DE853938C

DE853938C - Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen

Info

Publication number: DE853938C
Application number: DEE1287A
Authority: DE
Inventors: Ernst Dr Dietzel; Fritz Dr Lindner; Adolf Dr Mager; Heinz Dr Oeppinger; Ludwig Dr Schoernig
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1950-06-06
Filing date: 1950-06-06
Publication date: 1952-10-30

Description

Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen 'Man hat bereits l'enicillinsalze durch Umsetzung von lokalan:isthetisch wirksamen Basen mit Penicillin hergestellt. Ein solches Salz wird als Depot-Penicillin-Präparat weitgehend verwandt. Es wurde nun gefunden, daB man zu therapeutisch wertvollen, gut verträglichen Penicillinsalzen elangt, indem man Aminosäureester der Formel' in der R für einen Al-kvlrest steht, der auch substituiert sein kann. und k' eine Alkyl-oder Aral'kvlgruppe bedeutet, in freier Form oder als Salz, z. l3. als Chlorhvdrat, mit Penicillin oder einen] 1'enicillinsalz, z. B., Penicilliii-Natrium, umsetzt. Die Umsetzung läßt sich formelmäßig durch folgendes Beispiel veranschaulichen: Die Umsetzung von freiem Penicillin mit freiem Aminosäureester wird zweckmäßig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel vorgenommen, z. B. Äther, Methylenchlorid usw.
Die doppelte Umsetzung vollzieht sich glatt in der wäßrigen Lösung der Salze.
Soweit das Umsetzungsprodukt nicht spontan auskristallisiert, scheidet es sich beim Einengen der Lösungen in fester Form ab.
Für die Umsetzung können beliebige, am besten leicht lösliche Penicillinsalze angewandt werden, also etwa das Na-Salz, das Ca-Salz usw.
Von den Aminosäureestern der allgemeinen Formel können vorteilhaft die Ester der natürlichen Aminosäuren oder auch deren durch synthetische Verfahren gewonmene razemische Gemische Verwendung finden.
Der Rest R ist nicht beschränkt auf Radikale, die sich in natürlichen Aminosäuren finden, sondern kann. ein beliebiger anderer aliphatischer oder Aralkylrest sein.
Der Rest R' des zur Veresterung eingesetzten Alkohols kann ein beliebiger Alkyl- oder Aralkylrest sein, also z. B. Äthyl, Butyl oder auch Benzyl bedeuten.
Beispiel i 8,9 g Penicillin C-Natriumsalz werden in 50 ccm kaltem Wasser aufgelöst und bei 2° 5,315 g 1-Leucinäthylesterchlor'hydrat unter Umschütteln eingetragen. Dann wird im Vakuum bei etwa 5° eingeengt, bis sich ein Kristallbrei gebildet 'hat. Dieser wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. ,Die Ausbeute an 1-Leucinäthylester-Penicillinsalz, das in farblosen Kristallen vom Zersetzungspunkt 116 bis 117° anfällt, beträgt 9,8 g. Beispiel e 2,236g 1-Leucinbutylesterchlorhydrat werden in io ccm Wasser gelöst, die Lösung wird auf 2° abgekühlt und 3,56o g Penicillin G-Na, in io ccm Wasser von 2° gelöst, zugegeben.
Das Umsetzungsprodukt 'kristallisiert sofort aus. Nach kurzem Stehen im Eisschrank wird es abgesaugt, mit io ccm Wasser chlorfrei gewaschen. Die Ausbeute an 1-Leucinbutvlester-Penicillinsalz vom Zersetzungspunkt 102 bis l03° beträgt 4,2 g. Beispie13 2,i26 g d, 1-Leucinäthylesterchlorhydrat werden in to ccm Wasser gelöst und 3,56o g Penicillin-Na in io ccm Wasser zugegeben. Die Umsetzungstemperatur beträgt 2°. Das Reaktionsprodukt scheidet sich bei Einengen im Vakuumexsiccator in farblosen Kristallen ab.
Diese werden abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute an d, 1-Leucinäthylester-Penicillinsalz vom Zersetzungspunkt 94 bis 96° beträgt 5,28g. Beispiel 4 2,230g d, 1-Leucinbutylesterchlorhydrat werden in io ccm Wasser gelöst, die Lösung auf 2° abgekühlt und in eine Lösung von 3,56o g Penicillin G-Natrium in io ccm Wasser eingebracht. Das d, 1-Leucinbutylester-Penicillinsalz kristallisiert sofort aus. Nach dem Absaugen wird mit io ,ccm Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 4,435 g. Der Festpunkt unter "Zersetzung beträgt 950.
13eispie15 0,2235 g d, 1-Leucinisobutylesterchlorhydrat werden in i ccm Wasser von 2° gelöst. Diese Lösung wird zugegeben zu 0,356 g Penicillin G-Na, die aufgelöst wurden in i ccm Wasser. Spontan kristallisiert das Umsetzungsprodukt aus. Die Ausbeute beträgt o,44 g. Der Festpunkt unter Zersetzung beträgt 104 bis i06'°.
Beispiel 6 o,igi g 1-Leucinisopropylesterchlorhydrat werden in i ccm Wasser aufgelöst und zu einer Lösung von 0,356g Penicillin-Natrium in i ccm Wasser zugegeben. Nach Ab'kü'hlen auf etwa 20 kristallisiert nach kurzem Stehen das Umsetzungsprodukt spontan in farblosen Kristallen. Nach dem Absaugen und Trocknen beträgt die Ausbeute 0,44 g. Der Zersetzungspunkt liegt bei 101 bis 1o2°.
Beispiel ? o,i io g 1-Leucinamylesterchlorhydrat werden in 0,3 ccm Wasser gelöst und 0,i69 g Penicillin G-Na-Salz in 0,2 ccm Wasser gelöst. Nach dem Zusammenbringen beider Lösungen scheidet sich das Umsetzungsprodukt körnig ab. ' Man erhält 0,265 g 1-Leucinamylester-Penicillinsalz vom Festpunkt (unter Zersetzung) = 87 bis 900.
Beispie18 0,2235 g Nor-Leucin-n-butylesterchlorhydrat (aus n-Capronsäure) werden in i ccm Wasser gelöst und zu einer Lösung von 0,356 g Penicillin G-Na in i ccm Wasser zugegeben.
Es kristallisiert das Penicillin-nor-leucin-nbutylestersalz sofort aus. Die Ausbeute beträgt o,45 g. Der Festpunkt (unter Zersetzung) = 8@8 bis 900.
Beispiel 9 0,209 g Nor-Leucinisopropylesterchlorhydrat werden aufgelöst in i ccm Wasser und zugegeben zu einer Lösung von 0,356 9 Penicillin G-Na-Salz in i ccm Wasser. Es findet spontane Kristallisation statt.
Die Ausbeute an Nor-Leucinisopropylester-Penicillinsalz beträgt 0,4304g. Der Festpunkt (unter Zersetzung) = ioo bis l030.
Beispiel io 0,2579 Phenylalaninbutylesterchlor'hydrat werden in 2 ccm Wasser aufgelöst und sodann dazu 0,356o g Penicillin G-Na in i ccm Wasser gegeben.
Das Penicillin-Phenylalaninbutylestersalz kristallisiert spontan in farblosen körnigen Kristallen aus. Die Ausbeute beträgt 0,48o g. Das Produkt sintert unter Bläschenbildung bei etwa 650 und schmilzt bei Beispiel ii 0,29--g p-Chlorphenylalaninbutylesterchlorhydrat werden in 12 ccmWasser aufgenommen und 0,356g Penicillin-Na in i ccm Wasser gelöst zugegeben.
Das Umsetzungsprodukt kristallisiert spontan in kleinen körnigen Kriställchen aus. Es wird abgesaugt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt o,48 g. Zersetzungspunkt unter Sintern bei 72 bis 0, 74 Be ispiel12 0,2457 g Tyrosinäthylesterchlorhydrat werden in i ccm Wasser aufgenommen und 0,356 g Penicillin G-Na, aufgelöst in i ccm Wasser, zugegeben.
Das Penicillin-Tyrosinäthylestersalz kristallisiert spontan aus. Es wird abgesaugt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,42 g. Zersetzungspunkt bei 128 bis 13o°.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Aminosäureester der Formel in der R für einen Alkylrest steht, der auch substituiert sein kann, und R' eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, in freier Form oder auch als Salze mit freiem Penicillin oder auch mit dessen Salzen zur Umsetzung bringt.