DE828545C

DE828545C - Verfahren zur Darstellung von 8-Halogenmethyl-, insbesondere 8-Brom-methyl-pteridin

Info

Publication number: DE828545C
Application number: DEP6738D
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Loop; Dr Rudolf Tschesche
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1948-10-02
Filing date: 1948-10-02
Publication date: 1952-01-17

Description

Verfahren zur Darstellung von 8-Halogenmethyl-, insbesondere 8-Brom-methyl-pteridin Es ist möglich, in einfacher Weise das 8-Nletliylpteridin zu erhalten durch Kondensation von 2, 4, 5-Triamino-6-oxy-pyrimidin mit Methylglyoxal oder solchen Derivaten des Methylglyoxals, die durch Hydrolyse in saurer Lösung leicht Methylglyoxal liefern.
Zur Einführung des 8-Nfethyl-pteridins in andere Verbindungen, z.13. in Amine, übet die Methvlgruppe als Brücke, muß man in die Methylgruppe eine für die Kondensation reaktionsfähige Gruppe einführen. Da ein Halogenatom in der Methylgruppe ebenso beweglich sein dürfte wie im Benzylhalogenid, ist die Synthese des 8-Halogenmethyl-, insbesondere des 8-Brom-methvl-1>teridins ein «-ichtiger Schritt zur Synthese der Folinsäure.
Das 8-Brom-metliyl-pteridici ist möglicherw.°ise von :1 n g i e r und Mitarb. (Science [New Vork] toi, 667 [1946J) bei ihrer Folinsäuresynthese aus 2, 4, 5-Triamino-6-oxy-pyrimidin, a, ß-Dibrompropionaldehyd und p-Amino-benzoylglutaminsäure als Zwischenprodukt erhalten worden, ohne daß diese Substanz isoliert wurde.
Die Halogenierung, insbesondere Bromierung des 8-Methy l-pteridins in der Seitenkette ist aus verschiedenen Gründen schwierig. Einmal ist das 8-Methyl-pteridin in den für Halogenierungen gebräuchlichen Lösungsmitteln völlig unlöslich. Zum anderen ist das Pteridinringsystem selbst Halogenierungen zugänglich.
Durch benachbarte ungesättigte Gruppen aktivierte Methylgruppen können durch 1`-Bromacylimide bromiert werden. Ziegler und Mitarbeiter (Liebigs Arm. Chem. 551, 109, 1942) haben dieses Verfahren zu einer präparativen Methode ausgearbeitet. Sie weisen aber darauf hin, da( zweckmäßig Hydroxylgruppen und Aminogruppen in den zu bromierenden Substanzen sowie in den verwendeten Lösungsmitteln nicht vorhanden sein :ollen. Das universelle Lösungsmittel für diese Methoden ist Tetrachlorkohlenstoff. Wegen der Unlöslichkeit in Tetrachlorkohlenstoff ist das Verfahren in dieser Form auf das 8-l@Iethyl-pteridin nicht anwendbar. Da im Molekül selbst Amino-und Hydroxylgruppen vorhanden sind, mußte nach den Zieglerschen Angaben die Anwendbarkeit der Methode überhaupt prinzipiell zweifelhaft sein.
Eine Abänderung der Zieglerschen Bromierungsmethode wurde von H. S c h m i d angegeben (Helv. chiini. Acta 2o, i 144, i9-16). S c h m i d setzte dem Reaktionsgemisch saure Substanzen als Katalysatoren zu, wie z. B. Aluminiumchlorid oder Sch,#vefelsäure. Dadurch wurden zwar die Reaktionen katalysiert, aber auch in andere Richtungen gelenkt. Die Bromierungen in der Seitenkette traten durch Zusatz dieser Katalysatoren weitgehend gegenüber den Kernbromierungen zurück.
Vberraschenderweise wurde nun gefunden, daß man das 8-.\Iethyl-pteridin in der Seitenkette mit Brom-acylimiden bromieren kann, wenn man nicht, wie 1-1. S c h m i d verfährt, nur i Mol Schwefelsäure pro "#lol Succinimid anwendet, sondern wenn man die Schwefelsäure in großem L`berschuß als Lösungsmittel benutzt. In diesem Fall ist eine Temperaturerhöhung unnötig. Aus der Reaktionsmischung läßt sich die Bromverbindung leicht durch Fingießen in Wasser und Zusatz von Lauge bis zum 1)11-«'ert 6 ausfällen. -.Man erhält so eine hellgelb gefärbte. feinkörnige Substanz, die durch alkalische Hydrolyse 26% Brom als Bromwasserstoff abspaltet, was einem Gehalt von etwa 8o % 13rom-meth,11-pteridin entspricht. Das Produkt hat keinen Schmelzpunkt. Es dient als Zwischenprodukt für dievntliese von Pteroinsäure oder Pteroinsäurederivaten, wie z. 13, der Folinsäure. 13eispie1 1,77 g 8-'fTethvl-pteridin (i'ioo ylol) werden unter Kühlung in io ccin konzentrierte Sch"vefelsäure gelöst. Dann gibt inan zu der Lösung 1,96 g N-Bromsucciniinid (i/ioo Mol plus io%) und schüttelt die Mischung so lange, his <las Bromsuccinirnid gelöst ist. Man läßt 24 Std. 1>.i Zimmertemperatur stehen. gießt dann die Lösung in Boo ccm gekühltes Wasser und bringt durch Zugabe von Lauge auf 1>i1 6. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 70 bis 90 0/0. Das Rohprodukt enthält etwa 8o% Brom-nietliyl-hteridin, berechnet nach der 1Ienge des durch alkalische Hydrolyse abspaltbaren Broms. Das Rohprodukt ist wegen der U nlöslichkeit in orgzini.;cheii Lösungsmitteln schwer zu reinigen und wird zwerkm<iliig gleich weiterverarbeitet.

Claims

1'A'rLN r.aNsi'"i c 1i:

Verfahren zur Darstellung von 8-Halogeiimethyl-, insbesondere von e-Broni-niethyl-pteridin, dadurch gekennzeichnet, daß man 8-Methylpteridin mit einem llalogen-, insbesondere Brom-acylimid, umsetzt, wobei konzentrierte Schwefelsäure in großem L'berscliuß als Lösungsmittel verwendet wird.