DE832746C - Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten 1)i;# Erfindung lr:zielit sich auf die Herstellung vc»l Higuanidderivaten und stellt eine Verbesserung bzw. Abänderung des im Patent 827 i98 beschriebenen Verfährens dar. In dem Hauptpatent ist -ein Verfahren zur Herstellung von Biguanidd'e.rivaten angegeben, welche brauchbare chemotherapeutische Mittel darstellen oder die als Zwischenprodukte zur Herstellung von chemotherapeutischen Mitteln verwendet werden kiinnen. Viele dieser Verbindungen sind Nvertvolle 'Mittel gegen Malaria. Sie besitzen die Formel .1-N \-C(N H)-N H-C(NH)-N RR', worin :\ eine Arylgruppe. N Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, Rein Kohlenwasserstoffradikal, R' Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoffradikal bezeichnen und lt und R' miteinander verbunden sein können, um eine zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffkette zu bilden und weiterhin einige oder sämtliche der Gruppen A, R und Weinen oder mehrere nicht saure Substituenten tragen können.
• Diese Verbindungen werden durch ein Verfähren hergestellt, bei dem ein Aryldicyandiamid der Formel A-N.X--C(N H)-N H-C N mit .einem Atriin der Formel N H R R' umgesetzt wird, wobei die Bezeichnungen A, N, R und R' in diesen Formeln die oben angegebene Bedeutung 'haben.
• E s wurde nun gefunden, daB gewisse Verbindungen dieser Formeln, die im Hauptpatent nicht erwähnt sind, besonders brauchbare Malariamittel darstellen.
• Die Erfindung stellt insofern eine Verbesserung bzw. eine Abänderung des im Hauptpatent beschriebenen Verfahrens dar, iindem in der Formel A-N \-C(N H)-N H-C(NH)-NR'R' A ein p-Bromphenyl-, 1)Jodphenyl-, tn-H,alogenghenyl-, 3, 4-1)ilialogenphenvl -, 3, 5-Dihalogenphenyl-, 3-Halogen-4-alkylplienyl-, 3-Alkyl-44halogenphenyl- oder ein 3. 4, 5-Trihalogenphenylradikal darstellt und R und R' Wasserstoff oder Alkylra,d`iikale, welche zusammen mehr als i und weniger als 8 Ko'hlemstoffatome enthalten.
• Die auf diese Weise hergestellten Biguanidverbindungen sind also N a-Halogenaryl-N(,)-alkyl (oder 1)iall;v1)-biguanide oder in der in der vorliegenden Beschreibung gewählten Nomenklatur N 1-H alogenarvl-N 5-alkv 1- (oder Dialkyl)-biguanide.
• Die gemäß der Erfindung hergestellten Biguanidderivate kennzeichnen sich alle durch einen gemeinsamen Aufbau, der durch. die oben angegebene allgemeine Formel ausgedrückt ist urndl durch Min wesentlichen gemeinsame physilkalische und chemische Eigenschaften. Unter diesen Eigenschaften tritt besonders ihre pharmazeutische M"irkung hervor, indem sie ausgezeichnete 'Mittel gegen Malaria darstellen. Sie können also als synthetische Ersatzstoffe für Chinin angesehen werden. Ohwohl der Grad der Wirksamkeit als Malariamittel naturgemäß von einer Verbindung zur nächsten sich ändern kann, wurde eine so große Anzahl dieser Stoffe gegen Vogelmalaria geprüft, (?aß mit Sicherheit hieraus geschlossen werden kann, claß sämtliche Verbindungen dieser Klasse gute Eigenschaften als Malariamittel besitzen. Obwohl selbstverständlich die medizinische Ani%eildl>arkeit bei der Belhandlung von menschlicher Malaria formell nur nach langwierigen klinischen \"eraiclien beansprucht werden kann, `'hat sich herausgestellt, .daß bei dieser Klasse von Verbindungen die Wirksatrikeit eines Stoffes gegenüber der Vogelmalaria, insbesondere bei Plasmodiumgallitlaceum-Infektion von Hühnern, ein gutes Anzeichen für ihre Brauchbar1ceit auch bei der Beliandlung von menschlicher -Malaria darstellt. Darüber hinaus isst die Wirksamkeit dieser Klasse von \"erl>indtingeti gegenüber den exoerythrocytischen Formen von Vogelrnalariaorganismen im allgemeinen ein Beweis der Brauchbarkeit als Kausalprophylacticum bei der menschlichen Malaria. Die Brauchbadkeit als Kausalprophytacticum ist eine sehr wünschenswerte Eigenschaft bei einem Malariamittel und dieses Merkmal besitzt Chinin nicht. Chinin ist lediglich heilend, und bis zu einem gewissen Grad stellt es ein klinisches 1'rol@hylacticum dar, wobei diese Eigenschaften im allgemeinen durch die `'Wirksamkeit gegenüber den ervthrocytischen Formen bei, der Vogelmalaria angezeigt werden. So stellen also die gemäß der l--.rfindung hergestellten Verbindungen ganz allgemein einen sehr wesentlichen Vorteil .gegenüber Chinin dar. Unter den zahlreichen Verbindungen, die Bereits gegen Plasmodiuni-gallinaceum-Inf°ktion von Hühnern geprüft wurden, haben sich die folgenden Verbindungen als aktiv gegen beide erytlirocytische und exoer_vt'hrocytisclie Formen dieses Parasiten erwiesen.
• N l-p-Rromphenyl-N5-ätlivlbiguanid, N I-p-Broinpli-enyl-N5-n-propylbiguanid, NI-p-Bromphenyl-NS-li-1>tityll)igtianid, NI-p-Bromphenyl-N5-sec.-butyl-

  higuatiid. NI-1)-13ronl)lienvl-N5-diätlivll)iguaiiid.

  N I-1>-Broniplietlyl-N 5-inetlivl- \ 5-isopropylbiguanid,

  N1-p-Bromphenyl -N 5-methyl-N5-n-propylbiguanid,

  N1 -p - Bromphenyl - N5-methyl-N 5-n-butylbiguanid;,

  Nl-p-Jodphenyl-N5-i,sopropylbiguani@d, Nl-p-Jod-

  1)@henyl-N5-n-propylbiguanid, N1-p-Jodphenyl-N5-

  äthylbiguanid, Nl-p-Jodphenyl-N5-n-butylbiguanid,

  N 1-p - Jodlylienvl'- N.1-niet'liv1-N5_isopropylbiguani(l,

  Nl-p- Jodphenvl-\5-nietllvl-N5-n-propylbiguatiid.

  Nl-ni-Clilorl>lietiyl-NS-isol)rol)yll)igtianid, Nl-m-

  Chlorl)henyl-N5-tnetlivl-NS-isoprol>vl1>iguatiid, Nl-

  m-Clilorphenyl-N5-diätliylbigtiallid, Nl-m-Chlor-

  plieliyl-NS-n-prol>ylbig ,uanid, N I-m-Clilorphenyl-N5_

  :ithyll>i,gtianid, Nl_in-Jodhhenyl-N;,-isopropylbigua-

  nid, N1=,3, 4-Dich'lorl)heny-1-N-5-isoprol)y-11)iguani@d,

  \1-3, 4-Dil)romphetivl-NS-i'sopropyll)iguanid, N1-3_

  l3roni-4-chlorphetiyl-N5-isol)rol)yll)iguanid, N1-3-

  I3rOm-.4-chlorp'henv#1-'N5-äthylbigti2ini(1, N1-3-Brom-

  4-chlorphenvl-N5-inetlivl-N5-isopropyll)iguanid, N1_

  3-Brom-4-jodl)henvl-\5-i:opropylbigtianid. N'_3_

  13rom-4-jodplietivl-N 5-tnetli\-1-N 5-i sopropvlbiguanid.

  N1-3-Jod-4-chlorl)'hetivl-N5-isoprop@-lhiguanid, Nl-

  3-Jod-4-clilorphetivl-N5-n-1)ropyll)iguanid, N1-3-

  Jod-4-chlorphenyl-NT5-ätilvll)iguanid, N'-3-Jod-4-

  chlorphenyl-'_@T5_tnethN-1-N-3-ti_hrol)yll»gtianid, N1-3_

  Jod-a-1>romp'lienyl-NS-isol>rol)vll)i.gtiani(1,

  4-bromphen yl-NS-methyl-NS-n-propyll)igu,anid, Ni-

  3.4-Dijodphenvl-Nv_isoprolylhiguauid. N1-3-Clilor-

  4-1)romphenyl-N5-isoprol)yll>iguanid. N'-3-Clilor-4-

  1>romplienyl=N5-n-propyll>igttanid, N'-3-Chlor-4-

  1)roniphetivl-N5-methvl-NS-isopropyll)iguanid, NI-

  3 - Chlor - 4 - brompheny 1- N 5-niethyl -N 5-n-propylbi-

  guanid, Nl-3-Chlor-4-jodphenyl-N5-isol)ropyl'bigua-

  nid, NI-3-Clilor-4-jodp?ienvl-N5-n-propylbiguanid,

  Nl-3-Clilor-4-jodl>lietiv1- N:#-nietliyl-N5-i.sopropyl-

  biguanid, N'-3-Clllor-4-jodphenvl-N5-nietliyl-N5_

  n-propylbiguanid. N'-3, 5-1)ichlorphenyl-NS-iso-

  1)ropylbiguanid, NTt_3_Clll@r-4-inethvlplienvl-NT5-iso-

  propylbiguanid. Nl-3-methvl-4-chlorphenyl-NS-iso-

  propylbiguanid, N1-3, 4. 5-"rrichlorl)henyl-N5-iso-

  1>r(,pylbi.guanid. N1-3. 4. ;-Ti-iclilorplienvl-N5-u-

  1)ro1)yll)iguan,id, N' - 3, 4, 5 - "I'riclllorpllellyl - N5-

  nietliyl-NS-isol)ropylbi,guatii(1, N'-3, 5-Diclilor-4-

  hromphenyl-N 5-isopropylbiguan i d.

  Andere spezifische Verbindungen, die als

  Malariamittel brauchbar sind und die durch das

  Verfahren gemäß der Erfindung liergestel'lt werden

  können, sind folgende:

  NI -m - l@roinl>lienvl , N 5- niCtllvl-N5-isopropyl-

  biguatiid, N'-in- I3ronil)liclivl - N5- nierlivl - N5-n-

  propylbiguatiid. Ni-tn-I>i-onil)licnvl-Nl-methyl-N5_

  isopropyll>iguani(_I, \'-m-.@odphenyl-NS-me@hyl-NS-

  isopropyll)iguani(1, N'-m-Jodl)henvl-NS-met'hvl-N'._

  n-1)ropyll)igtiani<l, NI-m-Jc@,dl)heu)-1-Nl-tnethyl-\':>_

  isopropvll»gttani(1. \'-3, 4-1)iclilorl)lienyl-N5-ätliyl-

  1>iguanid, N i - 3, 4- I>ichlorphenY1- N5 _ n - propyl -

  biguanid, N1-3, 4 - 1)ichlor1>llellvl; - N5 - n - 1)utyl-

  biguanid. N'-3.4-1)ic?ilorly?ienvl-Ns-iuethvl-NS-iso_

  propylhiguanid, N'-3. 4-1)iclilor1)lienv1-N5-methvl-

  NS-n-propyll»guanid. N'-3.4-I)ichlorl)henvl-Nl_

  methvl - N5-isoprop@-lliigtianicl. \' -3, 4 - Dibrotn-

  1>lienvl-N--,-ätliyll)iguäni(1. N'-3, 4-I)il>ro1npllellyl-

  N:>_inethyl-Nä-n-1>rol))-11»guanid. N1-3-13rotn-4-jod-

  phenvl-:@5-methvl-NS-n-propylbiguanid, N'-3-Jod-

  4 -bromplienvl - N5-met'hyl-N5- isopropylbi.guanid,

  N1-3-J<)(1-4-1)rotill)lietivl-N5-t1-propylbiguanid Nl_

  3 -Jod - 4 - clilorlplienvl - N 1- nietliyl - N5-iisopropyl -

  biguani(1. N1-3. -1- I)ijodlelienyl - N 5-ätllyll)iguanid,

  N1-3, 4-I)ijo,(11)lienvl-N5-methyl'-N5-tl-propyl_

  biguanid, NI-3, 4 - Dijodphenyl - N5 - it - 1)rol)yl-

  higuanid, N'-3, 5-I)iclilorplietivl-N5-äthylbiguanid,

  N1-3, 5-1)icli@lorl)lienvl-N5-nietliyl-N5-isopropyl_

  1)iguanid, N1-3, 5-1)iclilorp'lietiyl-Nl-met'liyl-N5-

  i;opropyll»guanid, N 1-3-Clilor-4-tnethylphenyl-N5_

  metliyl-N ,-isol)rol)vll)i-guanid, Nl-3-Jod-4-metleyl-

  l)'henyl-N:5-isol)rol)yll)iguanid, N1-3-Jod-4-met#liyl-

  1)lienyl-N5-n-1)ropyll)iguanid, N1-3-Jod-4-metllyl-

  plienyl-N5-äthylbigtiatiid, N1-3-Jod-4-met'hyl-

  1)henvl-N5-tnetliyl-N5-i,sopropylbigu,anid, N1-3-Jod-

  4 - methvll»ie nvl - N 5 - methyl - N5-n - propyl'bitguanid,

  N1-3 - lironi-4-tl"e tllvll)llenyl - N5- isopropy lbiguanid,

  N 1-3-lirom-4-neetlivll)henyl - N5-ät'hylbiguaiiid, Nl-

  3-lirotll-4-tnetlevl1)Iletlvl-N5-n-propyll)iguanid,

  roln - 4 - tnetl1v ll@lieny-I - N 5-nietllyl - N 5-ifsopropy'1-

  biguatnd, N 1-3-lirotti-4-niethylphetiyl-N:,-methyl-

  N5-ti-prol)yl'1)igtianid, N1-3-Brom-4-methylphenyl-

  N5-tnetliyl-N5-isol)ropyll)iguanid, Nl-3-Ch@lor-4-

  tnet#hylplienvl-NS-ätll\'ll)iguaniid, N1-3-C'hl'or-4-

  methyIphetivl-N--,-ti-1)ropyll»guanid, N1-4-Chlor-3-

  metllylpIletevl-N5-ätlivll)iguan@id, Nl-4-Chlor -3-

  methyl1)hetivl-N-5,-ti-1)ropvll)igu.anid, N1-4-Ch'lor-3-

  nietliyll->h,etiyl-N5-metliyl-N5-isopropyll)iguanid, N1-

  .4 - Chlor - 3 - met,hvl1)lienyl - Na- inetihyl-N5- n-propyl-

  I)iguanid, N1_4_(.'l1lor-3-met'hylplienyl-N5-metllyl-

  N5-isopropv@biguanid, N 1-4-13rom-3-methylphenyl-

  N:5-isol)ropyll)i,guatii(1, N 1-4-Brom-3-metliylphenyl-

  N"-ätlivll)iguarii(l. N1-4-lirotn-3-methylplienyl-N5-

  ti-1)ropvll>iguanici, N1-4-liroin-3-methylp'lienyl-N5-

  niethvl-NS-isopropvll)igua)i;.d, Nt_4_Bron1-3-metRlyl-

  1)lietlyl-N--,-tnctlivl-N5-ti-1)ropy#1'1)iguanid

  3-nietlivll)lien_vl-N5-isol)ropyll)igtiatii,d, N1_4_Jod:3-

  niethylphenyl_ Ns-n-propylbiguanid, N1-4-Jod-3-

  neethvll)henvl - \ 5- ätlivll)iguatii,d, Nt_4 _ Jod- 3-

  ttiet'livlplienv'1-.N.5-rnetlivl-N5-isoI)ropylbiguanid, N1-

  +- J od- 3 - tne tlil,lpllieny-1- N 5 - niethyl#- N5 - n -propyl-

  higuaiiid. N 1-4-Jo(l-3-nietlliyll)Itenyl-N5-met'hyl-N5-

  isol)rol)vll)igtiatiid, N1-3, 4, 5-Trichlorplienyl-N5-

  ütllvil»guani.(l. N 1-3.4, 5-T riclil(irplietivl-NS-methyl-

  N.,_;so1)rol)v-11)igtiatiid. N1-3, 5-Di@chlor-4-brom-

  1)henvl_N;5-<ithvll»guani<l, N1-3, 5-1)iclilor-4-brom-

  1»eenyl-N5-u-prol)ylbiiguaiiid NI

  -3, 5_Dichlor-4-

  1)ronil)lienv1- N5-inet'li\#l - N5-isopropylbiguani,d, N1_

  3. 5 -1)icli lor-4-1)r))tnlilietivl - N 5-ätleyl - N 5-n-propyl-

  biguatiid.

  Die Verbi;idungen sind starke Basen. Sie bilden

  mit organischen und anorganischen Säuren stabile

  Salzv, welche in vielen Fällen in Wasser frei löslich

  sind. I)ie Salze I<iinneti durch Behandeln der

  liiguatiide in 1Vasser mit der entsprechenden Säure

  und darauffolgendes Entfernen des Wassers her-

  gestellt \\-erden, sie werden jedoch zweckmäßiger in

  trockener Vorm durch Mischen der Komponenten

  miteinander in einem organischen Lösungsmittel

  hergestellt, beispielsweise Aceton oder einem

  ;1l'koihol, in dein das Salz schwach löslich ist. Fier

  cheniotlieral)etitisclie Verwendung ist es häufig vor-

  teifiaft, die Verbindungen in Form ihrer Salze anzuwenden, insbesondere solcher Salze, die wasserlöslich sind. Für diesen Zweck können beispielst@eise die Acetate, Propionate, Butyrate, Crotonate, Formate, vlalonate, Succinate,Glykollate, Tartrate, Citrate, Ilvdrochloride, Nitrate, Sulfate, Lactate, Xlethansulfonate, \lethylendisal'icylate oder die .\letlivleri-bis-ß-oxynap'hthonate oder die Glycinsalze verwendet werden. Es können auch in gleicher Weise andere Salze verwendet werden, wobei selbstverständlich bei der Bdhandfung von menschhcher Malaria es nicht wünschenswert ist, das Salz .hier Säure zu verwenden, die an sich toxische 1?ig:Rschaften besitzt. Ein weiterer Vorteil der geinäß der Erfindung 'hergestellten Verbindungen bestelit darin, daß sie im allgemeinen in einer Dosierung wirksam sind, die wesentlich geringer ist hinsichtlich der toxischen Dosis als es bei den bisher bekannten :@lalari,aniitteln der Fall ist,. Es kommt noch hinzu, .daß sie farblos sind und: sie so nicht die unerwünschte Eigenschaft besitzen, die 1-laut des Patienten zu färben.
• Das den Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren wird in der im Hauptpatent beschriebenen Weise durchgeführt, und zwar durch gemeinsames Erhitzen der Reaktionsstoffe, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels. welches zweckmäßig ein Überschuß des Amins N H R R' ist, wenn dieses unter den angewandten Reaktionsbedingungen flüssig ist. Das Amin kante entweder in Form der freien Base oder in Forti eines Salzes, beispielsweise des salzsauren Salzes. angewandt werden.
• @\'eiterhin wird die Reaktion vorteilhaft in Gegenwart eines Metalls, beispielsweise von Zink oder Kupfer, durchgeführt,, das als solches oder in Form eines Oxyds, Hydroxyds oder Salzes verwendet werden kann oder in Form einer vorher 'hergestellten Additionsverbindung mit dem Amin. So kann beispielsweise Kupferpulver, wasserhaltiges Kupferoxyd, Kupfersulfat oder Ziti#kchlori,d verwendet werden. In solchen Fällen wird durch .die Gegenwart des Metalles die Reaktionsgeschwindigkeit vergrößert und ,die Ausbeute an Biguanid erhöht. Das 13iguanid kann 'häufig in einfacher Weise direkt aus der Reaktionsmischung in Form eines schwach löslichen Komplexes mit dem MetalIsailz isoliert werden.
• In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsforinen der Erfindung angegeben, worauf diese jedoch nicht beschränkt ist. Die Teile sind Gewichtsteile. Beispiel i g.7STeile ni-Clihorplienyldicyandiamid, 4,75 Teile salzsaures I@sol)ropyl,amin und 25 Teile ß-Ät'hoxyäthariol )werden zusammen 8 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das Lösungsmittel wird dann zum größten Teil durch Verdampfung unter verringertem Druck entfernt und Äthylacetat wird zugegeben. Der feste Stoff wird abfiltriert und durch Kristallisation aus Nasser gereinigt. Er besteht aus N 1 - in - Chlorphenyl - N5 - isoprol)\'lbiguanidmotiolivdrochlori.d mit einem Schmelzpunkt von 235°.
• Be ispie12 4.9 Teile m-C'hl'orphenyldicyandiamid, 2,75 Teile salzsaures Diäthylamin und 15 Teile f-Äthoxyäthanol werden zusammen 8 Stunden am Riickflußkühler gekoolit. Die Mischung wird dann abgekühlt und 75 Teile Äthylacetat -,verden zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Wasser auskristallisiert. Er besteht aus N1-m-Clilorphenyl-N5-diäthyll)iguanidmono'hydroc'hlorid mit einem Schmf°lzpunIkt voll 225 bis 226°.
• Das als Ausgangsmaterial Iii diesem und dein vorangegangenen Beispiel zur :@iiiven.dung gelangende in-C'lilorplienyldicyandiami,d wird durch Koit(lensier,ett von 1)-Chloranilin finit Cyancyanainid l:@:rgestellt. Dieser Stoff besitzt auskristallisiert aus n-Iiutaiiol einen Schmelzpunkt von 244 bis 245°. BeisI)ie13 6,o Teile 1)-Broml)henyldicyandiamid, 4,8 Teile salzsaures Isopropylamin, 2o Teile Nitrobenzol werden zusammen gemischt und dann 16 Stunden auf 130 bis l35° erwärmt. Die Mischung wird abgekühlt"und mit 125 Teilen 7e/eiger Salzsäure verrührt. Die wäßrige Schicht wird vom Nitrobenzol getrennt uitd dann durch Zugabe von verdünntem wäßrigem Ammoniak (spez. Gew. o,88o) neutralisiert. Der kristalline feste Stoff wird abfil'triert und aus Wasser umkristallisiert. Er besteht aus N1-1) - Bromphenyl - N5- isopropylbiguanidmono'h-ydrochlorid, das in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt voll 246 bis 247° erhalten wird.
• Das in diesem Beispiel zur Anwendung gelangende p-I3romphenyldicyandiamid wird durch Kondensieren von p-Bromanilin mit Cyancyanamid Hergestellt. Dieser Stoff besitzt nach dem Auskristallisitren aus Äblivlalkoliol einen Schmelz-1)unkt voll 203 bis 2o4°.
• 13Disl)iel4 5,8 Teile p-Jodl)henyldicyandiami@d, 2,5 Teile salzsaures Isopropylamin und 5o Teile Nitrobenzol werden zusammen gemischt, und die Mischung wird tti Stunden bei I35° gerührt. Sie wird dann auf 5o° abgekühlt und 5o Teile 2 n-Salzsäure werden zugegeben. Darauf wird die Mischung to Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und wäßriges Ammoniak (spez. Gewicht o,88o) wird zugegeben, bis sie gerade gegenüber Kongorotpapier sauer reagiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und, aus Wasser umkristallisiert. Er besteht aus salzsaurem NI-p-(odi#henyl-N5-isoprol)ylbiguanid und besitzt einen Schmelzpunkt von 237 bis 239°.
• Das in diesem Beispiel zur Anwendung gelangende 1)-Jod-phenyldi.cyan.diamid wird durch Kondensieren von p-Jodanilin mit Cyancyanamid liergest°Ilt. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 222°. Wenn in entsprechender Weise, wie in dem vorangegangenen Beispiel angegeben, gearbeitet wird, lassen sich unter Ver@vendung entsprechender Zwischenprodukte folgende Bigtianide herstellen:

  Beispiels

  Salzsaures N1-1)-Bromplieiiyl-N5-n-buty'lbiguanid

  mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 2t6°.

  Beispiel 6

  Salzsaures N1-p-Broml)henyl-NS-äthylbigttanid

  mit einem Schmelzpunkt von 232".

  13eispiel7

  Salzsaures N1-1)-13roinl)lienyl-N5-m.etllyl-N5-iso-

  propylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 25r°.

  13eis1)ie18

  N1-1)-I3roml)'lieiiyl-N5-diäthy,lbig@ttanid mit einem

  Schmelzpunkt von 14o bis 1414.

  13ei spiel 9

  N1-3, 4_Dichl'orl>henyl - N5- isoprol)ylbiguanid-

  mot)ohydrochlori@d@ besitzt aus Äthylal'ko'hol aus-

  kristallisiert einen SCIvlnelz1)utl'kt von 244 bis 245'-

  8 eispie'1 to

  \T1-3, 5 - Dichlorphenyl - Na -isopropylbiguanid-

  monohydrochforid besitzt aus Wasser auskristalli-

  siert einen Schiilelzl)unl;t von 239 1)is 24o°.

  Beispie111

  Salzsaures Nl-m-Jodl)lienyl-NS-n-propylbiguanid

  mit einem Schmelpunkt von 2o8 bis 2090.

  Beispie112

  Salzsaures N t-.@-C'lilor-3-1)r0nipllenyl-NS-ti-pro-

  pyl@biguaiiid finit einem Schnielzpun'kt von 197

  bis 1981'.

  Beispiel 13

  Salzsaures N1-3, 4, 5-Trichlorphenyl-N5-n-propyl-

  biguanid mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 229".

  Beispiel 14

  Salzsaures N1-1)-Jodplien@-1-N5-isobutylbiguanid

  mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 23I,5°.

  '13Dis1)ie1 15

  Salzsaures N1-4-Jod-3-bromp'henyl-N5-n-propyl-

  biguanid mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 228°.

  He is1)ie116

  Salzsaures N1-4- Jod-3-1>romp'henyl-NS-äthyl_

  biguanid mit eilteln SclimelzI)unktvon 220 bis 22I°.

  Be ls1)iel 17

  Salzsaures N1-3. 4-1>il)ro»nplieiiyl-N5-n-propyl-

  biguaiiid mit einem SclimelzI)tinl<t voll 217,5

  bis 2r8'.

  13e1 s1),1 e1 18

  Salzsaures N1-ni-Jodplienyl-N5-l-ithylbiguatiid

  mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 227a.

  Beispiel i9

  Salzsaures N t-m-Bromphenyl-N6-äthylbiguanid

  mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 2i7°.

  Beispiel' 20

  Salzsaures Nl-ni-Ch'lorphenyl-N5-äthy'lbiguani-d

  mit einem Schmelzpunkt von 2i0 bis 2I1'.

  lieispiel21

  Salzsaures N1-4-Clllor-3-bromplietiyl-N5-äthyl'-

  biguanid mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 218°.

  Beispiel 22

  Salzsaures N1-4-Brom-3-jodphenyl-N5-äthyl-

  biguanid mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 2o1°.

  Beispiel 23

  Salzsaures N1-4-C'lllor-3-jodphenyl-N5-n-propyl-

  biguanid mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 199'.

  Beispiel 24

  Salzsaures N1-4-CJhlor-3-jodphenyl-N5-äthyl-

  biguanid mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 198°.

  Beispiel 25

  Salzsaures N 1- p - liromp'henyl - N5- n - propyl-

  biguanid mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 222°.

  BeiSpiel 26

  Salzsaures NI - in - Ch'lorphenyl - N5- n - propyl'-

  biguanid mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 195°.

  Bei,spiel27

  Salzsaures N t-p-)odphetiyl-N5-n-propylbiguanid

  mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 224o.

  Beispiel 28

  Salzsaures N1-1)-Jodphenyl'-N5-n-butylbiguanid

  mit einem Schmelzpunkt von 207q.

  Beispiel 29

  Salzsaures N t-p- jodphenVi-N5-äthyl,biguanid mit

  einem Schmelzpunkt von 239 bis 24j-

  l') cisl>ie13o

  Salzsaures N1-3-C'hlor-4-jodphenyl-N5-ätbyl-

  bi.guanid mit eitlem Schmelzpunkt von 226 bis 227°..

  13eispie131

  Salzsaures N1-3-C'li'lor-4-j(->dphenyl-N5-l1-propyl'-

  biguanid mit einem Schmelzpunkt von 225°.

  13eis1) ie1 32

  Salzsaures N1-3-Chlor-4-bromphenyl-N5-n-pro-

  pylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 217°.

  13eis1iie133

  Salzsaures Nl-3-Chl'or-4-broml>lietlyl-NS-äthyl-

  1» guanid mit einem Schmelzpunkt von 217'.

  Beispiel 34

  Salzsaures N1-4-Brom - 3 - jodp'henyl - N5-iso-

  proypylbigttanid mit einem Schmelzpunkt von 239°'.

  Beispiel 35

  Salzsaures N1-3, 4-Dijod#phenyl-N5-isopropyl-

  biguanid mit einem Schmelzpunkt von 237o.

  Beispiel 36.

  Salzsaures N'1-4-Chlbr-3-jodphenyl-N5-isopropyl-

  biguanid mit einem Schmelzpunkt von 238o.

  Beispi,el.37

  Salzsaures Nl-4-Chlor-3-bromphenyl:-N5-iso-

  propylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 239°.

  Beispiel 38

  Salzsaures N1-m-Jodp'lienyl-lV5-isopropylbiguani@d

  mit einem Schmelzpunkt von 246°.

  Bei spie139

  Salzsaures N1-3, 5-Dichlor-4-bromphenyl-N5-iso-

  propytbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 244

  bis 245'.

  Beispiel 40

  Salzsaures Nl-3-Brom-4-jodphenyl-N5-.i,sopropyl'-

  biguanid mit einem Schmelzpunkt von 236°.

  Beispiel 41

  Salzsaures N1-3, 4-Dibromp'henyl-N5-isopropyl-

  biguanid mit einem Schmelzpunkt von 24o°.

  Beispiel 42

  Salzsaures N1- m - Bromphenyl - N5- isopropyl'-

  bi,guanid mit einem Schmelzpunkt von 226°.

  Beispiel, 43

  Salzsaures N1-3-Chl'or-4-metbylphenyl'-N5-i,so-

  propylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 256'.

  Beispiel 44

  Salzsaures N1-4-Chilor-3-met'hylphen.yl-N5-.iso-

  propylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 243

  bis 245°.

  Beispiel 45

  Salzsaures N 1-3-C'hl'or-4-jodphenyl-N5 i,sopropyl-

  higuanid mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 222'.

  Beispiel 46

  Salzsaures N1-3-Chlor-4-bromphenyl-N5-iso-

  propylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 226°'a

  Beispiel, 47

  Salzsaures N1-3, 4. 5-Trichlorphenyl-N5-iso-

  propylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 254

  bis 255'.

  Beispiel 48

  Salzsaures N1-p-Bromp'henyl-N5-sec.-butyl-

  biguanid mit einem Schmelzpunkt von 255 bis 256°.

  Bei spiel.l9

  Salzsaures NI -p-Bromphenyl'-N5-tert.-butyl-

  biguanid mit einem Schmelzpunkt von 26o bis 26t°.

  Beispiel 5o

  Salzsaures N1-p-Bromphenyl-N5-n-propylliiguatiid

  mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 222°.

  Beispiel 51

  Salzsaure. \t-3,.1>5-Trichlorpiieny#1-N5-methyl-

  N--1-ioliroiiyllligtianid mit einem Schmelzpunkt von

  254 lüs 255`.

  33eispie1-52

  Salzsaures N1-d-Chlor-3-brotnphenyl-N5-inetliy-l-

  N5-ti-propylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von

  232 1»s 232,5 " .

  lieispie153

  Salzsaures N 1-3, .1-Diliromplieiiyl-NS-niethyl-NS-

  i:ol>rol>ylltigtianid mit einem Schmelzpunkt voll 23,1

  bis 235

  lieispie15.1

  Salzsaures N1-4-Chlor-3-bromplietiy1-Ni,-inethy1-

  N5-n-propyllliguanid mit einem Schmelzpunkt von

  240 bi: 241".

  Beispiel 55

  Salzsaures N1-p-Broml@henyl-N5-mefhy#1-N5-n-

  lirolivlbiguanid mit einem Schmelzpunkt voll 237°.

  Beispiel 56

  Salzsaures Nt-3-Chlor-a,jociplieti,yl-Ni,-nietliyi-

  N5-tl-propylliigtianid mit einem Schmelzpunkt voll

  229 bis 230°.

  Beispie157

  Salzsaures N1-3, d-Dijodplieny#1-Ni,-methy#1-

  N-3-isol)roliy#11> gtiani@c) mit einem Schmelzpunkt von

  2;5,.

  Beispiel 58

  Salzsaure; N 1-4-Broni-3-jOdPhenyl-N5-niethyl-

  N5-isopropylliiguanid mit einem Schmelzpunkt voll

  241 biS 2427.

  Beispiel 59

  Salzsaures N1-.1-Brom-3-jodp'henyl-N5-inethyl-

  N5-n-propylbigitanid mit einem Schmelzpunkt von

  208 Iris 209-.

  fleiliie 1 6o

  Salzsaures N1-1)- J(idplienyl-N5-inet'hyl-N5-n-

  ltrc;p yllüguanid mit einem Schtnelz1)1tt11<t von 238°.

  Beispicl f»

  Salzsaure; N1-.1-('lilor-3-j0<(phenyl-NS-methyl_

  NTS-n-propylbigttanid finit einem Schmelzpunkt voll

  205 bis 206g.

  Ileispie162

  Salzsaures N t-@-Chlrn-3-jodphenyl-NS-methyl_

  N@-isopropylbiguanid' tnit einem Schmelzpunkt voll

  239 bis 2.1o°.

  Beisliiel <,3

  Salzsaures N1-3-CItlo1--l-l)rcrnl111tetiyl-NS-nietliyl-

  N5-n-propy#lliigtiani,d mit einem Schmelzpunkt von

  23.1°.

  lieisliic 1. 64

  Salzsaures NTt_3_Ch@or-@-jodplhenyl-NS-methyl-

  N5-isoprol>y1llliguanid mit eiiiein Schmelzpunkt von

  23 I@'.

  Beispiel (i5

  Salzsaures N1-3-Chlor-4-1>rOtnpllenyl-N5-me@hyl-

  N:@_isopropyl'1»guanid mit ciiiein Schmelzpunkt voll

  2-4.1'-.

  je e i s p i e 1 66

  Sal'zsatires N1-p-Jodphenyl-NS-methyl-NS-iso-

  propylliiguanid mit eineue Schmelzllun'la von 2.13

  bis 24.1'.

  Bei.1liel67

  Salzsaure. N1-nl-Ch@or@henvl-N@-met@iyl-NS-iso-

  prol)yl1üguatiic1 mit einetn Schnielzpumkt voll 23:1°.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: `'erfahren zur Herstellung von Bi,guanidtderi- vaten nach dem 1-erfahren des Patents 827 198, dadurch gekennzeichnet, dal3 hier Verbindungen der Formel_>L-N t-C(N Fj)-N l@-C(N H)-N RR' hergestellt werden, in der A ein 11-Bromp'henyl-, p-Jodphenyl-, nl-1-lalogenphenvl-.3,.1-Di'h,alogen- phenvl-, 3, 5-I)ihalogenphenvl-. 3-Halogen- 4-alkylp'lienyl-. 3-_@1'kvl-.l-halogenphenyl- oder ein 3, .4, 5-Trilialoäenlliieitvlradikal bezeichnet und R und R' Wasserstoff oder Alkylra-dikale sind, welche znsaniinen mehr als i und weniger als 8 Kohlenstoff atotne enthalten.