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Verfahren zur Herstellung von Glykosiden der p-Aminosalicylsäure und
ihrer Salze Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Glykosiden
der p-Aminosalicylsäure und ihrer Salze.
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Die Herstellung \ an Glvkosid en einzelner Aminosäuren ist bekannt.
So beschreibt F. Micheel, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 84, 212,
die Umsetzung \-on i-Fluor-d-glucose mit aliphatischen Aminosäuren, und, C. Sannie,
Bull. soc. chim. France 1948, 892, benutzt das in Berichte der Deutschen Chemischen
Gesellschaft 71, 621, beschriebene Verfahren von Kuhn und Birkhofer zur Svntliese
des N-Glucosids der p-Aminol)enzoesä ure. Lösungen von Glykosiden der p-Aminosalicylsäure
bilden bereits den Gegenstand des Patents 831 881.
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Es wurde jetzt gefunden, daß aus p-Aminosalicylsäure und ihren löslichen
Salzen mit Zuckern die Glykoside der p-Aminosalicylsäure entstehen. Diese Glvkoside
sind in neutralem oder schwach saurem oder schwach alkalischem Medium gut, beständig
und reagieren nicht mehr mit Dimethyiaminobenzaldehyd. Sie entfärbenDichlorphenolindophenol
und hietliylenblau nicht, geben eine rotviolette Färbung mit Fe --Lösungen und reduzieren
heiße, alkalische Cu-Lösungen. .Die freien Säuren sind in Wasser und organischen
Lösungsmitteln schwer löslich, die Salze der p-Aminosalicylsäureglykoside sind leichter
löslich als die Salze der p-Aminosalicylsäure. Die spezifische Drehung der p-Aminosalicylsäureglykoside
ist gegenüber der Drehung der Ausgangszucker nach negativen Werten verschoben.
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Dieser Umsatz von p-Aminosalicylsäure mit Zuckern läßt sich durch
Kondensationsmittel beschleunigen. Die Verwendung von Säuren als Kondensationsmittel
zur Synthese von; O-Glykosiden ist bekannt, siehe E. F i s ch er, Berichte der Deutschen
Chemischen Gesellschatt 26, 2400. Für die Herstellung der N-Glykoside können starke
Säuren
nicht verwendet werden, da die Glykoside durch diese
in Amin und Zucker gespalten werden. Auch die Verwendung geringer Säuremengen oder
saurer Salze führt, wie Kuhn und Ströbele, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft
70, 775, bei o-Nitranilin nachgewiesen haben, nicht zum Ziel, ebenso wie die von
Kochsalz und Arnmonitimsulfat, während Ammoniumchlorid und meth_vlierte Ammoniumchloride
stark wirksam sind.
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Im Gegensatz hierzu wurde gefunden, daß die Umsetzung von p-Aminosalicylsäure
mit Zuckern durch.die Einstellung eines PH-Bereiches von 3 bis 7 beschleunigt wird,
während. Ammoniumchlorid hier nur schwach wirkt.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Glykosido und ihre Salze finden
Verwendung als Heilmittel, Beispiel i 4-Glucosidaminosalicylsäure Je i Teil d-Glucose
und p-aminosalicylsaures Natrium mit 2 Molen Kristallwasser werden in 4 Teilen Wasser
gelöst und einige Tage lies Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird mit verdünnter
Ameisensäure angesäuert und einige Stunden bei o° kristallisieren gelassen. Man
erhält so aus einem Teil p-aminosalicylsaurem Natrium mit 2 Molen Kristallwasser
etwa i,5 Teile p-Aminosalicylsäureglucosid, F. 152' unter Verkohlung ohne
sichtbare Gasentwicklung, spezifische Drehung in -Methanol - 68,5°, in 2 n-Ammoniak
- 147°. Beispiele 4-Glucosidaminosalicylsäure Gleiche Teile p-aminosalicylsaures
Natrium tnit 2 Molen Kristallwasser und Glucose werden in 4 Teilen Wasser gelöst.
Die Lösung wird auf einen pH-Wert von 3 bis 7 gebracht und bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach i bis 2 Tagen ist dic Unisetzung beendet. Durch Aufarbeitung nach Beispiel
i erhält man i,5 Teile Glucosidaininosalicylsäure. Beispiel 3 4-Glucosidaminosalicylsäure
Ein dem Beispiel 2 entsprechender Ansatz wird schwach erwärmt. Bei 8o° ist dlie
Umsetzung in 6 Stunden beendet. Aufarbeitung nach Beispiel i. Beispiel 4 4-glucosidaminosalicylsaures
Natrium Der Reaktionsansatz wird entsprechend den Beispielen i bis 3 vorgenommen
und nach Beendigung der Reaktion mit 4 bis io Teilen Alkohol versetzt. Dabei fällt
das glucosidaminosalicylsaure Natrium aus.
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Beispiel s 4-Galactosi,daminosalicylsäure Gleiche Teile Galactose
und p-aminosalicylsatires Natrium mit 2 Molen Kristallwasser werden entsprechend
den Beispielen i bis 3 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 4-Galactosidaminosalicyl-
| säure in farblosen \ ad"lii. 1'. i 5o bis i s5- unter |
| Braunfärbung, keine Gasentwicklung. |
| Beispiel <> |
| 4-.@rahinosidaminos.llicylsäure |
| Aus Aralünose und 1>-aniiilosalicylsauretn Na- |
| trium mit 2 -Molen Kristallwasser erhält man ent- |
| sprechend den Beispielen i bis 3 :lrali no3idainitio- |
| salicylsäure. h. i5o bis illo unter Braunfärbung, |
| keine Gasentwicklung. |
| Beispiel ? |
| 4-Lactosi(laminosalicylsiitire |
| 2 Teile Milchzucker «-erdeis in 3 bis 4 Teilen |
| Wasser gelöst und mit i Teil 1)-aminosalicylsaurem |
| Natrium mit 2 Molen Kristallwasser versetzt. Die |
| Lösung wird auf eitlen pH-\@"ert voll 3 bis 7 gebracht |
| utvd bei 2o bis 8o° stehengelassen. Der bei Zimmer- |
| temperatur sich bildende Kristallbrei wird durch |
| Zusatz von etwa 3 Teilen Wasser in Lösung gebracht |
| und die Lösung mit Ameisensiiure angesäuert. Man |
| läßt einige Stunden kristallisier.#-n, saunt dann ab |
| und wäscht mit Wasser und .Xlkohol. Matt. erhält |
| 2 Teile Lactosidaminosalicylsäure. 1#. 135 bis 145 |
| unter Rotfärbung, keine Gasentwickhing. |
| Beispiel |
| 4-Iactosidaniinosalicylsaures -Natrium |
| Der in Beispiel ? beschriebene Kristallbrei wird |
| abgesaugt und mit Wasser und Alkobol gewaschen. |
| Man erhält 2 Teile lactosidaminosalic_vlsatires Na- |
| trium. Spezifischel)rehung-@i,5@. |
| Beispiel 9 |
| 4-Maltosidaniinosalicyls'iui-e |
| 2 Teile Malzzucker und i Teil 1>-aininosalicyl- |
| saures Natrium mit 2 -Molen Kristalhvasser werden |
| in 3 Teilen Wasser gelöst. Die Lösung wird auf |
| einen pH-Wert von 3 bis 7 gebracht und bei 20 bis |
| 8o° stehengelassen. Aufarbeitung entslirechelid Bei- |
| spiel i. Man erhält 2 Teile Nlaltosidaminosalicyl- |
| säure. F. ab 16o unter lrrauf;irliung, keine Gaseilt- |
| wicklung. |
| Beispiel io |
| 4-GlucosidaminosalicyIsäure |
| i Teil feinkristalline p-Atuitiosalicylsäure wird in |
| .4 Teilen 3oo/oiger wäßriger Glucoselösung mehrere |
| Stunden geschüttelt. Die 1i-aniinosalicylsäure geht |
| dabei zuni Teil in Lösung. Dei- ungelöst gebliebene |
| Anteil wird abfiltriert und (las Filtrat niit Ameisen- |
| säure angesäuert. Die sich langsam allscheidende |
| Glucosidaminosalicylsäure wird allgesaugt und mit |
| Nasser und Alkohol gewaschen. |