DE862941C - Verfahren zur Herstellung stabiler Loesungen von Sulfonamiden - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung stabiler Lösungen von Sulfonamiden Die zur Bekämpfung bakterieller Infektionen dieneniden Spitzenpräparate sind vielfach Kombinationen verschiedener Sulfonamide und Sulfone. Zur Erzielung einer besonders großen therapeutischen Breite haben sich vorzugsweise Präparate bewährt, bei denen die eine Komponente ein heterocyclisch substituiertes Sulfonamid ist, beispielsweise aus der Reihe der Sulfapyrimidine, Sulfapyridine, Sulfathiazole oder Sulfathiodiazole, die andere ein gegen Anaerobier wirksames Sulfonamid oder Sulfon, wie z. B. 4-Aminoalkylbenzolsulfonamid oder 4-Aminoalkylphenylalkylsulfon, wobei diese Komponente ihrerseits in Form einer Verbindung salzartigen Charakters verwendet wird; hierbei ist die basische Aminogruppe durch die saure Gruppe eines weiteren Sulfonamids oder Sulfons rneutralisiert,wie beispielsweise Sulfathioharnstoff, q.-Aminobenzolsulfonsäureacvlamid oder Sulfaalkvlthiodiazol.
• Derartige Kombinationen von zwei, meist drei Sulfonamidderiv aten oder Sulfonen sind in Wasser wenig löslich und daher für Injektionszwecke nicht ohne weiteres verwendbar. Die Anforderungen, die an ein solches Injektionspräparat gestellt werden müssen, sind folgende: Erhaltung der vollen Wirksamkeit des vorher unlöslichen Präparates, neutrale Reaktion hohe Löslichkeit und Erhaltung des salzartigen Charakters der einen Komponente, weil nur dadurch die gute Verträglichkeit des gegen Anaerobier wirksamen Bestandteils gewährleistet ist. Versucht man, durch Verwendung einer anorganischen oder organischen Base das Kombinationspräparat in Lösung zu bringen, .dann wird die AI-kalität .der Lösung unerwünscht hoch, außerdem neigen derartige Lösungen trotz des alkalischen pH zur Hydrolyse und zur Ausscheidung des am wenigsten sauren Bestandteils. Nutz ist zwar bekannt, daß man Sulfonamide dadurch in Lösung bringen kann, -däß man sie mit dem Kondensatiomprodukt aus i Mol - eines a, ß-ungesättigten Aldehyds und 2 Mol Alkalibisulfit zur Umsetzung bringt, doch stellen sieh der Übertragung .dieser Reaktion auf die genannte Verbindungsklasse Schwierigkeiten entgegen. Die heterocyclisch substituierten Sulfonamide gehen nämlich mit dem genannten Kondensationsprodukt nur unvollständig in Lösung (vgl. Patent 834 698). Um stabile Lösungen zu erhalten, muß man wesentlich mehr des Kondensationsproduktes, im Falle des Sulfapyrimi@diins beispielsweise 2 Mol Aldehydbisulfitverbindung auf i Mol Sulfonamid zur Anwendung bringen, wobei die Verträglichkeit der erhaltenen Lösung ungünstig beeinfiußt wird.
• Es, wurde nun gefunden, dlaß das Umsetzungsprodukt aus i Mol Sulfonamid mit 2 Mol Alkalibisulfit überraschenderweise befähigt ist, i weiteres Mol einer unlöslichen Verbindung salzartigen Charakters der oben geschilderten Zusammensetzung aufzulösen, ohne daß das heterocyclisch substituierte Sulfonamid ausfällt, so daß man schließlich bei Verwendung einer Kombination aus drei Sulfonamiden nur 2 Mol Aldehydbisulfit auf 3 Mol Sulfonamid zur Umsetzung benötigt. Auf diese Weise hergestellte Lösungen entsprechen den oben gestellten Forderungen und zeigen überdies- noch Verbreiterungen des therapeutischen Streukegels, stellen also eine wertvolle Bereicherung des Arzneischatzes dar. Die Umsetzung wird zweckmäßig in wäßriger Lösung bei Temperaturen. von 70 bis 90° C vorgenommen, gelingt aber auch, obwohl langsamer, bei niedrigerer Temperatur. Lösungen, die in dem angegebenen molaren Verhältnis hergestellt werden, sind stabil; doch empfiehlt es sich manchmal, wenn hohe Anforderungen. an die Hyd'rölysenbeständ-igkeit bei höheren, Temperaturen, z. B. beim Sterilisieren bei Zoo bis i2o° C, gestellt werden, einen geringen Überschuß., etwa 5 bis ioo/o, .an Aldehydbisulfit zuzugeben, der lediglich einen Sicherheitsfaktor, für besondere Belastungen darstellt. Die Lösungen werden zweckmäßig ohne Isolierung des komplexen Umsetzungsgutes direkt therapeutisch angewendet. Als Aldehyde kommen vorzugsweise Zimtaldehyde, Acrolein oder Crotonaldehyd in Frage.
• Beispiel Eine Lösung von 2o8 g Natriumbisulfit in 8oo ccm Wasser wird mit 132 g Zimtaldehyd versetzt und; so lange erwärmt, bis der Aldehyd in Lösung gegangen ist. Unter Rühren werden 125,5 g 2-(p-Aminobenzolsulfonamido) - q.- methylpyrimidin eingetragen. Man erhitzt auf 8o° C, bis klare'Lösung eingetreten ist, versetzt mit 198 g des Salzes, bestehend aus 4-Aminobenzolsulfothioharnstoff und 4-Aminomethylbenzolsulfonami.d@, im molaren Vzrhältnis und erhitzt eine weitere Stunde. Nach Zugabe vorn 2o :g .Aktivkahle wird die hellgelbe Lösung filtriert und auf die gewünschte Konzentration eingestellt.
• In entsprechender Weise kann man z. B. auch 2o8 g Natriumbisulfit, 132- g Zimtaldehyd, iig g 2-(p-Aminobenzolsulfonamid)-pyridin und 212gdes Salzes, bestehend aus q.-Aminobenzolsulfonsäureacetylamid und .#-Aminomethylphenylmethylsulfon, umsetzen. An Stelle des Zimtaldehyds können auch 56 g Aerolein oder 70- g Crotonaldehyde verwendet werden. . .

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung stabiler Lösungen von Kombinationen mehrerer Sulfonamid'-oder Sulfonpräparate, .deren eines ein heterocyclisch substituiertes Sulfonamid., das andere eine therapeutisch wirksame Verbindung salzartigen Charakters aus einem Sulfonamid mit sauren und einem Sulfonamid oder Sulfon mit basischen. Eigenschaften sein, soll, dadurch gekennzeichnet, daß mam das heterocyclisch substituierte Sulfonamid mit dem Kondensationsprodukt aus 2 Mol Alkalibisulfit und i Mol eines a, ß-ungesättigten Aldehyds im molaren Verhältnis von etwa 1 :2 zur Umsetzung bringt und dieses Reaktionsprodukt anschließend mit der Komponente salzartigen Charakters reagieren fäßt.
2. 2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß das Kondensationsprodukt aus a Mol Alkalibisulfit undi Mol eines a, ß-ungesüttigten Aldehyds im Überschuß von 1 bis ioo/o angewendet wird.