DE805515C - Verfahren zur Darstellung von Sulfaguanidin - Google Patents

Description

Das bekannte Sulfaguanidin hat sich als Heilmittel, besonders bei Infektionen des Magens und Darms, bewährt. Es ist außerdem ein wertvolles Zwischenprodukt für die Synthese anderer Heil- mittel. Man kann z. B. den Guanidinrest des Sulfaguanidins in das Pyrimidinringsystem verwandeln und so zu den therapeutisch wertvollen 2-Sulfapyrimidinen gelangen, ein Verfahren, das der üblichen Darstellung der Sulfapyrimidine aus

ίο Benzol-Sulfonsäurehalogeniden und Aminopyrimidinen überlegen ist, weil dieser übliche Darstellungsweg die Verwendung vollkommen wasserfreier Sulfonsäurehalogenide und wasserfreien Pyridins erfordert. Wenn trotzdem das Sulfaguanidin bis heute praktisch nicht als Zwischenprodukt für die Heilmittelsynthese benutzt worden ist, so liegt das an den hohen Gestehungskosten des Sulfaguanidins, die eine Benutzung der Substanz als Zwischenprodukt bisher unmöglich machten.

Zwei Darstellungsverfahren für das Sulfa- ao guanidin sind bekannt: Man kann einmal in der üblichen Weise das Guanidin mit solchen Benzolsulfonsäurehalogeniden umsetzen, die in p-Stellung zur Sulfogruppe die Einführung der Aminogruppe gestatten und nach erfolgter Kondensation diese Aminogruppe erzeugen. Dieses Verfahren ergibt beim Sulfaguanidin eine sehr schlechte Ausbeute und außerdem ein sehr unreines Produkt, aus dem nur mit großen Schwierigkeiten und unter hohen Verlusten reines Sulfaguanidin zu gewinnen ist.

Zu viel besseren Ergebnissen führt ein zweiter, in der schweizerischen Patentschrift 227 266 beschriebener Weg. Nach diesem Verfahren wird Sulfanilsäureamid im Schmelzfluß mit Guanidinsalzen umgesetzt. Verwendet man dabei solche Guanidinsalze, die, wie z. B. das Guanidincarbonat, thermisch leicht in die freie Base dissoziieren, so kann man ohne weitere Zusatz« arbeiten. Verwendet man dagegen Guanidinsalze'starker Säuren, so muß man durch Zugabe starker Basen, wie z. B. Natriumhydroxyd, zu dem Schmelzfluß für die Entstehung der freien Base sorgen. Dieses Verfahren führt zu recht guten Ergebnissen, wenn man, wie im FaH des Guanidincarbonats, ohne Zusatz von Alkalihydroxyd arbeiten kann. Im anderen Fall sind die Ergebnisse schlechter. Nun ist das Guanidincarbonat eine kostspielige Guanidinverbindung. Außerdem muß man nach diesem Verfahren das auch nicht gerade billige Sulfanilamid benutzen, so daß auch nach dieser Methode sich unerwünscht hohe Kosten für das Sulfaguanidin ergeben.

Es wurde nun gefunden, daß man auf viel einfachere und billigere Weise ein sehr reines Sulfaguanidin in guter Ausbeute erhält, wenn man von dem technischen Kalkstickstoff ausgeht, aus diesem mit kaltem Wasser das Calciumcyanamid auslaugt und die wäßrige Lösung des Calciumcyanamids mit einem frisch gefällten feuchten p-Acylaminobenzolsulfonsäurehalogenid umsetzt. Auf diese Weise erhält man in 7o°/oiger Ausbeute das Calciumsalz des p-Acylaminobenzolsulfonylcyanamids. Die feuchte Paste dieses rohen Calciumsalzes wird mit überschüssigem 2o°/oigem Ammoniakwasser im Autoklaven auf 2oo° erhitzt, wobei gleichzeitig die Cyanamidgruppe in die Guanidingruppe verwandelt und der Acylrest aus der zur Sulfogruppe p-ständigen Acylaminogruppe durch Hydrolyse abgespalten wird. Durch Behandeln des Autoklaveninhalts mit etwas Tierkohle und anschließende Filtration, erhält man beim Abkühlen reines Sulfaguanidin in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 189 bis 190⁰ in einer Ausbeute von 70 °/o, bezogen auf das eingesetzte Calciumsalz des p-Acylaminobenzolsulfonsäurecyanamids. Man kann an Stelle des Calciumsalzes des Sulfacyanamids auch das freie Acylaminobenzolsulfonsäurecyanamid oder ein anderes Salz benutzen. Wegen der leichten Gewinnung des Calciumsalzes aus der Auslaugung des Kalkstickstoffs mit Wasser empfiehlt sich aber die Verwendung des Calciumsalzes. Man kann auch das gewonnene Acylaminobenzolsulfonsäurecyanamid bzw. sein Calciumsalz vor der Umsetzung mit Ammoniak zunächst durch Hydrolyse in das Aminobenzolsulfonsäurecyanamid verwandeln. Auch dadurch wird aber der Darstellungsgang komplizierter. Es ist schließlich möglich, das Ammoniakwasser durch eine wäßrige Lösung von leicht Ammoniak abgebenden Substanzen, wie z. B. Ammoniumcarbonat oder Harnstoff, zu ersetzen. Die Ausbeuten sind in diesem Fall dieselben wie bei Verwendung von Ammoniakwasser.

Die beiden folgenden Übersichten über den Darstellungsgang des Sulfaguanidins nach der schweizerischen Patentschrift 227 266 und nach dem vorliegenden Verfahren zeigen den Fortschritt gemäß der Erfindung.

Darstellung nach der schweizerischen Patentschrift 227 266

1. Darstellung des Guanidincarbonats,

2. Darstellung des Acetaminobenzolsulfonsäurechlorids,

3. Acetylsulfanilsäureamid aus dem Sulfochlorid und Ammoniak,

4. Sulfanilsäureamid durch Hydrolyse des Acetylsulfanilsäureamids,

5. Kondensation des Sulfanilsäureamids mit Guanidincarbonat im Schmelzfluß,

6. Reinigung des Sulfaguanidins.

Darstellungsgang nach der vorliegenden Erfindung

i. Darstellung des Acetaminobenzolsulfonsäurechlorids,

j 2. Darstellung des Calciumsalzes des Acetaminobenzolsulfonsäurecyanamids,

3. Kondensation des Calciumsalzes des Acetaminobenzolsulfonsäurecyanamids mit Ammoniak, hydrolytische Abspaltung der Acylgruppe aus der Acylaminogruppe und Reinigung des erhaltenen Sulfaguanidins in einem Arbeitsgang.

90 Beispiel 1

Technischer Kalkstickstoff wird mit etwa der ! ^fachen Menge kalten Wassers ausgelaugt, und es j wird zu der wäßrigen Lösung des Calciumcyanj amids nach dem Filtrieren die auf Trockensubstanz

berechnete Menge p-Acetaminobenzolsulfonsäure- ! chlorid gegeben. Unter Rühren und Kühlen gibt man zu der Suspension die berechnete Menge 4O%iger Natronlauge nach Maßgabe des Verbrauches, derart, daß der p_H-Wert der Mischung zwischen 9 und 11 liegt. Nach Zugabe der Natronlauge rührt man unter Kühlung die dickgewordene Masse noch 2 Stunden weiter. Dann ist alles Sulfochlorid umgesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit kaltem Wasser gut gewaschen. Die Ausbeute beträgt, berechnet auf Trockensubstanz, 70 °/o der Theorie. Die feuchte Paste des Calciumsalzes des Acetaminobenzolsulfonsäurecyanamids wird in einen Autoklaven gegeben und mit einem Überschuß 2O%igen Ammoniakwassers verrührt. Nach dem Verschließen des Autoklaven wird auf 2oo° geheizt. Der zuerst steigende Druck fällt plötzlich schnell ab. Man hält die Temperatur 2 Stunden konstant, läßt dann auf 90⁰ abkühlen und öffnet den Autoklaven. Der noch vollkommen flüssige Inhalt wird in etwa dasselbe Volumen j heißen Wassers gegossen und mit etwas Tierkohle aufgekocht. Nach dem Filtrieren und Abkühlen kristallisiert das Sulfaguanidin in rein weißen Kristallen aus der Lösung. Ausbeute 70 °/o, berechnet auf das eingesetzte Calciumsalz des Acetaminobenzolsulfonsäurecyanamids.

Beispiel 2

Die feuchte Paste des Calciumsalzes des Acetaminobenzolsulfonsäurecyanamids wird in einem

Autoklaven mit einem Überschuß einer 2o°/oigen Ammoniumcarbonatlösung verrührt. Man heizt den Autoklaveninhalt auf 2oo° und hält 4 Stunden bei dieser Temperatur. Nachdem man, wie im Beispiel ι angegeben, aufgearbeitet hat, erhält man das reine Sulfaguanidin in 70%iger Ausbeute.

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   i. Verfahren zur Darstellung von Sulfaguanidin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein p-Acylaminobenzolsulfonsäurecyanamid, ein Salz desselben oder das p-Aminobenzolsulfonsäurecyanamid selbst bzw. ein Salz desselben mit überschüssigem wäßrigem Ammoniak oder einer wäßrigen Lösung einer Ammoniak abgebenden Substanz unter Druck erhitzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation des p-Acylaminobenzolsulfonsäurecyanamids oder eines Salzes desselben zur Guanidinverbindung mit wäßrigem Ammoniak bzw. mit wäßrigen Lösungen von Ammoniak abgebenden Substanzen durch Erhitzen auf 200⁰ unter Druck und die hydrolytische Abspaltung der Acylgruppe gleichzeitig in einem Arbeitsgang vornimmt.

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