DE704818C - Verfahren zur Darstellung von Pregnanolonabbauprodukten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Pregnanolonabbauprodukten Die vorliegende Erfindung betrifft den Abbau der ketogruppenhaltigen Seitenkette am Ring D in den als Pregnanolone bezeichneten polycyclischen Ketonalkoholen der Zusammensetzung C21 H34 02 und der Konstitutionsformel (I) Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß Pregnanolone der Formel (I) durch Umsetzung mit organischen Magnesiumhalogenverbindungen, z. B. mit Methylmagnesiumjodid nach Grignard, zunächst in sekundärtertiäre Diole der Formel (II) umgewandelt werden; durch Abspaltung von Wasser erhält man daraus ungesättigte Monoalkohole der Formel (III) Diese lassen sich unter Spaltung der Doppelbindung mit Ozon in Ketonalkohole der Zusammensetzung C19 H39 02 und der Konstitutionsformel (IV) überführen. Die Spaltung der Doppelbindung in dem ungesättigten Monoalkohol der Formel (III) läßt sich gewünschtenfalls auch auf oxy dativ-reduktiv em Wege, z. B. durch Überführung des ungesättigten Alkohols in das Ozonid und Behandlung einer Lösung dieses

  Ozollids mit Platinkatalysator in eitler Wa-

  serstoffatillosphä re, bewirken; man kann i)ei

  <fieser Behandlung die von den I-Zetonalk,i-

  der holen Zusammensetzung der Formel (IV) CI9If.-i_O_ sich ableitenden und der Dio@# I#., @.

  stitutionsformel (V)

  erhalten. Zu diesen Diolen der Formel (V) kann

  inan gegebenenfalls auch durch Reduktion der

  bei der oxvdativen Spaltung erhaltenen Keton-

  alkohole der Formel (IV) gelangen.

  Die als Ausgangsstoffe für das erfndungs-

  geilläße Verfahren dienenden Pregnanolone,

  deren Ketogruppe sich in der Seitenkette- des

  Ringsystems befindet. können beliebiger Her-

  kunft sein; sie können aus natürlich vorkoni-

  inenden llaterialieii, z. B. aus GelbkZirliei--

  extrakten, gewonnen sein (vgl. B u t e n a n d t ,

  13. 67, i93.1. 1893). sie können aber auch auf

  synthetischem Wege, z. B. durch partielle

  Oxt-datioti -voll Pregnandiol, oder durch Re-

  duktion von Pregnandion dargestellt sein (vgl.

  Butenandt. a. a. ebenso liefert auch

  der Abbau von liv(iricrteil 3-Oxt-bistiorclioleti-

  säureestern auf klein @\-ege über die durch

  Grignardierung erhältlichen tertiären Car-

  binole ein geeignetes Ausgangsmaterial für

  (las vorliegende -\-erfahren (vgl. 13 u t e n a n (1: ,

  13. 67, 193-l# I897) .

  DieAbspaltung von Wasser aus den Sekundär-

  tertiären Dialkoliolen der Formel (1I) kann

  entweder ini Zuge der Grignardierung vorge-

  nommenwerden, indem inan das Grignardie-

  rungsprodukt nach dein Vertreiben des Lö-

  sungsmittels noch einige Stunden finit iiber-

  schüssigein Grignardreagenz trocken erhitzt,

  oder aber auch. indem inan die bei der

  Grignardierung erhaltenen Diole eine gewisse

  Zeit im Hochvakuum unter Rüchfluß zum

  Sieden erhitzt. Ebenso führt die Behandlung

  des Diols mit Acvlierungsmitteln in saurein

  Medium unter gleichzeitiger Veresterung der

  sekundären Alkoholgruppe ini Ring .1 zur

  Bildung voll Esterli ungesättigter Verbindun-

  geil der Foriliel (III).

  Die oxvdative Aufspaltung der seiiii-

  cyclischen Doppelbindung der Dehydratisie-

  rungsprodukte der Formel (11I) zu den Keton-

  alkoholen der Formel (IV) -wird finit Hilfe von

  )zon bewirkt.

  Die bei der Ozonisierung gebildeten Ozon-

  2idditioiisprodttl:te sowie die bei der Oxyda-

  tion als Endprodukte erhaltenen Ketonalkohole

  bzw. deren livclro-x\-lsubstitutionsprodukte lassen sich nach bekannten Methoden, z. B. durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenas-art geeigneter Katalysatoren, leicht in die ehörigen Diole überführen.
• ie praktische Ausführung des vorliegenn Erfindungsgedankens kann z. B. in folgender `'eise vorgenommen -werden:

  Beisl» cl I

  Zti einer ätherischen Lösung von -Methyl-

  niagnesiwiijodid, hergestellt aus .4,28g trok-

  keilen blagnesiunisp.inen, io,9ö ccm Methyl-

  jodicl, 8o ccin trockenem :\ther und einer Spur

  Jod, wird unter gutem Rühren eine Lösung

  --o11 2.8 g Pregnanolon in ioo ccm trockenem

  :\ther allmählich zulaufen gelassen. Die Re-

  aktionsflüssigkeit wird dann i Stunde am

  Rückfluß zum Sieden erhitzt, darauf das Lö-

  sungsmittel abdestilliert und der Rückstand

  etwa 3 Stunden im (>Ibad auf etwa i 2o° erhitzt.

  Nach dem Erkalten wird mit Eis und ver-

  dünnter Salzsaure (i :5) zersetzt und das Re-

  a@tionsprodukt in Ätlier aufgenommen. Der

  :Wierextrakt wird nacheinander zunächst

  gründlichst mit Wasser, darauf mit wässeriger

  \atriumthiosulfatlösung und schließlich wie-

  der mit Wasser gewaschen, getrocknet und

  abgedampft. Der Rückstand bildet ein hell-

  braun gefärbtes glasartiges Produkt, das bei

  der C- und I-1-Bestimmung auf die For-

  niel C __Ha,;O (F oriliel 11I) stimmende Werte

  ergibt.

  Sollte bei dein trockenen Erhitzen des

  Grignardierungsproduktes di.- Wasserabspal-

  tung nicht vollständig erfolgt sein, dann wird

  (las Reaktionsprodukt noch etwa i Stunde im

  Hcxhvakuuni bei i io(' unter Rückfluß zum

  Sieden erhitzt und dadurch die I)ehydratisie-

  rttng vervollständigt.

  2.5g des Dehydratisierungsproduktes der

  Formel C=_11"0 -werden in 25o ccm trocke-

  nem C hloroforin gellist und die Lösung unter

  Eiskühlung 3 Stunden illit Ozon behandelt.

  has Chloroform -wird darauf im Vakuum bei

  Gitinierteinperatur restlos verjagt und der

  Rückstand, ein schwach gelb gefärbtes Harz,

  finit 5o ccm reinem Eisessig i Stunde auf 5o°

  erwärmt, wobei das Ozonid gespalten wird.

  Die Eisessiglösung -wird dann stark mit Was-

  ser verdünnt, gründlichst mit Äther extra-

  liiert und die ätherische Lösung mit Wasser

  neutral gewaschen. Nach dein Trocknen und

  Verdampfen des Äthers hinterbleibt ein zähes,

  sehwach gelb gefärbtes Harz, das sich mit

  einer Spur Lösungsmittel zu einer porösen

  Masse aufblähen läßt. Die Ausbeute beträgt

  etwa 2.; g, -voraus nach Abtrennen der bei

  der Ozonisierung gebildeten sauren Anteile

  durch Ausschütteln mit wäßrigem Alkali etwa

  i g neutrales Material gewonnen wird.

  Um ,aus den Ketoalkoholen der Formel (IV) zu den entsprechenden Diolen der Formel (V) zu gelangen, löst man z. B. das durch Ozonisierung des ungesättigten Alkohols der Formel (III) erhaltene Produkt in Essigester und schüttelt die Lösung in Gegenwart vo_g Platinmohr in einer Wasserstoffatmosphäre. Han erhält dabei nach Aufarbeitung an Stelle des oben beschriebenen Ketoalkohols das zugehörige disekundäre Diol,der Formel (V).
• Zu den gleichen Produkten gelangt man auch, wenn man die mit anderen Oxydationsmitteln als Ozon erhaltenen Oxydationsprodukte bekannten Reduktionsmethoden unterwirft. Beispiel 2 1,4 g allo-Pregnanolon vom Schmelzpunkt 19a° in 8o ccm Äther werden zu einer Lösung- von 2,1 g Magnesium. und 5,3 ccm Methyljodid in iooccm Äther unter Rühren hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wird der Äther abdestilliert, der Rückstand einige Stunden auf etwa ioo bis ivo° erhitzt und danach mit Eis und verdünnter Schwefelsäure zersetzt. Durch Extraktion mit Äther und Wasserdampfdestillation gewinnt inan den ungesättigten Alkohol in praktisch reinem Zustande und in sehr guter Ausbeute.
• o,5 g des ungesättigten Alkohols werden in ioo ccm Eisessig gelöst und unter Kühlen mit etwa 5°/oigem Ozon behandelt. Nach beendeter Ozonierung wird das Ozonid durch Erwärmen der Eisessiglösung auf dem Wasserbad zersetzt. Durch Eingießen der Eisessiglösung in Wasser fällt man das Oxydationsprodukt aus; man nimmt es in Äther auf und entzieht der ätherischen Lösung die sauren Bestandteile durch Schütteln mit Sodalösung. Nach dem Abdampfen des Äthers hinterbleibt ein kristallinisches Produkt, das durch Umlösen aus Ätherpetroläther gereinigt wird und dann einen Schmelzpunkt von 1700 zeigt. Es besitzt die Zusammensetzung C19 H3, O. und ist im Hahnenkammtest wirksam.
• Die Ausbeute beträgt Zoo mg.
• Die gemäß dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Produkte stellen therapeutisch wertvolle Stoffe dar, sie besitzen entweder selbst Keimdrüsenhormoncharakter, wie z. B. die gemäß Beispiel 2 aus allo-Pregnanolon erhältlichen Ketonalkohole, oder lassen sich in wirksame Stoffe umwandeln.

Claims (2)

1. PATGNTANSPRÜCIII:: I. Verfahren zur Darstellung von Pregnanolonabbauprodukten in Form von Ketonalkoholen bzw. Diolen des Cy clopentanodimethyltetradelcahydrophenanthrens, dadurch gekennzeichnet, daß man Pregnanolone vermittels organischer Magnesiumhalogenverbindungen in sekundär-tertiäre Diole umwandelt, aus diesen unter Bildung eines ungesättigten sekundären Monoalkohols Wasser abspaltet, die dadurch entstandene semicyclische Doppelbindung der Einwirkung von Ozon unterwirft, die Ozonide spaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Ketonalkohole bzw. die Ozonide durch Behandlung mit Wasserstoff in die entsprechenden sekundären Diole überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die bei der Ozonisierung erhaltenen Ozonide der reduktiven Spaltung finit Katalysatoren in einer Wasserstoffatmosphäre unterwirft.