DE19853842C2

DE19853842C2 - Wasserlösliche Allantoin-Verbindung und Verfahren zur Herstellung einer wasserlöslichen Allantoin-Verbindung

Info

Publication number: DE19853842C2
Application number: DE1998153842
Authority: DE
Inventors: Erich Ruf
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-11-23
Filing date: 1998-11-23
Publication date: 2000-09-14
Anticipated expiration: 2018-11-24
Also published as: DE19853842A1

Description

Die Erfindung betrifft eine wasserlösliche Allantoin-Verbindung und deren Verwendung in kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierungen.

Allantoin ist insbesondere als Bestandteil von kosmetischen und pharmazeu tischen Formulierungen oder Präparaten bekannt und wird vor allem wegen seiner hautprofilierenden und hautheilenden Wirkung eingesetzt. Allantoin übt einen vorteilhaften Einfluß auf die Feuchtigkeit der Haut aus und weist gegenüber reizauslösenden Stoffen eine reizlindernde Wirkung auf.

Allantoin ist in der Regel in Pulverform im Handel. In den obengenannten kosmetischen und pharmazeutischen Formulierungen oder Präparaten kann das Allantoin seine vorteilhaften Eigenschaften nur entfalten, wenn es in den Formulierungen bzw. Präparaten in gelöstem Zustand vorliegt. Allantoin weist allerdings nur eine sehr geringe Löslichkeit in Wasser auf. Bei 20°C beträgt diese Löslichkeit maximal 0,5 Gew.-%. In warmem Wasser ist Allantoin bes ser löslich. So beträgt die Löslichkeit bei 70°C ca. 3,6 Gew.-% und bei 75°C bis zu 4 Gew.-%. Wenn diese erwärmten Lösungen aber auf Raumtempera tur abgekühlt werden, fällt ein Großteil des gelösten Allantoins wieder aus und bei 20°C stellt sich wiederum die maximale Wasserlöslichkeit von 0,5 Gew.-% ein. Es versteht sich, daß für die obengenannten kosmetischen und pharmazeutischen Formulierungen bzw. Präparate lediglich die Wasserlöslich keit des Allantoins bei Raumtemperatur maßgeblich ist. In anderen organi schen Lösungsmitteln, beispielsweise in Alkoholen, die für die kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierungen oder Präparate in Frage kommen würden, ist Allantoin noch weniger löslich als in Wasser. In der Praxis wurde eine Mehrzahl von Versuchen durchgeführt, um die Löslichkeit des Allantoins zu erhöhen. So wurde versucht, Allantoin mit anderen Substanzen zu kombi nieren, um die Löslichkeit des Allantoins zu erhöhen. Befriedigende Ergebnis se konnten hierbei nicht erzielt werden.

In der FR 2362131 A1 werden Kondensationsprodukte von Allantoin und Glyoxylsäure sowie ihre Verwendung als Bakterizide beschrieben. Die Kon densationsprodukte werden durch Umsetzung von 1 Mol Allantoin mit 1 bis 2 Molen Glyoxylsäure bei Temperaturen von 40°C bis 90°C, in wässrigem Mi lieu hergestellt.

Bei den Produkten gemäß der französischen Patentschrift handelt es sich um Mischungen mit freier Glyoxylsäure, wobei steigende Überschüsse von Glyo xylsäure gegenüber dem Molverhältnis Allantoin: Glyoxylsäure wie 1 : 1 nach Angaben der französischen Patentschrift das Inlösunggehen des Allan toins beschleunigen, die Produkte aber zunehmend freie Glyoxylsäure enthal ten.

Werden solche stark sauren Produkte kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierungen, deren pH-Werte bekanntlich im Neutralbereich liegen, zuge geben, so geht die bakterizide Wirkung auf Grund der zwangsläufig erfolgen den Neutralisation praktisch verloren. Darüber hinaus werden die Kondensa tionsprodukte durch Erhitzen der Edukte bis maximal 90°C erhalten; hierbei entstehen keine wasserlöslichen, stabilen Allantoin-Glyoxylsäure- Verbindungen.

Der Erfindung liegt das technische Problem zugrunde, Allantoin in wasserlös licher Form zur Verfügung zu stellen, wobei die Eigenschaften des Allantoins, insbesondere in bezug auf seinen Einsatz bei kosmetischen und pharma zeutischen Anwendungen, zumindest im wesentlichen erhalten bleiben.

Zur Lösung dieses technischen Problems lehrt die Erfindung eine wasserlösli che Allantoin-Verbindung, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Ver bindung zwischen Allantoin einerseits und Glyoxylsäure oder einem Glyoxyl säurederivat andererseits vorliegt. - Die wasserlösliche Allantoin-Verbindung ist dadurch gekennzeichnet ist, daß das Molverhältnis von Allantoin zu Glyo xylsäure oder deren Methylester bzw. Methylestermethylhalbacetal 1 : 1 be trägt, vgl. Anspruch 1b-d.

Es liegt im Rahmen der Erfindung, der wäßrigen Mischung vor und/oder wäh rend der Erhitzung zumindest eine basisch wirkende Substanz zuzugeben. Zweckmäßigerweise wird die Zugabe der basisch wirkenden Substanz unter Rühren durchgeführt. Die Zugabe der basisch wirkenden Substanz erfolgt vorzugsweise mit der Maßgabe, daß die wäßrige Mischung bzw. wäßrige Lö sung teilweise neutralisiert wird. Bei der basisch wirkenden Substanz handelt es sich bevorzugt um basisches Zinkcarbonat. - Es liegt im Rahmen der Er findung, daß bei der Herstellung der wäßrigen Mischung und vor der Erhit zung zumindest eine basisch wirkende Substanz zugegeben wird. Anschlie ßend kann dann das Molverhältnis von Allantoin zu Glyoxylsäure wieder ent sprechend 1 : 1 neu eingestellt werden. Dies kann durch Zugabe entspre chender Mengen Glyoxylsäure erfolgen. Es liegt auch im Rahmen der Erfin dung, daß bei dieser Ausführungsform entsprechend der zu neutralisierenden Menge Glyoxylsäure von vornherein Allantoin in entsprechendem Unterschuß eingesetzt wird. Im Anschluß erfolgt dann die erfindungsgemäße Erhitzung der wäßrigen Mischung, die nachfolgend näher erläutert wird.

Bei Herstellung der Mischung von Allantoin und Glyoxylsäure bzw. Allantoin und Glyoxylsäurederivat in wäßriger Phase wird in der Regel zunächst eine weiße Dispersion erhalten, die mit zunehmender Temperatur in eine wolkig trübe Suspension übergeht. Bei einer Temperatur zwischen 85 und 105°C wird relativ plötzlich eine klare wäßrige Lösung erhalten. Die betreffende Temperatur oder der betreffende schmale Temperaturbereich wird im Rah men der Erfindung als Klarpunktstemperatur bezeichnet. Klare Lösung meint im Rahmen der Erfindung insbesondere eine bei Augeninspektion klare Lö sung. Es handelt sich somit vorzugsweise um eine homogene flüssige Phase, die keine sichtbare Dispersion mehr aufweist. Daß die Erhitzung der wäßri gen Mischung gemäß Patentanspruch, mit der Maßgabe durchgeführt wird, daß eine klare wäßrige Lösung erhalten wird, meint im Rahmen der Erfin dung, daß die Erhitzungstemperatur und/oder die Erhitzungszeit und/oder ggf. die Rührgeschwindigkeit so eingestellt werden, daß die klare Lösung er halten wird.

Nach der Erfindung wird die klare wäßrige Lösung über eine Zeitspanne von zumindest 15 bis 45 min bei der Klarpunktstemperatur gehalten. Vorzugs weise beträgt die Zeitspanne 25 bis 35 min. beispielsweise etwa 30 min. Die wäßrige Lösung wird anschließend unter Rühren auf Raumtemperatur abge kühlt. In der Regel werden auf diese Weise leicht grünlichgelb gefärbte wäß rige Allantoin-Glyoxylsäure-Verbindungslösungen bzw. wäßrige Allantoin- Glyoxylsäurederivat-Verbindungslösungen erhalten. Diese klaren wäßrigen Lösungen sind zumindest mehrere Monate beständig.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfah rens wird im Anschluß an die Erhitzung der wäßrigen Lösung zumindest eine basisch wirkende Substanz zugegeben. Die Zugabe erfolgt zweckmäßigerwei se unter Rühren. Vorzugsweise wird die basisch wirkende Substanz im An schluß an das Erreichen des Klarpunktes zu der wäßrigen Lösung gegeben. Es liegt im Rahmen der Erfindung, daß die Zugabe der basisch wirkenden Substanz mit der Maßgabe durchgeführt wird, daß die sauer reagierende wäßrige Lösung neutralisiert oder zumindest weitgehend neutralisiert wird, wobei zweckmäßigerweise ein pH-Wert von 7 nicht überschritten wird. Das Zufügen der basisch wirkenden Substanz kann beispielsweise durch langsa me, tropfenweise Zugabe von wäßriger Natronlauge (NaOH-Gehalt < 30 Gew.-%) erfolgen.

Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß eine Allantoin-Verbindung mit überraschend hoher Wasserlöslichkeit durch Umsetzung von Allantoin mit Glyoxylsäure oder deren Methylester bzw. Methylestermethylhalbacetal erhal ten werden kann, wobei wäßrige Lösungen herstellbar sind, die bei Raum temperatur über 50 Gew.-% bis zu etwa 53 Gew.-% Allantoin enthalten. So mit kann im Rahmen der Erfindung eine Wasserlöslichkeit von Allantoin (bei Raumtemperatur) erzielt werden, die das Hundertfache der Wasserlöslichkeit von reinem Allantoin beträgt. Allantoin kann durch die nachstehenden Struk turformeln wiedergegeben werden, wobei das tautomere Gleichgewicht zwi schen Ketoform und Enolformen dargestellt ist.

Glyoxylsäure kann durch die folgenden Strukturformeln wiedergegeben wer den, wobei das Gleichgewicht zwischen der Aldehydform und der Aldehydhy dratform der Glyoxylsäure dargestellt ist:

Es wird davon ausgegangen, daß die Carboxylgruppe der Glyoxylsäure mit Allantoin unter Salzbildung reagiert. Vermutlich kann fernerhin die Aldehyd gruppe oder die Aldehydhydratgruppe der Glyoxylsäure mit den funktionellen Gruppen des Allantoins (in der Ketoform oder in den Enolformen) Nebenva lenzen bzw. Wasserstoffbrückenbildungen eingehen. Der Begriff Allantoin- Verbindung meint im Rahmen der Erfindung daher nicht zwingend eine Ver bindung, die durch chemische Bindung bzw. ausschließlich durch chemische Bindung zustande gekommen ist. Der Begriff Verbindung umfaßt auch physi kalisch-chemische Bindungen.

Wie oben bereits erwähnt, bilden auch Glyoxylsäuremethylester oder Glyo xylsäuremethylestermethylhalbacetal mit Allantoin, im Molverhältnis 1 : 1, in wäßriger Phase bei Erhitzen Allantoin-Verbindungen mit hervorragender Wasserlöslichkeit. Bei Einsatz der Glyoxylsäurederivate wird die Mischung zweckmäßigerweise unter Rühren auf 90 bis 100°C erhitzt. Es wird vermu tet, daß bei den obengenannten Glyoxylsäurederivaten im wesentlichen die Aldehydgruppe und evtl. die Estergruppen über Nebenvalenzen zur Bildung der entsprechenden wasserlöslichen Allantoin-Verbindung beitragen.

Aus den erfindungsgemäßen wäßrigen Lösungen einer Allantoin- Glyoxylsäure-Verbindung kann das Allantoin weitgehend wieder ausgefällt werden, wenn die wäßrige Lösung in eine mindestens zwanzigfache oder ei ne noch größere Überschußmenge Aceton oder Alkohol eingebracht wird. Dabei bleibt Glyoxylsäure in Lösung.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung einer wasserlöslichen Al lantoin-Verbindung in einer kosmetischen und/oder pharmazeutischen For mulierung, insbesondere zum Auftragen auf die menschliche Haut. Insoweit liegt der Erfindung die Erkenntnis zugrunde, daß in einer erfindungsgemäß hergestellten wasserlöslichen Allantoin-Verbindung die vorteilhaften Eigen schaften des Allantoins, insbesondere die eingangs erläuterten vorteilhaften Eigenschaften in bezug auf die menschliche Haut, erhalten bleiben. Mit den erfindungsgemäßen Allantoin-Verbindungen können flüssige Zubereitungen mit hohen Allantoin-Gehalten hergestellt werden. Eine wäßrige Lösung einer Allantoin-Glyoxylsäure-Verbindung oder einer in Anspruch 1 genannten Allan toin-Glyoxylsäurederivat-Verbindung kann einer kosmetischen und/oder pharmazeutischen Formulierung bei ihrer Herstellung zugegeben werden. Es liegt fernerhin im Rahmen der Erfindung, daß nach Zugabe einer Allantoin- Verbindungslösung zu einer kosmetischen und/oder pharmazeutischen For mulierung der pH-Wert der Formulierung durch Zugabe zumindest eines ba sisch wirksamen Stoffes wie gewünscht eingestellt werden kann.

A. Herstellungsbeispiele Beispiel 1

In einen 1 l-Vierhalskolben mit Kühler, Rührer und Thermometer wurden 158,12 g Allantoin mit 148,08 g einer 50 Gew.-%igen wäßrigen Glyoxylsäure lösung sowie mit 3,35 g Wasser gemischt. Zunächst entstand eine weiße Dispersion, die unter Rühren erhitzt wurde. Oberhalb von ca. 80°C ging die Dispersion in eine wolkig trübe Suspension über. Bei etwa 100°C wurde re lativ plötzlich eine klare wäßrige Lösung erhalten. Diese Lösung wurde bei der Klarpunktstemperatur (etwa 100°C) noch etwa 30 min nachgerührt.

Dann wurde die Lösung unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. - Es wurden 309,5 g einer 75 Gew.-%igen Allantoin-Glyoxylsäure- Verbindungslösung (Molverhältnis Allantoin : Glyoxylsäure wie 1 : 1) mit 51,08 Gew.-% Allantoin erhalten.

Beispiel 2

In einen 1 l-Vierhalskolben mit Kühler, Rührer und Thermometer wurden 158,12 g Allantoin mit 148,08 g einer 50 Gew.-%igen wäßrigen Glyoxylsäure lösung sowie mit 25,46 g Wasser gemischt. Zunächst entstand eine weiße Dispersion, die unter Rühren erhitzt wurde. Oberhalb von ca. 80°C ging die Dispersion in eine wolkig trübe Suspension über. Bei etwa 102°C wurde relativ plötzlich eine klare Lösung erhalten, die bei der Klarpunktstemperatur (etwa 102°C) noch etwa 30 min nachgerührt wurde. Dann wurde die Lösung unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. - Es wurden 331,6 g einer 70 Gew.-%igen Allantoin-Glyoxylsäure-Verbindungslösung mit 47,6 Gew.-% Allantoin erhalten.

Beispiel 3

In einem 250 ml-Becherglas wurden 60 g der nach Beispiel 2 erhaltenen Lö sung durch langsame tropfenweise Zugabe von 25,5%iger wäßriger Natron lauge unter Rühren neutralisiert. Zur Einstellung eines pH-Wertes von 6,16 wurden 20,28 g der 25,5%igen Natronlauge benötigt. Es resultierte eine kla re Lösung mit 35,5 Gew.-% Allantoin.

Beispiel 4

In einem 500 ml-Vierhalskolben mit Kühler, Rührer und Thermometer wur den 78,0 g Allantoin mit 74,04 g einer 50 Gew.-%igen wäßrigen Glyoxylsäu relösung sowie mit 116 g Wasser und mit 2,2 g basischem Zinkcarbonat (3 Zn(OH)₂ . 2 ZnCO₃) gemischt. Die entstandene Dispersion wurde unter Rühren erhitzt, wobei Kohlendioxid freigesetzt wurde. Bei etwa 99°C wurde eine klare Lösung erhalten, die bei dieser Temperatur noch etwa 30 min nachgerührt wurde. Anschließend wurde unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurden 269,5 g Lösung mit 28,8 Gew.-% Allantoin und 1,0 Gew.-% Zink erhalten.

Beispiel 5

In einem 500 ml-Vierhalskolben mit Kühler, Rührer und Thermometer wur den 79,06 g Allantoin mit 60,05 g Glyoxylsäuremethylestermethylhalbacetal sowie mit 417,33 g Wasser gemischt. Die entstehende Dispersion wurde un ter Rühren erhitzt. Oberhalb 60°C wurde aus der Methylhalbacetal-Gruppe des Glyoxylsäuremethylestermethylhalbacetals Methanol abgespalten. Bei etwa 92°C wurde eine klare Lösung erhalten, die noch etwa 30 min bei die ser Temperatur nachgerührt wurde. Danach wurde unter Rühren auf Raum temperatur abgekühlt. - Es wurden 556 g Lösung mit 14,2 Gew.-% Allantoin und 2,85 Gew.-% Methanol erhalten.

Beispiel 6

In einem 500 ml-Vierhalskolben mit Kühler, Rührer und Thermometer wur den 79,06 g Allantoin mit 44,03 g Glyoxylsäuremethylester sowie mit 369,27 g Wasser gemischt. Die entstehende Dispersion wurde unter Rühren erhitzt (hierbei wurde kein Methanol abgespalten). Bei etwa 94°C wurde re lativ plötzlich eine klare Lösung erhalten, die etwa 30 min bei dieser Tempe ratur (94°C) nachgerührt wurde. Anschließend wurde unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. - Es wurden 492 g einer 25 Gew.-%igen Allanto in-Glyoxylsäuremethylester-Verbindungslösung mit 16 Gew.-% Allantoin er halten.

B. Formulierung

Es wurde eine Creme-Bad-Formulierung unter Einarbeitung einer 70 Gew.-%igen Allantoin-Glyoxylsäure-Verbindungslösung hergestellt. Zunächst wurden hierzu in ein 2 l Becherglas 168,2 g Wasser gegeben. In das Becherglas wurden dann unter Rühren
700 g einer ca. 28%igen Natriumlaurylethersulfatlösung
50 g einer ca. 35%igen Betainlösung
6 g Diethylenglycolmonolaurylether
12 g Natriumchlorid
1 g Kokosöl
1 g Konservierungsmittel
5 g Kamille-Extrakt
29 g einer 70%igen Allantoin-Glyoxylsäure-Verbindungslösung
5 g Parfüm
1 g Farbstoff
gegeben. Diese Mischung wurde unter Rühren auf etwa 70°C erwärmt. Zu der wäßrigen Formulierung wurden bei dieser Temperatur (etwa 70°C) 13,5 g Ethylenglycoldistearat portionsweise zugeben. Die entstehende visko se wäßrige Formulierung wurde bei etwa 70°C etwa 10 min weitergerührt.

Anschließend wurde unter weiterem Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Danach wurden zu der Formulierung unter Rühren 8,3 g einer 23%igen wäßrigen Natronlauge portionsweise zugegeben. Auf diese Weise wurde ein pH-Wert von 5,6 eingestellt. - Es wurden 1.000 g Creme-Bad mit 1,4 Gew.-% Allantoin erhalten.

Claims

1. Wasserlösliche Allantoinverbindung hergestellt aus Allantoin und Glyo xylsäure oder Glyoxylsäuremethylester bzw. deren Methylestermethyl halbacetal erhältlich durch

a) Umsetzung der beiden Komponenten in wäßriger Phase in einem Molverhältnis von 1 : 1,
b) Erhitzen der wäßrigen Mischung zwischen 85 und 105°C bis eine klare Lösung entsteht,
c) Halten der klaren wäßrigen Lösung über eine Zeitspanne von 15 bis 45 min bei der Klarpunktstemperatur und
d) anschließend unter Rühren Abkühlung auf Raumtemperatur.

2. Wasserlösliche Allantoinverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß der wäßrigen Mischung vor und/oder während der Erhit zung eine basisch wirkende Substanz zugegeben wird.

3. Wasserlösliche Allantoinverbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß im Anschluß an die Erhitzung die sauer reagieren de wäßrigen Lösung mit einer Base neutralisiert wird.

4. Verwendung einer wasserlöslichen Allantoinverbindung nach Ansprüche 1 bis 3, in einer kosmetischen und/oder pharmazeutischen Formulie rung.