösung. Die Reaktion verläuft, an einem speziellen Beispiel
erläutert, entsprechend den nachstehenden Formeln
Arbeitet man in essigsaurer Lösung, dann ist das Hauptprodukt der Reaktion die Isoxanthopterincarbonsäure.
Beim Arbeiten in schwefelsaurer Lösung entsteht dagegen in überwiegendem Maße die
Xanthopterincarbonsäure. Die Trennung der beiden Säuren kann in der Weise vorgenommen
werden, daß man das Kondensationsprodukt in verdünnter Sodalösung auflöst, aus der
die Isoxanthopterincarbonsäure in wenig löslichen farblosen Nädelchen als Natriümsalz
auskristallisiert. Die Xanthopterincarbonsäure kann aus der Sodalösung durch Ansäuren
abgeschieden werden.
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Zur Decarboxylierung der Carbonsäuren erhitzt man diese auf etwa Zoo
bis 300°. So verliert z. B. bei 26o' die Isoxanthopterincarbonsäure leicht r 1LIol
Kohlendioxyd und geht in das Isoxanthopterin über. Die Xanthopterincarbonsäure wird
zweckmäßig zunächst in ihre Dihydroverbindung übergeführt, indem man sie katalytisch
oder mit jodwasserstoffsäure hydriert. In Form ihrer Dihydroverbindung läßt sie
sich dann beispielsweise bei 2q.0° glatt decarboxylieren. Das dabei entstehende
Dihydroxanthopterin ist in alkalischer Lösung zum Xanthopterin autoxydabel, in Gegenwart
von Platin sogar in wenigen Minuten. Beispiel i 900m9 2, q, 5-Triamino-6-oxypyrimidin
«-erden in ioo ccm i n-Essigsäure gelöst und mit 2 g Mesoxalesterhydrat in
30 ccm Wasser versetzt und 2o Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Das abgesaugte
Reaktionsprodukt wird in 11 Wasser mit 2o ccm 2 n-Natronlauge gelöst und
siedend in Soo ccm siedende 2 n-Salzsäure getropft. Ausbeute 1,30 g = 85 °/o der
Theorie. Das Produkt besteht im wesentlichen aus Isoxanthopterincarbonsäure. Zur
Abtrennung von beigemengter Xanthopterincarbonsäure wird mit 50 ccm 2 n-Sodalösung
ausgekocht und die gelbe Lösung abgesaugt. Zur Darstellung der reinen Isoxanthopterincarbonsäure
wird der Rückstand in 2 n-Natronlauge gelöst und die Lösung, wie oben beschrieben,
in heiße Sausäure getropft. Die Isoxanthopterincarbonsäure stellt ein farbloses
mikrokristallines Pulver dar.
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Aus der gelben Sodalösung kann man die Xanthopterincarbonsäure gewinnen.
Zweckmäßig arbeitet man jedoch in folgender Weise.
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Die Lösung von 5 g 2, q., 5-Triamino-6-oxypyrimidinsulfat und 12 ccm
Mesoxalester in 5 ccm heißer 2 n-Schwefelsäure wird i Stunde zum Sieden erhitzt.
Das abgesaugte Säuregemisch (3,78 g) wird mit i2o ccm 2 n-Sodalösung ausgekocht.
Der Rückstand wird mit verdünnter Sodalösung gewaschen, in i 1 sehr verdünnter Natronlauge
gelöst und siedend in 8o ccm siedende 2 n-Salzsäure getropft. Man erhält 1,25 g
Isoxanthopterincarbonsäure.
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Die gelbe, stark fluoreszierende Lösung scheidet beim Abkühlen gelbe,
seidige Blättchen aus, die aus dem Natriumsalz der Xanthopterincarbonsäure bestehen.
Zwecks Reinigung löst man dieses in 8o ccm sehr verdünnter Natronlauge und tropft
die Lösung siedend in 5oo ccm siedende 2 n-Salzsäure. Ausbeute: 1,83 g Xanthopterincarbonsäure.
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237 mg bei 13o° im Vakuum getrocknete Isoxanthopterincarbonsäure werden
im Stickstoffstrom i Stunde auf 26o° erhitzt. Bei 2q.0° beginnt die Kohlensäureentwicklung.
Der Rückstand wird in 50 ccm
Natronlauge gelöst und die Lösung mit Kohle gekocht. Nach dem Abfrltrieren wird
die stark blau fluoreszierende Lösung auf i2o ccm verdünnt und siedend in 6o ccm
siedende 2 n-Salzsäure getropft. Ausbeute 171 mg an zuweilen gekrümmten Nädelchen
des Isoxanthopterins = 82 °/o der Theorie. Die Substanz verhält sich zu rauchender
Jodwasserstoffsäure wie das sogenannte Anhydroleukopterin aus Kohlweißlingen. Es
löst sich hierin unter Jodausscheidung auf und fällt beim Verdünnen wieder aus,
wobei das ausgeschiedene Jod spontan und quantitativ wieder verbraucht wird. Mit
Nitrosylschwefelsäure entsteht Desiminoleukopterin und mit Chlorwasserstoff Leukopteringlykol.
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1,66 g Xanthopterincarbonsäure werden in 20 ccm rauchender Jodwasserstoffsäure
gelöst und das frei werdende Jod mit gepulvertem Phosphoniumjodid reduziert. Dabei
scheidet sich ein Jodhydrat der Dihydrosäure ab. lach Zugabe von 18o ccm warmen
Wassers geht dieses zunächst in Lösung, dann scheidet sich die freie Dihydrosäure
in farblosen Prismen ab. Ausbeute i,5o g = go °/o der Theorie. 412 mg werden im
Stickstoffstrom bei 2q.0° decarboxyliert. Der Rückstand kann unmittelbar mit 3 n-Schwefelsäure
in das gut kristallisierte Dihydroxanthopterinsulfat übergeführt werden.
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377 mg Dihydroxanthopterinsulfat werden in 30 ccm o,3 n-Natronlauge
mit 8o mg Platin in einer Sauerstoffatmosphäre
geschüttelt. Nach
3o Minuten wird kein Sauerstoff mehr aufgenommen. Es werden 18,1 ccm verbraucht.
Die vom Platin filtrierte Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, von Flocken getrennt,
mit Natriumacetat gefällt und elektrolytfrei gewaschen. Man erhält Zoo mg Xanthopterin.
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Beispiel 2 500 mg 3-Methyl-4, 5-diamino-2, 6-dioxypyrimidin
werden mit goo mg Dioxymalonester io Minuten in 2o ccm Wasser gekocht. Dabei kommt
aus der anfangs klaren Lösung ein schwach gelber Niederschlag, der sich bei 1stündigem
Stehen im Wasserbad kaum mehr vermehrt. Zur Reinigung und vollständigen Verseifung
der Estergruppe wird das Produkt in siedender verdünnter Natronlauge gelöst und
in siedende 2 n-Salzsäure getropft.
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Ausbeute: 700 mg sehr kleine farblose, unregelmäßige Blättchen
der 3-Metllyl-2, 6, g-trioxypteridin-8-carbonsäure.
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400 mg der Carbonsäure «-erden im Metallbad im Stickstoffstrom auf
27o° erhitzt, bis in dem Spülgas kein Kohlendioxyd mehr nachweisbar ist. Der graue
Rückstand wird in 6 ccm 2 n-Soda heiß gelöst und filtriert. Beim Erkalten kristallisieren
farblose Nadeln des Natriumsalzes des 3-Methyl-2, 6, 9-trioxypteridins. Die freie
Verbindung gewinnt man daraus mit Salzsäure als farbloses Pulver, ohne Schmelzpunkt,
mit grünblauer Fluoreszenz der alkalischen Lösungen. Beispiel 3 1o g rohes 2, 6-Dioxy-4,
5-diaminopyrimidinsulfat werden mit 5o ccm Wasser erwärmt und mit Zoo ccm 2 n-Natronlauge
in Lösung gebracht, wobei zur Verhinderung der Luftoxydation eine Messerspitze Zinkstaub
zugesetzt wird. Die Lösung wird mit 1/2 g Aktivkohle aufgekocht und filtriert und
das Filtrat nach Zugabe von io ccm Mesoxalester 15 Minuten gekocht, wobei ein reichlicher
gelber Niederschlag der Natriumsalze der 2, 6, 9-Trioxypteridin-8-carbonsäure und
der 2, 6, 8-Trioxypteridin-9-carbonsäure ausfällt, der nach mehrstündigem Stehen
abfiltriert wird. Die Natriumsalze werden mit wenig Wasser aufgeschlämmt und durch
Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure in Lösung gebracht. Durch Verdünnen mit
Wasser auf das dreifache Volumen fällt vorzugsweise die farblose 2, 6, 9-Trioxypteridin-8-carbonsäure
in Nadeln, die sich über 24o° unter Kohlensäureentwicklung zersetzen, aus. Ausbeute:
5,8 g = 63 °/o der Theorie.
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2,2g werden unter Stickstoff im Metallbad auf 28o° erhitzt und verlieren
dabei Z Mol Kohlendioxyd. Der Rückstand wird zur Reinigung aus Natronlauge-Salzsäure
unter Zusatz von Tierkohle umgefällt.
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Ausbeute: 1,6 g = go °j" der Theorie farblose, kugelige Kristallaggregate
von 2, 6, 9-Trioxypteridin, ohne scharfen Zersetzungspunkt.