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Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen In der Patentschrift
8,52 o86 werden Thiosernicarbazone von aromatischen Oxoverbindungen
be-
schrieben, die am aromatischen Ring mindestens eine primäre, gegebenenfalls
acylierte Aminogruppe tragen. Diese Verbindungen sind, gegen. Tuberkuloseinfektionen
der Warmblüter wirksam.
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Es wurde weiter gefunden, daß man gegen Tuberkuloseinfektionen der
Warmblüter wirksame Verbindungen auch dann erhält, wenn man Thiosemicarbazone von
aromatischen Oxoverbindungen herstellt, die eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe
mit dem aromatischen Ring nicht direkt,sondern indirekt mit Hilfe einer gegebenenfalls
durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen Kohlenstoffkette verbunden enthalten.
Durch das Abrücken der Aminogruppe vom Kern in die Seitenkette wird mehrfach eine
Verstärkung der Basizität erzielt, die zu neutral wasserlö#slichen Salzen führt.
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Die Thiosemicarbazone können sich, wie im Patent 852 o86 angegeben,
vom unsubstituiertenThiosemicarbazi,d oder seinen Abkömmlingen ableiten. Die Oxogruppe
kann in, Form einer Aldehydgruppe oder einer Ketogruppe vorliegen. Der aromatische
Ring
kann außerdem durch neutrale Substituenten, wie Halo"genatome, Alkyl-, substituierte
Alkyl-, Oxy-, Alkoxy- oderNitrogruppen, substituiert sein. Von aromatischen Verbindungen
kommen vorzugswe ' ise Benzolverbindungen in Betracht. Die in der Seitenkette
enthaltene Aminogruppe kann primär-, sekundär, tertiär oder quartär sein und ähnlich,
wie fÜr die arömatische Aminogruppe im Patent 8#5:2 o86 angegeben, substituiert
sein.
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Di,# Herstellung der gekennzeichneten Verbindungen kann man nach verschiedenen
üblichen Arbeitsweisen durchführen. Beispielsweise kann man aromatische Oxoverbindungen,
die eine gegz#-benenfalls sübstituierte Aminogruppe mittels einer gegebenenfalls
durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen Kohlenstoffkette am aromatischen Ring
gebunden enthalter4, mit Thios'e#rii-i-carbazid oder seinen Abkömmlingen umsetzen.
Die Einführung des Thiosemicarbazonrestes kann auch stufenweise geschehen, indem
man zunächst die genannten Oxoverbindungen mit Hydrazin oder seinen Abkömmlingen
zu Hydrazilnü-verbin#dung-,n umsetzt und auf diiiese dann Rhodanverbindungen oder
Senföle ei#nwjrken läßt, oder indem man zunächst aus diesen Oxoverbindungen und
Sernicarbazid oder seinen Abkömmlingen Stmicarbazone herstellt und diesedann mit
Schwefelverbindungen reagieren läßt.
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An Stelle der aromatischen Oxoverbindungen, kann man in den vorexwähnten
Verfahren, die funktionellen Derivate der Oxoverhindungen verwen-den. Als funktionelle
Derivate sind dabei alle diejenigen, Abkömmlinge der Oxoverbindungen zu betrachten,
die im Rahmen der vorerwähnten Verfahren, an Stelleder Oxoverbindungen zu treten
vermögen. Beispiele Golcher funktioniellen Derivate sind die entsprechegden Thioaldehyde,
Thioketone, Acetale, Mereaptale, Diacetate, Halbacetale und Bisulfitverbindungen.
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Zu den gekennzeichneten Verbindungen kann man aber auch gelangen,
indem man in Thiosemicarbazone aromatischer Oxoverbind:ungen die Über eine gegebenenfalls
durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene Kohllenstoffkette -gebundene Aminogruppe
direkt einführt oder bereits vorhandene reaktionsfähige Gruppen, in die Aminogruppe
umwandelt. Ein Beispiel für die direkte Einführung ist die Einwirkung von Formaldehyd
+ sekundären Aminen oder von Dialkylaminoalkylhalogeniden auf Thiosemicarbazone
aromatischer Oxyoxoverbindungen. Beispiele für die Umwandlung sind Reduktion von
Nitroalkyl- oder Cyangr#ippen und Umsetzung. von Alkoxyalkyl-, Aroxyalkyl-, Acylo-xyalkyl-,
Sulfoalkyl- oder Halogenalkylgruppen -mit Ammoniak oder Aminen in Thiosemicarbazone
aromatischer Oxoverbindungen. Beispiel i 13,59 4.-( Aminomethyl)--benzaldehyd werden
in 300 ccm Wasser, ioo ccm 5 n-Sal;zsäure und 2oo. ccm Methanol gelöst
und ieine Lösung von 9, 1 g
'Ihiosemicarbiazid in 300cem Wasser zugesetzt.
Nach wenigen Augenblicken setzt eine dichte Fällungein. Nach einigem Stehen wird
Natriumacetat zur Bindung der Salzsäure zugegeben, abgesang,t, gewaschen und getrocknet.
Man erhält das Thiols,#micarbazon als fast farbloses Pulver, das sich beim hohen
Erhitzen, ohne zu schmelzen, zersetzt. Beispiel 2 42- 9 3-Dimethylaminomethyl-4-oxybenzaldehydhydrochlorid,
hergestellt durch Ums-etzung von 4-0x-y,benzaldehy,d mit Formaldehyd und Dimethylamin,
und ig g Thiosemicarbazid werden in i5o ccm Wasser 3 Stunden zum Sieden
erhitzt. Dann wird mit Na-tronlauge schwach alkalisch gemacht und Amrrioni#umchlori,dlösung
zugefügt. Es fällt ein anfangs harziger, bald kristallinisch erstar#ender Niederschlag
aus, der abgesaugt und mit Wasser gewaschen wird. Main löst ihn in siedendem Wasser
unter Zugabe der erforderlichen Menge Salzsäure, filtriert und neutralisiert das
Filtrat in der Siedehitze langsam mit Ammoniak. Dabei fällt das Thiosemicarbazon
des 3-Dimethylaminomethyl-4-oxybenzaldehyds in derben farblosen Kristallen, die
nach Absaugen, Waschen, mit Wasser und Trocknen bei 2o,--' schmelzen. Der Stoff
löst sich leicht in verdünnten, Säuren und Langen.
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In entsprechender Weise erhält man durch Umsetzen von 3-(N-Piperidomethyl)-4-oxybenzaldehyd-hydrochlorid
(gelbliche Kristalle, die bei etwa 249 0 unter Aufschäumen zu einer rötlichon
Flüssigkeit ischmelzen) mit Thiosemicarbaziid ein -Tli,iosemicarba,zon vom Schmelzpunkt
196'. Bei Verwendung von 3-D#i#,thylaminom"ethyl-4-oxybenzal,diehy(d-hyd,rochlor,i,d
entsteht ein Thiosemicarbazon vom Schmelzpunkt etwa 121'. Beispiel 3
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4-ß-Diäthylaminoäthoxy-benzaldehyd (farblos-. Flüssigkeit vom Siedepunkt 146 biG
147' bei 4 mm Druck, erhalten durch Behandeln von 4-OxY-benzal,dehvd mit ß-D,iäthylaminoäthylchlori,d
im alkalischem Medium) werden in i?,o ccm n-Salzsäure gelöst, 8 g Th#ios#emicarbazild
zugegeben und i Stunde am Rückfluß gekocht. Die so erhaltene gelblich gefärbte Lösung
wird nach dem Abkühlen mit Ammoniak alkalisch gemacht, wobei das Thiosemicarbazon
des 4-fl-Di4thylaminoäthoxybenzaldehyds ausgef ällt wird. Die neue Verbindung bildet
nach dem Umkristallisieren aus wenig Alkohol farblose Kristalle vom Schmelzpunkt
145'. Durch Behandeln denelben mit alkoholischer Salzsäure erhält man das in Alkohol
nur mäßig lösliche, in Wasser leicht lösliche. gelb gef ärbte salzsaure
S alz.
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36 g 3-Methoxy-4-ß-diäthylaminoäthoxybenzaldehyd (dickflüssiges,
stark lichtbrechendes Öl vom Siedepunkt 173 bis 174' bei 4 mm Druck,
erhalten aus Vanilfin und ---Di#äthylaminoäthylehlorid in alkalischem Medium) werden
in 144 ccrn n-Salzsäure gelöst und mit 13,5 g Thiosemicarbazid i Stunde gekocht.
Nach Abkühlen und Fällen mit Ammoniak erhält man das Thiosemicarbazon, das, aus
Alkohol umkristallisiert, farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 186 bis
187' bildet. Beim Behandeln
mit alkoholischer Salzsäure und
vorsichtiger Zugal)e von Äther erhält man das gelb gefärbte, leicht ,##asserlösliche;salzsaure
Salz.
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71,5 - 3-ß-D#iäthylaminoäthoxyb#enzal:dehy,d (farblose
Flüssigkeit vom Siedepunkt 143 bis 144' bei 4# mm Druck, erhalten aus 3-Oxybenzal!dehy,d
und ß-Diäthylaminoilthylchlorid in alkoholischem Medium) werden, wie oben beschrieben,
mit 330 ccm n-Salzsäure und 301 g Thiosernicarbazid umgesetzt. Das
Thiosemicarbazon bildet, in wenig Alkohol gelöst und vorsichtig mit Wasser versetzt,
farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 118 bis iig', die sich in verdünnter Salzsäure
leicht und farblos lösen.