DE886746C

DE886746C - Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirkenden Derivaten des 1-Oxyphenyl-3-aminobutans

Info

Publication number: DE886746C
Application number: DET586D
Authority: DE
Inventors: Fritz Dr Kuelz; Clemens Dr Schoepf
Original assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Current assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Priority date: 1941-11-11
Filing date: 1941-11-11
Publication date: 1953-08-17

Description

Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirkenden Derivaten des 1-Oxyphenyl-3-aminobutans Es ist bekannt, daß ß-(p-Oxyphenyl)-isopropylamin und seine Abkömmlinge ausgesprochene Kreislaufwirkungen haben.
Das nächst höhere homologe Amin, das 1-p-Oxyphenyl-3-aminobutan wurde von Mannich aus p-Oxybenzylaceton über das Oxim durch Reduktion hergestellt (Archiv für Pharmazie, Bd.265 [1g27], S. 23). Es wurde festgestellt, daß bei dieser Verbindung die Kreislaufwirkungen zurücktreten, während analgetische Eigenschaften bei ihr eben nachweisbar sind, aber viel zu schwach, um eine praktische Verwendung zuzulassen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Derivate des 1-o- und -p-Oxyphenyl-3-aminobutans der allgemeinen Formel in der X Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl bedeutet, wie die bekannte nor-Base keine Kreislaufwirkung, im Gegensatz zu dieser aber ausgezeichnete analgetische Wirkungen haben. Von den Alkyl-, z. B. von den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Isoamylabkömmlingen des 1-Oxyphenyl-3-aminobutans hat das Methylderivat starke, das Butylderivat außerordentlich ausgeprägte analgetische Wirkungen, während die anderen Alkylderivate schwächer wirken. Verbindungen mit einem Alkyl mit mehr als 6 Kohlenstoffatomen haben praktisch geringere Bedeutung. Diese Gesetzmäßigkeiten gelten unabhängig davon, ob die OH-Gruppe des Benzolkerns in o- oder p-Stellung steht. - Gute analgetische Wirkungen zeigen auch Alkenyl-, z. B. Allyl-, Cycloalkyl-, z. B. Cyclopentyl- oder Cyclohexyl, Cycloalkenyl, z. B. Cyclopentenyl oder Cyclohexenylabkömmlinge.
Die Herstellung der neuen Analgetica erfolgt dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise am Benzolkern mit salpetriger Säure diazotiert werden und die Diazoniumsalze verkocht werden.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe kann z. B. dadurch erfolgen, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel im Benzolkern nitriert und die erhaltenen Nitroverbindungen zu Aminoverbindungen reduziert. Beispiel 1-(p-Oxyphenyl)-3-n-butylamino-butan 5,3 g 1-Phenyl-3-n-butylamino-butan, hergestellt durch katalytische Hydrierung eines äquimolekularen Gemisches von Benzalaceton und n-Butylamin in Methanol werden unter Kühlung in 15 g konzentrierter Schwefelsäure gelöst, und die Lösung wird auf - 5° abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 2,2 g (1 Mol) Salpetersäure (d = 1,42) in der dreifachen Gewichtsmenge konzentrierter Schwefelsäure langsam der schwefelsauren Lösung der Base zugefügt, wobei die Innentemperatur bei - 5° bis -E- 5° gehalten wird. Man läßt dann i/4 Stunde bei Zimmertemperatur stehen, gießt auf Eis, macht mit Natronlauge alkalisch und nimmt die ausfallende Base in Äther auf. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung über Kalilauge wird der Äther abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das erhaltene 1-(p-Nitrophenyl)-3-n-butylaminc,-butan siedet bei 165° Badtemperatur unter o,oi mm. Das in üblicher Weise hergestellte Chlorhydrat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 167 bis 16g°. Die Reduktion zur Aminoverbindung kann in üblicher Weise entweder mit Zinn und Salzsäure oder auch katalytisch durchgeführt werden. Bei der katalytischen Hydrierung wird die wäßrige Lösung des Chlorhydrats mit Platinoxyd unter Wasserstoff geschüttelt, wobei die für 3 Mal berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen wird. Das Monochlorhydrat des 1-(p-Aminophenyl)-3-n-butylamino-butans wird durch Eindampfen der vom Katalysator filtrierten Lösung und .Umkristallisieren aus Alkohol mit dem Schmelzpunkt 158 bis 16o° gewonnen.
Die Diazotierung der Base wird in überschüssiger verdünnter Schwefelsäure in üblicher Weise durchgeführt. Zum Beispiel werden 1,7 g des 1-(p Aminophenyl)-3-n-butylamino-butans in 2o ccm 2 n-Schwefelsäure mit 1 Mol Natriumnitrit diazotiert, die Lösung wird anschließend im Wasserbad bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung erwärmt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und erschöpfend ausgeäthert. Der Ätherrückstand wird zur Entfernung dunkler Verunreinigungen im Hochvakuum destilliert und das Destillat in üblicher Weise in das Chlorhydrat des 1-(p-Oxyphenyl)-3-n-butylamino-butans übergeführt, das nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 17o bis i71° schmilzt.
Verfahren zur Herstellung der als Ausgangssubstanzen dienenden Aminoverbindungen werden hier nicht beansprucht.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirkenden Derivaten des z-Oxyphenyl-3-aminobutans der allgemeinen Formel in der X Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise mit salpetriger Säure diazotiert und die Diazoniumsalze verkocht werden.