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Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen des 3-(2', 4'-Dioxy-3',
3'-dimethyl-butyryl)-aminopropanols-(1) Durch die schweizerische Patentschrift 227
7o6 ist die Herstellung des den Namen Panthenol führenden 3 - (2',4' - Dioxy - 3',
3' - dimethyl - biityryl) - amino -propanols-(i) bekanntgeworden. Diese Verbindung
kann mir von vereinzelten Mikroorganismen an Stelle der Pantothensäure verwertet
werden, zeigt aber bei der Verabreichung per os am Warmblüter die Wirkung der Pantothensäure
(Btirlet, Zeitschrift für Vitaminforschung, 1944, Bd. 14, S. 3i8). Auch bei perkutaner
,Zufuhr behebt l'anthenol die bei pantothensätirefreier Ernährung auftretenden Mangelsymptome
(P f a l t z , Zeitschrift für Vitaminforschung, 1943, Bd. 13, S. 236), doch ist
die Lipoidlöslichkeit des Panthenols gering.
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In den Acylpanthenolen [3-(2'-Acyloxy-3', 3'-dimethyl-4'-oxy-butyryl)-aminopropanol-(i)]
wurden nun Verbindungen gefunden, die ebenfalls bei peroraler Zufuhr Pantothensäurewirkung
zeigen und die sich außerdem, dank ihrer physikalischen Eigenschaften, vorzüglich
für die perkutane Applikation eignen. Die Ester zeigen eine gegenüber der nicht
acylierten Verbindung mit steigender Kohlenstoffatomzahl wachsende Lipoidlöslichkeit.
Die Wasserlöslichkeit nimmt entsprechend ab, bleibt aber immer groß genug, um ein
Verkleben
und Verschmutzen der Haut zu verhindern. Auch die Ester
mit Säuren mit einer Eigenwirkung, wie z. B. Salicylsäure, Linolsäure, Nicotinsäure,
die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellt werden, zeichnen sich bei perkutaner
Applikation durch Gertichlosigkeit und das Fehlen von Reizwirkungen AUS.
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Die Acylpanthenole können erfindungsgemäß dadurch gewonnen werden,
daß man ein a-Acyloxyß,ß-dimethyl-y-butyrolacton mit 3 Aminopropanol-(i) umsetzt.
Als Acylradikale kommen beispielsweise in Frage die Reste gesättigter und ungesättigter
Fettsäuren, von substituierten oder ursubstituierten aromatischen, araliphatischen
oder heterocyclischen Carbonsäuren. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur oder
bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden; zur Erzielung einer guten Durchmischung
der Ausgangsmaterialien ist in manchen Fällen die Verwendung eines inerten Lösungsmittel;
(z. B. Benzol, Toluol, Essigsäureäthylester, Äther, Chloroform, Aceton) zu empfehlen.
Beim Arbeiten ohne Lösungsmittel entsteht das gewünschte Acylpanthenol in sofort
verwendbarer Form. Bei Verwendung eines Lösungsmittels wird der Ester auf einfache
Weise durch Nutschen, Abgießen oder Einengen gewonnen.
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Die neuen Verbindungen sind teils fest, teils ölig. Die Ester mit
niederen aliphatischen Säuren sind im Hochvakuum urzersetzt destillierbar und finit
Wasser in jedem Verhältnis mischbar, ohne der Verseifung zu unterliegen. Mit steigender
Kohlenstoffatomzahl der verwendeten Säure nimmt die Wasserlöslichkeit ab. alle Acylpanthenole
sind in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln löslich. Sie sollen als Arzneimittel
Verwendung finden.
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Beispiel i Man vermischt 172 Gewichtsteile a-Acetoxy-ß,ß-diniethyl-y-butyrolacton
mit 75 Gewichtsteilen 3-Aminopropanol-(i). Die Reaktion setzt sofort unter Selbsterwärmung
ein. Nach einiger Zeit beginnt das Acetylpanthenol [3-(2'-AcetOxy-3',3'-dimetl)yl-4'-oxy-butyryl)-amino-propanol-(i)]
zu kristallisieren. Nach dem Abklingen der Erwärmung wird zur Vervollständigung
der Reaktion 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die nun ganz erstarrte
Masse wird aus 5oo Gewichtsteilen Essigester umgelöst. Das Acetylpanthenol schmilzt
bei 92 bis 94°. Es ist in Wasser und Alkohol leicht, in Äther ziemlich leicht löslich.
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Wenn man das 3-Aminopropanol-(i) unter Rühren zu dem in der gleichen
Gewichtsmenge Essigester gelösten a-Acetoxy-ß,ß-dimethyl-y-butyrolacton zufügt,
so tritt nach einiger Zeit beint Animpfen Ausscheidung des Acetylpanthenols ein.
Nach 24 Stunden kann das Acetylpanthenol durch Nutschen in praktisch quantitativer
Ausbeute gewonnen werden.
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Beim Umsetzen in Chloroform bleibt das Acetylpanthenol in Lösung und
kann durch Einengen gewonnen werden.
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Beispiel 2 Setzt man unter sonst gleichen Bedingungen 3-Amino-propanol-(i)
mit (-)-a-Acetoxy-ß,ß-dimethyl-y-butyrolacton um, so erhält man das (+)-Acetylpanthenol.
Es siedet unter o,oo5 mm von 168 bis 17o° und stellt ein farbloses, ziemlich dickflüssiges,
mit Wasser mischbares, in Äthylalkohol leicht, in Äther ziemlich leicht lösliches
01 dar.
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[a] D = +17,8 (für c = 3 in Wasser). Ganz ähnliche Eigenschaften zeigt
das aus (-)-a-Propionoxy-ß,ß-dimethvl-y-butyrolacton (gewonnen durch Erwärmen von
(-)-a-Oxy-ß,ß-dimethyl-y-butyrolacton mit Propionsäurechlorid in trockenem Aceton;
KP" 136 bis 137`; La] D = -22° für c = 3 in Methanol) und 3Aminopropanol(i) gewonnene
(+)-Propionylpanthenol. [a; D - =3i,2° für c = 3 in `iethanol.
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Das (+)-Caproylpanthenol, das aus (-)-a-Caproyloxy-ß,ß-dimethyl-y-butyrolactoci
vorn Kpll 164 bis i65° und 3-Ainino-propanol-(i) gewonnen wird, ist ziemlich schwer
löslich in Wasser, leicht löslich in Äther, Benzol, Methylalkohol und Aceton. [a]"
_ + 24,0` für c = 3 in Methanol.
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Beispiel 3 Zu 392 Gewichtsteilen (-)-a-Linoloyloxy-ß, ß-dimethyl-y-butyrolacton
(entsteht beim Erwärmen von (-)-a-Oxy-ß, ß-dimethyl-y-butyrolacton mit Linolsäurechlorid
in Pyridin; Kpo,ooi 196 bis 200°; [a] D _ -3,3° für c = 3 in Methanol) gießt man
auf einmal 75 Gewichtsteile 3-Aminopropanol-(i). Die zunächst leicht getrübte Mischung
klärt sich beim Einsetzen der Reaktion -unter Selbsterwärmung bald. Dabei entsteht
das (+)-Linoloylpanthenol als ziemlich dünnflüssiges, leicht gelb gefärbtes Öl,
das in Äther und Benzol, in Wasser ziemlich schwer, in verdünntem Äthylalkohol (z.
B. 5o°/0) aber leicht löslich ist. Emulsionen, die durch leichtes Schütteln in Gegenwart
von Wasser entstehen, sind sehr beständig; sie lassen sich mit Wasser verdünnen,
ohne daß ölige Ausscheidung eintritt. [a] D ---- + 18° für c = 3 in Methanol.
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Nach der gleichen Arbeitsweise können das ölige (+)-Oleoylpanthenol
mit der spezifischen Drehung [a] D = + 19° für c = 3 in Methanol und das wachsartige
Palmitoylpanthenol, [D a] = + 8,4° für c 3 in Methanol, gewonnen werden. Beispiel
4 Man löst 25o Gewichtsteile a-Salicoyloxy-ß, ß-dimethyl-y-butyrolacton (Acetylsalicylsäurechlorid
wird mit a-Oxy-ß, ß-dimethyl-y-butyrolactor zum a-Acetylsalicoyloxy-ß, ß-dimethyl-y
= butyrolacton vom Kp"ooz 159 bis 162° umgesetzt und dieses zum a-Salicoyloxy-ß,
ß-dimethyl-y-butyrolacton vom Schmelzpunkt 84-86° verseift) in 40o Gewichtsteilen
Äther und versetzt unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 8o Gewichtsteilen 3-Aminopropanol-(i).
Unter leichter Selbsterwärmung tritt klare Lösung ein. Zur Vervollständigung der
Reaktion wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nun wird mit
| Wasser versetzt, durch Verrühren mit verdünnter |
| Scliwefels;iure der l,`berschuß an 3-Aminopropanol-(i) |
| entfernt, die Ätherlösung mit Chlorcalcium getrocknet |
| und das Salicoylpanthenol durch Einengen gewonnen. |
| Der ölige Rückstand wird aus Isopropyläther oder |
| 1?ssigsätireätliylester umkristallisiert. Das Salicoyl- |
| panthenol schmilzt bei 88 bis 8g°. Es ist in den ge- |
| bräuchlichen organischen Lösungsmitteln leicht, in |
| Wasser ziemlich schwer löslich. Die wässerige Lösung |
| gibt mit Fcrriciilorid eine tief violettrote Färbung. |
| Beispiel 5 |
| blan versetzt 235 Gewichtsteile (+)-a-Nicotinoyloxy- |
| f, ß-diinetliyl-y-btityrolacton (Schmelzpunkt 8o bis |
| 8i; entsteht als Hydrochlorid beim Erwärmen von |
| (-)-a, ;o-I)iotv-ß, ß-dimethvl-y-butyrolacton mit Ni- |
| (@otinsäiirec lilorid in trockenem Aceton und kann aus |
| der wässerigen Lösung des Hydrochlorids mit Soda- |
| liistiug gefällt werden; -a] ö = + i5,6' für c = 3 |
| in Metliano1) in 40(> Gewichtsteilen Benzol mit 75 |
| Gewichtsteilen 3-Aminopropanol-(i). Die vorüber- |
| gehend klare Lösung trübt sich durch Ausscheidung |
| des (+)-Nicotinoylpanthenols. Nach 24 Stunden wird |
| das Benzol von dem öligen Produkt abgegossen. Das |
| (-i-)-Nicotiiiot-lpanthenol löst sich leicht in Wasser |
| finit scliwacli alkalischer Reaktion. Mit Säuren bildet |
| es wasserlösliche, saure Salze. [a] ö = + 5,33 für c |
| -- 3 in H:;0. |
| Nach derselben :Arbeitsweise wird akis dem (+)-Cinn- |
| amoyllacton vom Schmelzpunkt 92--g4° das farb- |
| lose, dickflüssige, in Wasser schwer, in organischen |
| Lösungsmitteln leicht lösliche (+)-Cinnamoylpanthe- |
nol gewonnen. Es zeigt die spezifische Drehung [a] D = i2° für c = 3 in Methanol.
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Beispiel 6 Man vermischt 249 Gewichtsteile (+)-a-(p-Aminobenzoyloxy)-ß,
ß-dimethyl-y-butyrolacton (die entsprechende p-Nitrobenzoylverbindung vom Schmelzpunkt
113 bis 1i5° wird katalytisch reduziert; Schmelzpunkt 107 bis iog°; [a]--'0 = J-
26,o° für c = 3 in Methanol) und 75 Gewichtsteile 3-Aminopropanol-(i). Bei gelegentlichem
Schütteln geht das Ausgangsmaterial in Lösung und das (+)-(p-Aminobenzoyl)-panthenol
fällt ölig aus. Durch 2stündiges Erwärmen am Rückfluß wird die Umsetzung beendigt.
Das Benzol, das geringe Mengen Ausgangsmaterial gelöst enthält, wird vom Reaktionsprodukt
abgegossen. Dieses stellt ein dickflüssiges, farbloses, in Wasser schwer, in starken
Säuren mit kongosaurer Reaktion leicht lösliches Öl dar. In Alkohol ist es leicht,
in Äther ziemlich schwer löslich. [a] ö = +5,2° für c --- 3 in 5o°/oigem Alkohol.
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Zu derselben Verbindung gelangt man durch katalytische Hydrierung
des aus (+)-a-(p-Nitrobenzoyloxy)-ß, ß-dimethyl-y-butyrolacton und 3-Aminopropanol-(i)
hergestellten (+)-(p-Nitrobenzoyl)-panthenois.