DE736847C - Verfahren zur Darstellung von Verbindungen von dem Aufbau des Corpus luteum-Hormons - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Verbindungen von dem Aufbau des Corpüs luteum-Hormons Die vorliegende Erfindung betrifft die Darstellung von Verbindungen von dem. Aufbau des Corpus luteum Hormons. Als Ausgangsstoffe dienen Cyclopentanopölyhydrophenanthrenverbindungen, die am KohlenstoffatOm 17 eine Aldehydgruppe neben einer Hydroxylgruppe tragen. Diese können beispielsweise dadurch erhalten werden, d'aß man gesättigte oder ungesättigte Verbindungen der Cyclopentanopo@lyhydrophenanthrenre@ihe mit am Köhlenstoffatoni 17 ungesättigter Seitenkette, bei der sich eine Doppelbindung zwischen den Köblenstoffatomen 2o und 21 befindet und: deren im Ringsystem vorhandene Hydroxylgruppen und/o:der Doppelbindungen man zur Vermei,dttng der oxydativen Einwirkung durch Acylierung, Alkylierung bzw. durch Halogene, Halogenwasserstoff u. dgl. intermediär schützt, einem oxydativen Abbau unterwirft.
• Für die Herstellung dieser Verbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
• Man läßt auf derartige Verbindungen methylmetallorganische Verbindungen einwirken, wobei zweckmäßig mit Methylmetallhalogeniden gearbeitet wird. Für die Herstellung dieser Organo-Metall-Verbindungen eignen sich besonders die Metalle Zink oder Magnesium.
• Dient z. B. als Ausgangsstoff das 3-Oxyz7-O'xy-z7-Aldehydoandrosten, so wird zur Herstellung einer Verbindung von der Zusammensetzung des Corpus luteum Hormons der -mit Methylmagnesiumjodid hergestellte, sekundäre Alkohol in eine Ketoverbindung übergeführt. Die am Kohlenstoffatom 3 stehende Hydroxylgruppe wird gleichzeitig zur Ketogruppe oxydiert. Für diese Umwandlung kann man die Alkohole in Gegenwart von Aluminium- bzw. Magnesiumalkoholaten mit einem Ü'berschuß eines Ketons behandeln.
• Die am Kohlenstoffatom 17 stehende tertiäre Hydroxylgruppe wird durch Wasserabspaltung, z. B. durch Erhitzen, oder mittels wasserabspaltender Mittel entfernt und die so entstandene Doppelbindung in bekannter Weise z. B. mittels des Raney-Nickel-Katalysators und Wasserstoffs hydriert.
• Man kann aber auch den durch Grignardierüng mit Methylmagnesiumjodid erhaltenen sekundären Alkohol direkt der Wasserabspaltung unterwerfen. Auf diese Weise erhält man aus dem oben als Beispiel angeführten 3-Oxy-t7-Oxy-r7-Aldehydoandrosten eine Verbindung von der Zusammensetzung eines Pregnenolons, die in üblicher Weise in Pregnendion übergeführt werden kann.
• Mitunter empfiehlt es sich, im Ringsystem, insbesondere in 3-Stellung befindliche O:xygruppen intermediär in solche Gruppen überzuführen, welche durch Hydrolyse bzw. Verseifung wieder in die Oxygruppe überführbar sind, wie z. B. in die O-Acyl-, O-Alkyl-oder Halogengruppe.
• Die folgenden Formelbilder veranschauliehen die Prozesse: Beispiel r 5 g Magnesiumspäne werden mit z5 ccm abs. 3ther übergossen und mit so viel tiefgekühltem Methylbromid versetzt, daß nach und nach unter Rühren und äußerer Kühlung mit Eisbrei das gesamte Metall aufgezehrt wird. Durch kurzes Kochen und nötigenfalls durch Filtration durch eine Sinterplatte vervollständigt man die Bereitung der Reagenslösung. Nun löst man 500 mg 3-Acetoxyr7-oxy-r7-aldehydoandrosten in ao ccm abs. Äther und gibt diese Lösung tropfenweise zu der siedenden Grignardlösung hinzu. Anschließend erhält man 48 Stunden im Sieden und kühlt mit Eisbrei wieder ab. Man gibt unter Schütteln oder wirksamem Rühren erst 5o ecrn Eisessig, dann 40 ccm Wasser langsam hinzu und destilliert durch gelindes Erwärmen den überschüssigen Äther ab, verdünnt mit 300 ccm eiskalter Kochsalzlösung und saugt den flockig ausfallenden Niederschlag scharf ab. Ausbeute: 500 mg 3, 17, 20-Trioxy-05-pregnen (Rohprodukt). Diese Substanz wird bei 8o1 im Hochvakuum scharf über Phosphorpentoxyd getrocknet, dann gut mit überschüssigem Zinkstaub verrieben und die Mischung im Hochvakuum bei i 5o bis 2oo° destilliert. Es geht ein öliges Kristallisatvon rohem Pregnenolon (= 3-Oxy-A5- pregnenon-2o) über, das ohne weitere keinigung mit 0,35 g Aluminiumisopropylat, ccm Cyclohexanon und 12 ccm Toluol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht wird. Man destilliert anschließend mit Dampf, versetzt mit verdünnter Salzsäure und schüttelt mit Äther aus, wäscht und. trocknet den Äther und gewinnt aus dessen Abdampfrüclsstand durch wiederholtes Umlösen aus Alkohol und verdünntem Aceton das 'gebildete Progesteron in einer Ausbeute von etwa Zoo mg. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 12o bis 121°. Beispiel ?- Aus 65 g verkupfertem Zink, 15 g absolutem Essigester und 7 g Methyljodid wird unter Zugabe einer Spur Jod durch mehrstündiges Erwärmen unter Rückfluß und Ausschluß von Feuchtigkeit eine Lösung von Zinkmethyljodid bereitet und nach dem Verdünnen mit 2o ccm abs. Toluol unter Stickstoff in eine trockene Vorratsbürette abd'ekantiert.
• Eine Lösung von 5oo mg 3-Acetoxy-17-aldehydo-A5-@androsten in 20 ccm abs. Toluol wird aus der Bürette mit einem überschuß der fertigen Zinklösung versetzt und unter Stickstoff 3 Stunden zum gelinden Sieden unter Rückfluß und Feuchtigkeitsausschluß erwärmt. Danach wird mit Eis gekühlt, der Kolbeninhalt durch Eiswasser zersetzt und schließlich zwischen Wasser und Äther verteilt. Der Äther wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, 8°1oigem Ammoniak, verdünnter Schwefelsäure, Bikarbonatthiosulfatlösung und Wasser unter kräftigem Schütteln durchgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Abdampfrückstand, der ein glashartes Öl darstellt, wird in bekannter Weise in schwach essigsaurer alkoholischer Lösung mit Girard-T-Reagens gekocht und das wasserlösliche Kondensationsprodukt abgetrennt. Die Anteile, die in ihrer Zusammensetzung dem 3, 17, 2o-Trioxy-A,-pregnen entsprechen, werden aus dem Girardansatz durch mehrfache Extraktion mit Chloroform ausgezogen und hinterbdeiben beim Abdampfen des gewaschenen und getrockneten Chloroforms als noch öliger Rückstand. Dieser wird in 1o ccm abs. Toluol gelöst, mit 4. g Zinkstaub versetzt und die pistenartige Mischung durch Erwärmen im Ölbad 14. Stunden im Sieden erhalten. Man läßt dann erkalten, filtriert ab, wäscht den Zinkstaub im Extraktor mit Äther gut aus, dampft das Äther-Toluol-Gemisch zusammen ab und kristallisiert den Abdampfrückstand aus Acetonwasser bis zum Schmelzpunkt igo bis 1921 (Pregnenolon ) um. Ausbeute: 12o mg. Beispiel 3 2,5 g Magnesiumäpäne werden mit 15 ccm abs. Äther übergossen und mit so viel tiefgekühltem Methylbromid versetzt, daß nach und nach unter Rühren und äußerer Kühlung mit Eisbrei das gesamte Metall aufgezehrt wird. Durch kurzes Kochen und nötigenfalls durch Filtration durch eine Sinterplatte vervollständigt man die Bereitung der Reagenslösung. Nun löst man 25o mg des aus Umkristallisieren aus Acetonäther erhaltenen i7-Formylandrostenol-i7-on-3 vom Schmelzpunkt 142 bis i46° in io ccm ab.s. Äther und gibt diese Lösung tropfenweise zu der siedenden Grignardlö@sung hinzu. Anschließend erhält man 24 Stunden im Sieden und kühlt mit Eisbrei wieder ab. Man gibt unter Schütteln oder wirksamem Rühren erst 6o ccm Eisessig, dann 40 ccm Wasser langsam hinzu und destilliert durch gelindes Erwärmen den überschüssigen Äther ab, verdünnt mit 300 ccm eiskalter Kochsalzlösung und saugt den flockig ausfallenden @Tiederschlag scharf ab.
• Ausbeute: 75 mg 17, 2o-diolpregnenan-3. Diese Substanz wird bei 8o1 im Hochvakuum scharf über Phosphorpentoxyd getrocknet, dann gut mit überschüssigem Zinkstaub verrieben und die Mischung im Hochvakuum bei 150 bis 200° destilliert.
• Das gewonnene Produkt besitzt nach, dem Umkristallisieren aus Alkohol und verdünntem Aceton einen Schmelzpunkt von 12o bis 1z11 und wird mit einer Ausbeute von 5o mg erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfähren zur Darstellung von Verbindungen des Corpus Luteum Hormons, dadurch gekennzeichnet, daß gesättigte oder ungesättigte Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen, die am Kohlenstoffatom 17 neben einer Hydroxylgruppe eine Aldehydgruppe tragen, mit methylmetallorganischen Verbindungen umgesetzt und die so erhaltenen Verbindungen entweder direkt oder nach vorangegangener Oxydation vorhandener OH-Gruppen einem Wasserabspaltungsprozeß unterworfen werden, wobei im ersteren Falle gegebenenfalls noch vorhandene OH-Gruppen im Molekül zu Ketogruppen oxydiert werden und im letzteren Falle dis zwischen dem Kohlenstoffatom -i7 und einem benachbarten Kohlenstoffatom durch Wasserabspaltung auftretende Doppelbindung durch Hydrierung beseitigt wird. z. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial 3 - Oxy - i7- Oxy - i7-Aldehydoandrosten verwendet wird. 3. Verfahren nach Anspruch i und z, dadurch gekennzeichnet, daß als metallorganische Verbindungen Methylmagnesiumhalogenide verwendet werden. q.. Ausführungsform des- Verfahrens gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung der entstandenen Doppelbindung mittels Raney--'ickel-Katalysators und Wasserstoffs erfolgt.