DE69720194T2 - Piperazinonphenyloxazolidinon derivate und ihre verwendung als antibakterielle mittel - Google Patents
Piperazinonphenyloxazolidinon derivate und ihre verwendung als antibakterielle mittelInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft antibiotisch wirksame Verbindungen und insbesondere antibiotisch wirksame Verbindungen, die sowohl einen Piperazinonring als auch einen Oxazolidinonring enthalten. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zu ihrer Herstellung, zur Verwendung bei ihrer Herstellung geeignete Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Therapeutika und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
- In der Fachwelt der Mikrobiologie werden nach wie vor ernsthafte Sorgen darüber geäußert, daß die Entwicklung von Antibiotika-Resistenz zu Stämmen führen könnte, gegen die gegenwärtig verfügbare antibakterielle Mittel unwitksam sind. Ganz allgemein können bakterielle Pathogene als Gram-positiv oder Gram-negativ eingestuft werden. Antibiotisch wirksame Verbindungen mit effektiver Wirkung sowohl gegen Gram-positive als auch gegen Gram-negative Pathogene werden im allgemeinen als Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum erachtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hauptsächlich als wirksam gegen Gram-positive Pathogene erachtet, da sie gegen derartige Pathogene besonders gut wirken.
- Gram-positive Pathogene, beispielsweise Staphylokokken, Enterokokken, Streptokokken und Mykobakterien, sind wegen der Entwicklung von resistenten Stämmen, die sowohl schwierig zu behandeln als auch nach Etablierung schwierig aus der Krankenhausumgebung auszumerzen sind, von besonderer Bedeutung. Beispiele für derartige Stämme sind Methicillin-resistenter Staphylokokkus (MRSA), Methicillin-resistente Coagulase-negative Staphylokokken (MRCNS), Penicillin-resistenter Streptokokkus pneumoniae und mehrfachresistenter Enterokokkus faecium.
- Das klinisch wirksame Hauptantibiotikum zur Behandlung derartiger resistenter Gram-postitiver Pathogene ist Vancomycin. Bei Vancomycin handelt es sich um ein Glycopeptid, das mit Nephrotoxizität und Ototoxizität verbunden ist. Von ganz besonderer Bedeutung ist ferner, daß auch antibakterielle Resistenz gegen Vancomycin und andere Glycopeptide auftritt. Diese Resistenz nimmt stetig zu und verringert mehr und mehr die Wirksamkeit dieser Mittel bei der Behandlung von Gram-positiven Pathogenen.
- Im Zuge eigener Untersuchungen wurde eine Klasse von antibiotisch wirksamen Verbindungen mit einem Oxazolidinonring entdeckt, die sich durch wertvolle Wirkung gegen Gram-positive Pathogene einschließlich MRSA und MRCNS und insbesondere gegen verschiedene Stämme mit Resistenz gegen Vancomycin und gegen E.- faecium-Stämme, die sowohl gegen Aminoglycoside als auch gegen klinisch angewandte β-Lactame resistent sind, auszeichnen.
- Es wurde nun ein enger Bereich von Verbindungen gefunden, der im Stand der Technik nicht vorgeschlagen wird und sich durch gute Wirkung gegen eine breite Palette Gram-positiver Pathogene einschließlich Organismen, die bekanntlich gegenüber den am häufigsten verwendeten Antibiotika resistent sind, auszeichnet. Im Vergleich mit Verbindungen aus dem Stand der Technik (beispielsweise Walter A. Gregory et al. in J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578, und Chung-Ho Park et al. in J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165) besitzen die Verbindungen auch ein günstiges toxikologisches Profil.
- Gegenstand der Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I):
- wobei:
- R¹ die Formel -NHC(=O)(1-4C)-Alkyl oder -NHS(O)n(1-4C)- Alkyl aufweist, wobei n für 0, 1 oder 2 steht, oder
- R¹ für Hydroxyl steht;
- R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen;
- R&sup4; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Oxo steht;
- R&sup5; für Wasserstoff, (1-6C)-Alkyl, (2-6C)-Alkenyl oder (2-6C)-Alkinyl steht oder die Formel R&sup6;(CH&sub2;)m- aufweist, wobei entweder m für 1-4 und R&sup6; für Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluormethyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)- Alkyl-S(O)p - wobei p für 0, 1 oder 2 steht, (1-6C)- Alkanoyloxy, Di-(N-(2-4C)-alkyl)amino, N-((1-4C)- Alkyl)(1-4C)-alkanoylamino, Cyano, Carboxyl, (1-4C)- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, Di- (N-(1-4C)alkyl)carbamoyl, N- ((1-4C)-Alkyl)(1-4C)-alkansulfonamido, N¹-((1-4C)-Alkyl)ureido, N¹-((1-4C)-Alkyl)- N³-((1-4C)-alkyl)ureido, N¹-((1-4C)-Alkyl-di-(N³-(1-4C)- alkyl)ureido steht, oder die Formel -OC(=O)NR&sup7;(R&sup8;) aufweist, wobei R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl stehen, oder die Formel -N(R&sup9;)SO&sub2;NR&sup7;(R&sup8;) aufweist, wobei R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert sind und R&sup9; für (1-4C)-Alkyl steht;
- oder m für 2-4 und R&sup6; für Hydroxyl, (1-4C)- Alkanoylamino, Amino, (1-4C)-Alkylamino, (1-4C)- Alkansulfonamido, Ureido, N³-((1-4C)-Alkyl)ureido oder Di-(N³-(1-4C)-alkyl)ureido steht oder die Formel -NHSO&sub2;NR&sup7;(R&sup8;) aufweist, wobei R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert sind;
- und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
- In der vorliegenden Beschreibung schließt der generische Begriff "Alkyl" geradkettige und verzweigte Strukturen ein. So schließt beispielweise (1-6C)-Alkyl Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl ein. Bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie "Propyl" ist jedoch ausschließlich die geradkettige Variante gemeint, und bei Bezugnahme auf einzelne verzweigte Alkylgruppen wie "Isopropyl" ist ausschließlich die verzweigtkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe.
- Beispiele für (1-4C)-Alkyl und (1-6C)-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl; Beispiele für N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl sind Methylcarbamoyl und Ethylcarbamoyl; Beispiele für Di- (N-(1-4C)alkyl)carbamoyl sind Di(methyl)carbamoyl und Di(ethyl)carbamoyl; Beispiele für (1-6C)-Alkyl-S(O)p- sind Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Beispiele für (2-6C)-Alkenyl sind Allyl und Vinyl; Beispiele für (2-6C)-Alkinyl sind Ethinyl und 2- Propinyl; Beispiele für (1-4C)-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy und Propoxy; Beispiele für (1-6C)-Alkanoylamino sind Acetamido und Propionylamino; Beispiele für N-((1- 4C)-Alkyl)(1-4C)-alkanoylamino sind N-Methylacetamido, N-Methylpropionylamino und N-Ethylacetamido; Beispiele für (1-6C)-Alkansulfonamido sind Methansulfonamido und Ethansulfonamido; Beispiele für N-((1-4C)-Alkyl)(1-4C)- alkansulfonamido sind N-(Methyl)methansulfonamido; N- (Methyl)ethansulfonamido und N-(Ethyl)ethansulfonamido; Beispiele für (1-4C)-Alkanoyloxy sind Acetyloxy und Propionyloxy; Beispiele für N-(1-4C)-Alkylamino sind Methylamino und Ethylamino; Beispiele für Di-(N-(1-4C)- alkyl)amino Sind Di-N-methylamino; Di-(N-ethyl)amino und N-Ethyl-N-methylamino; Beispiele für (1- 4C)Alkoxycarbonyl sind Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl; Beispiele für N¹-((1-4C)-Alkyl)ureido sind N¹- Methylureido und N¹-Ethylureido; Beispiele für N¹-((1- 4C)-Alkyl)-N³-((1-4C)-alkyl)ureido sind N¹-Methyl-N³- methylureido, N¹-Ethyl-N³-methylureido und N¹-Ethyl-N³- Ethylureido; Beispiele für N¹-((1-4C)-Alkyl)-di-(N³-(1- 4C)-alkyl)ureido sind N¹-Methyl-di-(N³-methyl)ureido, N¹-Ethyl-di-(N³-methyl)ureido und N¹-Methyl-N³-ethyl-N³- methylureido; Beispiele für N³-((1-4C)-Alkyl)ureido sind N³-Methylureido und N³-Ethylureido und Beispiele für Di-(N³-(1-4C)-alkyl)ureido sind Di-(N³-methyl)ureido, N³-Ethyl-N³-methylureido und Di-(N³-ethyl)ureido.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen in der C&sup5;- Stellung ein chirales Zentrum auf. Das pharmazeutisch wirksame Enantiomer hat die Formel (IA):
- Die vorliegende Erfindung schließt das reine Enantiomer oder Diastereoisomer gemäß obiger Darstellung und Gemische der 5(R)- und 5(S)-Enantiomere oder -Diastereoisomere, beispielsweise ein racemisches Gemisch oder gleichanteilige Diastereoisomerengemische, ein. Bei Verwendung eines Gemischs aus 5(R) und 5(S) ist (je nach dem Verhältnis der Enantiomere oder Diastereoisomere) eine größere Menge erforderlich, um die gleichen Wirkungen wie mit dem gleichen Gewicht des pharmazeutisch wirksamen Enantiomers zu erzielen.
- Des weiteren können einige Verbindungen der Formel (I) andere chirale Zentren aufweisen.
- Es versteht sich auch, daß bestimmte Verbindungen der Formel I in solvatisierten und unsolvatisierten Formen, wie beispielsweise hydratisierten Formen, existieren können. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen mit antibakterieller Wirkung einschließt.
- Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind u. a. Säureadditionssalze, wie z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Citrat, Maleat, Methansulfonat, Fumarat und mit Phosphorsäure und Schwefelsäure gebildete Salze. In einer anderen Ausgestaltung eignen sich als Salze Basensalze, wie z. B. Natrium, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise Calcium oder Magnesium, ein Ammonium- oder Tetra-(2-hydroxyethyl)- ammoniumsalz, ein Salz eines organischen Amins, beispielsweise Triethylamin, Morpholin, N- Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzylethylamin oder Aminosäuren, beispielsweise Lysin. Je nach der Zahl geladener Funktionen und der Wertigkeit der Kationen oder Anionen kann mehr als ein Kation oder Anion vorliegen. Ein bevorzugtes pharmazeutisch unbedenkliches Salz ist das Natriumsalz.
- Zur Erleichterung der Isolierung des Salzes bei der Herstellung können jedoch Salze, die in dem gewählten Lösungsmittel weniger gut löslich sind, bevorzugt sein, ob sie nun pharmazeutisch unbedenklich sind oder nicht.
- Die Verbindungen der Formel (I) können in Form eines Prodrug, das im menschlichen oder tierischen Körper zu einer Verbindung der Formel (I) abgebaut wird, verabreicht werden. Beispiele für Prodrugs sind in vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I).
- Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxy- oder Hydroxylgruppe ist beispielsweise ein pharmazeutisch unbedenklicher Ester, der im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der zugrundeliegenden Säure bzw. des zugrundeliegenden Alkohols hydrolysiert wird. Geeignete parmazeutisch unbedenkliche Ester für Carboxy sind u. a. (1-6C)-Alkoxymethylester, beispielsweise Methoxymethyl, (1-6C)-Alkanoyloxymethylester, beispielsweise Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, (3-8C)-Cycloalkoxycarbonyloxy-(1-6C)-alkylester, beispielsweise 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester, beispielsweise 5-Methyl-1,3-dioxolen-2-onlymethyl; und (1-6C)-Alkoxycarbonyloxyethylester, beispielsweise 1- Methoxycarbonyloxyethyl, und können an jeder beliebigen Carboxygruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden.
- In vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Hydroxylgruppe sind zum Beispiel ein pharmazeutisch unbedenklicher Ester, der im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung des zugrundeliegenden Alkohols hydrolysiert wird. Der Begriff schließt u. a. anorganische Ester, wie z. B. Phosphatester, und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen ein, die infolge der in-vivo-Hydrolyse des Esters unter Bildung der zugrundeliegenden Hydroxylgruppe abgebaut werden. Beispiele für α- Acyloxyalkylether sind Acetoxymethoxy und 2,2- Dimethylpropionyloxymethoxy. Als Auswahl von Gruppen für Hydroxyl, die in vivo hydrolysierbare Ester bilden, seien Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl und Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (zur Bildung von Alkylcarbonatestern), Dialkylcarbamoyl und N-(Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (zur Bildung von Carbamaten), Dialkylaminoacetyl und Carboxyacetyl genannt.
- Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon, worin die Substituenten R¹ bis R&sup9; die im vorhergehenden angegebenen Werte oder einen der folgenden Werte haben:
- a) Vorzugsweise weist R¹ die Formel -NHC(=O)(1-4C)- Alkyl auf.
- b) Ganz besonders bevorzugt steht R¹ für Acetamido.
- c) Nach einer anderen Ausgestaltung steht R¹ für Hydroxy.
- d) Vorzugsweise steht einer der Reste R² und R³ für Wasserstoff und der andere für Fluor.
- e) Vorzugsweise steht R&sup4; für Wasserstoff, Methyl oder Oxo.
- f) Besonders bevorzugt steht R&sup4; für Wasserstoff oder Oxo.
- g) Ganz besonders bevorzugt steht R&sup4; für Wasserstoff.
- h) Vorzugsweise steht R&sup5; für (1-6C)-Alkyl oder weist die Formel R&sup6;(CH&sub2;)m- auf, wobei entweder m für 1 oder 2 und R&sup6; für Trifluormethyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkyl-S(O)p- (wobei p für 0, 1 oder 2 steht), (1-4C)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl oder Di-(N-(1-4C)-alkyl)- carbamoyl steht, oder m für 2 oder 3 und R&sup6; für Hydroxyl oder (1-4C)-Alkanoylamino steht.
- i) Besonders bevorzugt steht R&sup5; für Methyl, Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Methoxyethyl, Methylthiomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Carbamoylmethyl, Di-(N-methyl)carbamoylmethyl, 2-Hydroxyethyl oder 2-(Acetamido)ethyl.
- j) Ganz besonders bevorzugt steht R&sup5; für 2- Fluorethyl.
- Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind daher nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung Verbindungen der Formel (I), worin:
- a) R¹ die Formel -NHC(=O)(1-4C)-Alkyl aufweist; einer der Reste R² und R³ für Wasserstoff und der andere für Fluor steht;
- R&sup4; für Wasserstoff, Methyl oder Oxo steht;
- R&sup5; für (1-6C)-Alkyl steht oder die Formel R&sup6;(CH&sub2;)m- aufweist, wobei entweder m für 1 oder 2 und R&sup6; für Trifluormethyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkyl-S(O)p- (wobei p für 0, 1 oder 2 steht), (1-4C)- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl oder Di-(N-(1-4C)-alkyl)carbamoyl steht, oder m für 2 oder 3 und R&sup6; für Hydroxyl oder (1-4C)-Alkanoylamino steht.
- b) R¹ die Formel -NHC(=O)(1-4C)-Alkyl aufweist;
- einer der Reste R² und R³ für Wasserstoff und der andere für Fluor steht;
- R&sup4; für Wasserstoff, Methyl oder Oxo steht;
- R&sup5; für (1-6C)-Alkyl steht oder die Formel R&sup6;(CH&sub2;)m aufweist, wobei entweder m für 1 oder 2 und R&sup6; für Trifluormethyl, Fluormethyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkyl-S(O)p- (wobei p für 0, 1 oder 2 steht), (1-4C)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl oder Di-(N-(1-4C)-alkyl)- carbamoyl steht, oder m für 2 oder 3 und R&sup6; für Hydroxyl oder (1-4C)-Alkanoylamino steht.
- c) R¹ für Acetamido steht;
- einer der Reste R² und R³ für Wasserstoff und der andere für Fluor steht;
- R&sup4; für Wasserstoff, Methyl oder Oxo steht;
- R&sup5; für (1-6C)-Alkyl steht oder die Formel R&sup6;(CH&sub2;)m- aufweist, wobei entweder m für 1 oder 2 und R&sup6; für Trifluormethyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkyl-S(O)p- (wobei p für 0, 1 oder 2 steht), (1-4C)- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl oder Di-(N-(1-4C)-alkyl)carbamoyl steht, oder m für 2 oder 3 und R&sup6; für Hydroxyl oder (1-4C)-Alkanoylamino steht.
- d) R¹ für Acetamido steht;
- einer der Reste R² und R³ für Wasserstoff und der andere für Fluor steht;
- R&sup4; für Wasserstoff, Methyl oder Oxo steht;
- R&sup5; für (1-6C)-Alkyl steht oder die Formel R&sup6;(CH&sub2;) m- aufweist, wobei entweder m für 1 oder 2 und R&sup6; für Trifluormethyl, Fluormethyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkyl-S(O)p- (wobei p für 0, 1 oder 2 steht), (1-4C)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl oder Di-(N-(1-4C)-alkyl)- carbamoyl steht, oder m für 2 oder 3 und R&sup6; für Hydroxyl oder (1-4C)-Alkanoylamino steht.
- e) R¹ für Hydroxyl steht;
- einer der Reste R² und R³ für Wasserstoff und der andere für Fluor steht;
- R&sup4; für Wasserstoff, Methyl oder Oxo steht;
- R&sup5; für (1-6C)-Alkyl steht oder die Formel R&sup6;(CH&sub2;)m- aufweist, wobei entweder m für 1 oder 2 und R&sup6; für Trifluormethyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkyl-S(O)p- (wobei p für 0, 1 oder 2 steht), (1-4C)- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl oder Di-(N-(1-4C)-alkyl)carbamoyl steht, oder m für 2 oder 3 und R&sup6; für Hydroxyl oder -(1-4C)-Alkanoylamino steht.
- f) R¹ für Hydroxyl steht;
- einer der Reste R² und R³ für Wasserstoff und der andere für Fluor steht;
- R&sup4; für Wasserstoff, Methyl oder Oxo steht;
- R&sup5; für (1-6C)-Alkyl steht oder die Formel R&sup6;(CH&sub2;)m- aufweist, wobei entweder m für 1 oder 2 und R&sup6; für Trifluormethyl, Fluormethyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkyl-S(O)p- (wobei p für 0, 1 oder 2 steht), (1-4C)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl oder Di-(N-(1-4C)-alkyl)- carbamoyl steht, oder m für 2 oder 3 und R&sup6; für Hydroxyl oder (1-4C)-Alkanoylamino steht.
- g) R¹ für Acetamido steht;
- einer der Reste R² und R³ für Wasserstoff und der andere für Fluor steht;
- R&sup4; für Wasserstoff oder Oxo steht;
- R&sup5; für (1-6C)-Alkyl steht oder die Formel R&sup6;(CH&sub2;)m- aufweist, wobei entweder m für 1 oder 2 und R&sup6; für Trifluormethyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkyl-S(O)p- (wobei p für 0, 1 oder 2 steht), (1-4C)- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl oder Di-(N-(1-4C)-alkyl)carbamoyl steht, oder m für 2 oder 3 und R&sup6; für Hydroxyl oder (1-4C)-Alkanoylamino steht.
- h) R¹ für Acetamido steht;
- einer der Reste R² und R³ für Wasserstoff und der andere für Fluor steht;
- R&sup4; für Wasserstoff oder Oxo steht;
- R&sup5; für (1-6C)-Alkyl steht oder die Formel R&sup6;(CH&sub2;)m- aufweist, wobei entweder m für 1 oder 2 und R&sup6; für Trifluormethyl, Fluormethyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkyl-S(O)p- (wobei p für 0, 1 oder 2 steht), (1-4C)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl oder Di-(N-(1-4C)-alkyl)- carbamoyl steht, oder m für 2 oder 3 und R&sup6; für Hydroxyl oder (1-4C)-Alkanoylamino steht.
- i) R¹ für Acetamido steht;
- einer der Reste R² und R³ für Wasserstoff und der andere für Fluor steht;
- R&sup4; für Wasserstoff steht;
- R&sup5; für (1-6C)-Alkyl steht oder die Formel R&sup6;(CH&sub2;)m- aufweist, wobei entweder m für 1 oder 2 und R&sup6; für Trifluormethyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkyl-S(O)p- (wobei p für 0, 1 oder 2 steht), (1-4C)- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl oder Di-(N-(1-4C)-alkyl)carbamoyl steht, oder m für 2 oder 3 und R&sup6; für Hydroxyl oder (1-4C)-Alkanoylamino steht.
- j) R¹ für Acetamido steht;
- einer der Reste R² und R³ für Wasserstoff und der andere für Fluor steht;
- R&sup4; für Wasserstoff steht;
- R&sup5; für (1-6C)-Alkyl steht oder die Formel R&sup6;(CH&sub2;)m aufweist, wobei entweder m für 1 oder 2 und R&sup6; für Trifluormethyl, Fluormethyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkyl-S(O)p- (wobei p für 0, 1 oder 2 steht), (1-4C)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- (1-4C)-Alkylcarbamoyl oder Di-(N-(1-4C)-alkyl)- carbamoyl steht, oder m für 2 oder 3 und R&sup6; für Hydroxyl oder (1-4C)-Alkanoylamino steht.
- k) R¹ für Acetamido steht;
- einer der Reste R² und R³ für Wasserstoff und der andere für Fluor steht;
- R&sup4; für Wasserstoff steht;
- R&sup5; für Methyl, Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2- Methoxyethyl, Methylthiomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Carbamoylmethyl, Di-(N-methyl)carbamoylmethyl, 2-Hydroxyethyl oder 2-(Acetamido)ethyl steht.
- l) R¹ für Acetamido steht;
- einer der Reste R² und R³ für Wasserstoff und der andere für Fluor steht;
- R&sup4; für Wasserstoff steht;
- R&sup5; für Methyl, Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Methoxyethyl, Methylthiomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Carbamoylmethyl, Di- (N-methyl)carbamoylmethyl, 2-Hydroxyethyl oder 2-(Acetamido)ethyl steht.
- Besondere erfindungsgemäße Verbindungen sind:
- N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)- phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)acetamid;
- N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-ethyl-3-oxopiperazin-1-yl)- phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)acetamid;
- N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-(2,2,2-trifluorethyl)-3- oxopiperazin-1-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)- acetamid;
- N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin- 1-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl-methyl)acetamid;
- N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-(2-hydroxyethyl)-3-oxopiperazin-1-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)- acetamid;
- N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-(2-methoxyethyl)-3-oxopiperazin-1-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)- acetamid;
- N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-methylthiomethyl-3-oxopiperazin-1-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)- acetamid;
- N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-methoxycarbonylmethyl-3-oxopiperazin-1-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)- acetamid;
- N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-carbamoylmethyl-3-oxopiperazin- 1-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)acetamid;
- N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-N,N-dimethylcarbamoylmethyl-3- oxopiperazin-1-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)- acetamid;
- N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-(2-acetamidoethyl)-3-oxopiperazin-1-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)- acetamid oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
- Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
- N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)- phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)acetamid;
- N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-ethyl-3-oxopiperazin-1-yl)- phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)acetamid;
- N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin- 1-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl-methyl)acetamid;
- N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-(2-methoxyethyl)-3-oxopiperazin-1-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)-
- acetamid oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
- Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist:
- N-((5S/)-3-(3-Fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin- 1-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl-methyl)acetamid oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
- Gegenstand der Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon. Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (II):
- worin R²-R&sup4; wie oben definiert sind, R¹&sup0; für R¹ oder geschütztes R¹ steht und R¹¹ für R&sup5; oder geschütztes R&sup5; steht, entschützt und anschließend, falls erforderlich, ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz herstellt.
- Schutzgruppen können nach einem beliebigen zweckmäßigen Verfahren, das in der. Literatur beschrieben oder dem Fachmann als für die Abspaltung der betreffenden Schutzgruppe geeignet bekannt ist, abgespalten werden, wobei derartige Methoden so gewählt werden, daß die Abspaltung der Schutzgruppe unter minimaler Störung von an anderer Stelle im Molekül vorhandenen Gruppen erfolgt.
- Der Zweckmäßigkeit halber werden nachstehend spezielle Beispiele für Schutzgruppen aufgeführt, wobei "Nieder" bedeutet, daß die so bezeichnete Gruppe vorzugsweise 1- 4 Kohlenstoffatome aufweist. Es versteht sich, daß diese Beispiele nicht erschöpfend sind. Wenn nachstehend spezielle Beispiele für Methoden zur Abspaltung von Schutzgruppen aufgeführt werden, so sind diese ebenfalls nicht erschöpfend. Die Verwendung von nicht speziell aufgeführten Schutzgruppen und Entschützungsmethoden fällt natürlich in den Schutzbereich der Erfindung.
- Bei einer Carboxyschutzgruppe kann es sich um den Rest eines esterbildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Silanols handeln (wobei der Alkohol bzw. das Silanol vorzugsweise 1-20 Kohlenstoffatome enthält).
- Beispiele für Carboxyschutzgruppen sind gerade oder verzweigtkettige (1-12C)-Alkylgruppen (z. B. Isopropyl, t-Butyl); Niederalkoxyniederalkylgruppen (z. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isobutoxymethyl); Acyloxyniederalkylgruppen mit niederaliphatischem Acyloxyrest (z. B. Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxycarbonyloxyniederalkylgruppen (z. B. 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Arylniederalkylgruppen (z. B. p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niederalkyl)silylgruppen (z. B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl); Tri(niederalkyl)silylniederalkylgruppen (z. B. Trimethylsilylethyl) und (2-6C)-Alkenylgruppen (z. B. Allyl und Vinylethyl).
- Zu den für die Abspaltung von Carboxylschutzgruppen besonders gut geeigneten Methoden gehören beispielsweise die säure-, metall- oder enzym- katalysierte Hydrolyse.
- Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind Niederalkenylgruppen (z. B. Allyl); Niederalkanoylgruppen (z. B. Acetyl); Niederalkoxycarbonylgruppen (z. B. t-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (z. B. Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (z. B. Benzoyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o- Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl); Triniederalkyl/arylsilylgruppen (z. B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl); Arylniederalkylgruppen (z. B. Benzyl) und Triarylniederalkylgruppen (z. B. Triphenylmethyl).
- Beispiele für Aminoschutzgruppen sind Formyl, Aralkylgruppen (z. B. Benzyl und substituiertes Benzyl, z. B. p- Methoxybenzyl, Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl, und Triphenylmethyl); Di-p-anisylmethyl- und Furylmethylgruppen; Niederalkoxycarbonylgruppen (z. B. t-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (z. B. Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (z. B. Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o- Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl); Trialkylsilylgruppen (z. B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl); Alkylidengruppen (z. B. Methyliden), Benzylidengruppen und substituierte Benzylidengruppen.
- Zu den für die Abspaltung von Hydroxy- und Aminoschutzgruppen geeigneten Methoden gehören beispielsweise die säure-, metall- oder enzym- katalysierte Hydrolyse, für Gruppen wie o-Nitrobenzyloxycarbonyl die photolytische Abspaltung und für Gruppen wie Silylgruppen die Abspaltung mittels Fluorid.
- Beispiele für Schutzgruppen für Amidgruppen sind Aralkoxymethyl (z. B. Benzyloxymethyl und substituiertes Benzyloxymethyl); Alkoxymethyl (z. B. Methoxymethyl und Trimethylsilylethoxymethyl); Trialkyl/arylsilyl (z. B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl); Trialkyl/arylsilyloxymethyl (z. B. t-Butyldimethylsilyloxymethyl, t-Butyldiphenylsilyloxymethyl); 4-Alkoxyphenyl (z. B. 4-Methoxyphenyl); 2,4-Di(alkoxy)- phenyl (z. B. 2,4-Dimethoxyphenyl); 4-Alkoxybenzyl (z. B. 4-Methoxybenzyl); 2,4-Di(alkoxy)benzyl (z. B. 2,4- Di(methoxy)benzyl) und Alk-1-enyl (z. B. Allyl, But-1- enyl und substituiertes Vinyl, z. B. 2-Phenylvinyl).
- Aralkoxymethylgruppen können durch Reaktion der Amidgruppe mit dem entsprechenden Aralkoxymethylchlorid in erstere eingeführt und durch katalytische Hydrierung entfernt werden. Alkoxymethyl-, Trialkyl/arylsilyl- und Trialkyl/silylgruppen können durch Reaktion des Amids mit dem entsprechenden Chlorid eingeführt und mit Säure oder im Fall der silylhaltigen Gruppen mit Fluoridionen entfernt werden. Die Alkoxyphenyl- und Alkoxybenzylgruppen werden zweckmäßigerweise durch Arylierung oder Alkylierung mit einem entsprechenden Halogenid eingeführt und durch Oxidation mit Cer(IV)-ammonium- nitrat entfernt. Schließlich können Alk-1-enylgruppen durch Reaktion des Amids mit dem entsprechenden Aldehyd eingeführt und mit Säure entfernt werden.
- Bezüglich weiterer Beispiele für Schutzgruppen sei auf einen der vielen allgemeinen Texte zu diesem Thema verwiesen, beispielsweise "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora Green (Verlag John Wiley & Sons).
- Nach einer anderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formeln (I) und (II) und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon hergestellt werden, indem man:
- a) einen Substituenten in einer anderen Verbindung der Formel (I) modifiziert oder einen Substituenten in diese Verbindung einführt;
- b) wenn R¹ die Formel -NHS(O)n(1-4C)-Alkyl aufweist, wobei n für 1 oder 2 steht, eine Verbindung der Formel (I), in der n für 0 steht, oxidiert oder, wenn n für 2 steht, eine Verbindung der Formel (I), in der n für 1 steht, oxidiert;
- c) wenn RV die Formel -NHC(=O)(1-4C)-Alkyl oder -NHS(O)n(1-4C)-Alkyl aufweist, eine Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt:
- d) wenn R¹ für Hydroxyl steht, eine Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI) umsetzt:
- e) wenn R¹ bzw. R¹&sup0; die Formel -NHC(=O)(1-4C)-Alkyl aufweist, eine Verbindung der Formel (I) bzw. (II), worin R¹ bzw. R¹&sup0; für Hydroxyl steht, mit einem Amid der Formel (VII) umsetzt:
- wobei R²-R&sup4;, R¹&sup0; und R¹¹ wie oben definiert sind, R¹² die Formel -C(=O)(1-4C)-Alkyl oder -S(O)n(1- 4C)-Alkyl aufweist,
- R¹³ für (1-6C)-Alkyl oder Benzyl steht; R¹&sup4; für (1- 6C)-Alkyl steht und L¹ für eine Abgangsgruppe steht;
- und anschließend, falls erforderlich:
- i) etwaige Schutzgruppen entfernt;
- ii) ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz bildet.
- Verfahren zur Umwandlung von Substituenten in andere Substituenten sind an sich bekannt. So kann man beispielsweise eine Alkylthiogruppe zu einer Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oxidieren, eine Cyanogruppe zu einer Aminogruppe reduzieren, eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduzieren, eine Hydroxylgruppe zu einer Methoxygruppe alkylieren oder eine Bromgruppe in eine Alkylthiogruppe umwandeln.
- Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bzw. (II), in der R¹ bzw. R¹º für -NHS(O)n(1-4C)-Alkyl steht, kann man eine Verbindung der Formel (I) bzw. (II) mit an sich für die Oxidation einer Thiogruppe zu einer Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bekannten Standardreagenzien oxidieren. Beispielsweise kann man eine Thiogruppe mit einer Persäure, wie z. B. m- Chlorperoxybenzoesäure, zu einer Sulfinylgruppe oxidieren und mit Oxidationsmitteln wie Kaliumpermanganat in eine Sulfonylgruppe umwandeln. Verbindungen der Formel (I) bzw. (1I), worin R¹ bzw. R¹&sup0; für -NHS-(1-4C)-Alkyl steht, sind durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (III) mit einem Reagenz wie (1- 4C)-Alkyl-SCl zugänglich.
- Standardreaktionsbedingungen für die Acetylierung einer Aminogruppe in einer Verbindung der Formel (III) oder deren Umwandlung in eine Sulfonamidogruppe sind an sich bekannt. So kann man die Aminogruppe beispielsweise nach der Schotten-Baumann-Methode zu einer Acetamidogruppe acetylieren, wobei man die Verbindung der Formel (III) in wäßriger Natronlauge und THF bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60ºC, vorzugsweise zwischen 0ºC und Raumtemperatur, mit Essigsäureanhydrid umsetzt. Die Acylierung wird vorzugsweise nach der katalytischen Hydrierung einer Verbindung der Formel (IIIA) (unten) in situ durchgeführt, indem man die Hydrierung in Gegenwart von Essigsäureanhydrid vornimmt.
- Eine Verbindung der Formel (III) könnte beispielsweise durch Umsetzung mit einem Sulfonylchlorid in eine Verbindung der Formel (I) bzw. (II), worin R¹ bzw. R¹&sup0;, für (1-4C)-SO&sub2;NH- steht, umgewandelt werden. Beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit Mesylchlorid in einer milden Base, wie z. B. Pyridin.
- Alternativ dazu kann man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bzw. (II), worin R¹ bzw. R¹&sup0; für (1-4C)-Alkyl-SO&sub2;NH- oder (1-4C)-Alkyl-SONH- steht, eine Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV), worin L¹ für eine Phthalimidogruppe steht oder L¹ vorzugsweise für Halogen, beispielweise Chlor, steht, umsetzen.
- Zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV), worin L¹ für eine Phthalimidogruppe steht, kann man eine Verbindung der Formel (IVA):
- mit für die Umwandlung einer Thiogruppe in eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bekannten Standardoxidationsmitteln oxidieren. Verbindungen der Formel (IVA) sind durch Umsetzung von Phthalimid mit einem Alkylthiohalogenid, vorzugsweise Alkylthiochlorid ((1- 4C)-Alkyl-SCl), zugänglich.
- Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) kann man eine Verbindung der Formel (IIIA):
- worin R²-R&sup4; und R¹¹ wie oben definiert sind, reduzieren.
- Als Reduktionsmittel eignen sich u. a. Triethylamin/Schwefelwasserstoff, Triphenylphosphin und Phosphitester oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators. Im einzelnen kann man eine Verbindung der Formel (IIIA) in eine Verbindung der Formel (III) umwandeln, indem man sie in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. 1,2-Dimethoxyethan, in Gegenwart von P(OMe)&sub3; und anschließend in 6 N wäßriger Salzsäure erhitzt oder sie in einem aprotischen Lösungsmittel, wie DMF oder Essigsäureethylester, in Gegenwart von Palladium auf Kohle mit Wasserstoff umsetzt. Bezüglich weiterer Einzelheiten zur Reduktion von Aziden zu Aminen sei auf die US-PS 4,705,799 verwiesen. Eine Verbindung der Formel (IIIA) kann reduziert und mit Essigsäureanhydrid in DMF in situ in eine Verbindung der Formel (I) oder (II) umgewandelt werden.
- Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIIA) kann man eine Verbindung der Formel (IIIB):
- worin R¹&sup5; für Mesyloxy oder Tosyloxy steht, mit einer Azidquelle umsetzen. Beispielsweise durch Umsetzung von (IIIB) mit Natriumazid in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. DMF, in einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis 100ºC, normalerweise im Bereich von 75ºC bis 85ºC. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIIB) kann man die Hydroxylgruppe in einer Verbindung der Formel (I) bzw. (II), worin R¹ bzw. R¹&sup0; für Hydroxyl steht, beispielsweise durch Umsetzung der Hydroxylverbindung der Formel (I) bzw. (II) mit Tosylchlorid oder Mesylchlorid in Gegenwart einer milden Base, wie z. B. Triethylamin, nach an sich bekannten Standardmethoden in eine Tosyloxy- oder Mesyloxygruppe umwandeln.
- Alternativ dazu kann man zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) in Analogie zu den vor- und nachstehend aufgeführten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (I) und (1I) vorgehen.
- Verbindungen der Formeln (V) und (VI) werden zweckmäßigerweise in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilazid, Lithium- t-butoxid oder Lithiumdiisopropylamid, miteinander umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), N,N'- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N- Methylpyrroliden, in einem Temperaturbereich von -78ºC bis -50ºC für die Deprotonierung und Cyclisierung. Geeignete Werte für R¹³ sind u. a. Ethyl und Benzyl, und geeignete Werte für R¹&sup4; sind u. a. Ethyl und n-Propyl, vorzugsweise n-Propyl.
- Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V) setzt man zweckmäßigerweise einen Chlorameisensäureester der Formel (ClCOOR¹³) mit einer Verbindung der Formel (VA):
- worin R²-R&sup4; und R¹¹ wie oben definiert sind, um. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydrogencarbonat, in einem Lösungsmittel wie Aceton/Wasser oder einer Aminbase, wie Dimethylanilin, in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, Toluol, DMF oder Acetonitril, durchgeführt.
- Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VA) kann man eine Verbindung der Formel (VB):
- worin R²-R&sup4; und R¹¹ wie oben definiert sind, reduzieren.
- Aus dem Stand der Technik sind zahlreiche für die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe geeignete Reduktionsverfahren bekannt, zum Beispiel Katalytische Hydrierung und - Metallreduktionen. Als Katalysatoren für die katalytische Hydrierung eignen sich u. a. Raney-Nickel, Platinmetall und Platinoxid, Rhodium, Palladium auf Kohle und Wilkinson-Katalysator RhCl(Ph&sub3;P)&sub3;. Die katalytische Hydrierung wird zweckmäßigerweise im Temperaturbereich von 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise aber bei Umgebungstemperatur bei leichtem Überdruck durchgeführt.
- Eine Verbindung der Formel (VB) stellt man zweckmäßigerweise her, indem man Verbindungen der Formeln (VC) und (VD):
- worin R²-R&sup4; und R¹¹ wie oben definiert sind und L² für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Halogen und insbesondere Fluor, steht, miteinander umsetzt.
- Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (VC) und (VD) erfolgt in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder einer Aminbase, wie Diisopropylethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetontril, DMF, DMPU oder N-Methylpyrrolidin, in einem Temperaturbereich von 50ºC bis 150ºC.
- Verbindungen der Formel (VD) sind durch Einführung von R¹¹ in eine Verbindung der Formel (VE):
- worin R¹&sup6; für eine Schutzgruppe steht, und anschließende Abspaltung von R¹&sup6; (Entschützung) zugänglich. Vorzugsweise steht R¹&sup6; für tert.-Butoxycarbonyl.
- Wenn R¹¹ für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe steht, kann man beispielsweise die Verbindung der Formel (VE) in Gegenwart einer starken Base mit R¹¹-L³, worin L³ für eine Abgangsgruppe, insbesondere Tosylat oder Halogen, steht, umsetzen. Beispiele für geeignete Basen sind Natriumhydroxid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium und Kaliumbutoxid. Die Umsetzung wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, wie THF oder DMF, in einem Temperaturbereich von 0ºC bis 100ºC durchgeführt.
- Alternativ dazu kann man dann, wenn R¹¹ für durch eine elektronegative Gruppe substituiertes Alkyl steht, die Gruppe R¹¹ in die Verbindung der Formel (VE) einführen, indem man sie mit dem verwandten Alken umsetzt. Die Verbindung der Formel (VD), in der R¹¹ für 2-Hydroxyethyl steht, ist durch Erhitzen der Verbindung der Formel (VE) mit Ethylenoxid im Temperaturbereich von 40ºC bis 100ºC zugänglich.
- Es kann synthetisch einfacher sein, einige Verbindungen der Formel (VD) durch Einführung eines Substituenten an dem unsubstituierten Ringstickstoff in der Verbindung der Formel (VE), der anschließend in das gewünschte R¹¹ umgewandelt werden könnte, herzustellen. So könnte man beispielsweise an dem Ringstickstoff 2-Cyanoethyl einführen und zu einer Aminogruppe reduzieren, welche dann zu Alkylamino alkyliert werden könnte.
- Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) bzw. (II), worin R¹ bzw. R¹&sup0; für Hydroxyl steht, mit einem Amid der Formel (VII) erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart von Tri-n-butylphosphin und 1,1'- (Azodicarbonyl)dipiperidin in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. THF, und im Temperaturbereich von 0ºC bis 60ºC, aber vorzugsweise bei Umgebungstemperatur. Einzelheiten analoger Mitsunobu- Reaktionen finden sich in Tsunoda et al., Tet. Letts., 34, 1639, (1993). Amide der Formel (VII) können nach Standardmethoden der organischen Chemie hergestellt werden, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
- Eine gegebenenfalls gewünschte optisch aktive Form einer Verbindung der Formel (I) ist dadurch erhältlich, daß man eine der obigen Vorgehensweisen unter Verwendung eines optisch aktiven Edukts durchführt oder eine racemische Form der Verbindung oder des Zwischenprodukts nach einem Standardverfahren einer Racemattrennung unterwirft.
- Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
- Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet ein Verfahren zur Hervorrufung einer antibakteriellen Wirkung bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon verabreicht.
- Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines neuen Arzneimittels zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antibakteriellen Wirkung bei einem Warmblüter, wie dem Menschen.
- Zur Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon für die therapeutische Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, insbesondere bei der Behandlung von Infektionen, wird sie normalerweise in Übereinstimmung mit pharmazeutischer Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
- Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet daher eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf die für den zu behandelnden Krankheitszustand standardmäßige Art und Weise verabreicht werden, beispielsweise durch orale, rektale oder parenterale Verabreichung. Für diese Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf an sich bekannten Wegen beispielsweise als Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, (Lipid-) Emulsionen, dispergierbare Pulver, Suppositorien, Salben, Cremes, Augen- und Nasentropfen und sterile wäßrige oder ölige Injektionslösungen oder -suspensionen formuliert werden.
- Neben den erfindungsgemäßen Verbindungen kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung außerdem auch noch einen oder mehrere bekannte, unter klinisch wertvollen antibakteriellen Mitteln ausgewählte Arzneistoffe (beispielsweise β-Lactame oder Aminoglycoside) enthalten oder damit zusammen verabreicht werden. Hierzu gehören Penicilline, beispielsweise Oxacillin oder Flucloxacillin, und Carbapeneme, beispielsweise Meropenem oder Imipenem, zur Erweiterung der therapeutischen Wirksamkeit. Erfindungsgemäße Verbindungen können zur Verbesserung der Wirkung gegen Gram-negative Bakterien und gegen antimikrobielle Mittel resistente Bakterien auch bakterizides/permeabilitätserhöhendes Proteinprodukt (BPI) oder Effluxpumpeninhibitoren enthalten oder damit zusammen verabreicht werden.
- Eine geeignete erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung in Dosiseinheitsform geeignet ist, beispielsweise eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 100 mg und 1 g der erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
- Nach einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung um eine Zusammensetzung, die zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion geeignet ist.
- Jeder Patient kann beispielsweise eine tägliche intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 5 mgkg&supmin;¹ bis 20 mgkg&supmin;¹ der erfindungsgemäßen Verbindung erhalten, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal täglich verabreicht wird. Die intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis kann als Bolusinjektion gegeben werden. Alternativ dazu kann die intravenöse Dosis durch kontinuierliche Infusion über einen bestimmten Zeitraum verabreicht werden. Alternativ dazu erhält jeder Patient eine orale Tagesdosis, die ungefähr der parenteralen Tagesdosis entspricht, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal täglich verabreicht wird.
- Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutisch unbedenklichen Verbindungen handelt es sich um wertvolle antibakterielle Mittel mit gutem in-vitro- Wirkungsspektrum gegen standardmäßige Gram-positive Organismen, die zur Prüfung auf Wirkung gegen pathogene Bakterien verwendet werden. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen pharmazeutisch unbedenklichen Verbindungen Wirkung gegen Enterokokken, Pneumokokken und Methicillin-resistente Stämme von S. aureus und Coagulase-negative Staphylokokken. Das antibakterielle Spektrum und die antibakterielle Wirksamkeit einer bestimmten Verbindung können in einem Standardtestsystem bestimmt werden.
- Die antibakteriellen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in konventionellen Tests in vivo demonstriert werden. Bei der Prüfung von Verbindungen der Formel I sind weder offensichtliche Toxizität noch andere unerwünschte Wirkungen festzustellen.
- Mit einem standardmäßigen in-vitro-Testsystem wurden die folgenden Ergebnisse erhalten. Die Beschreibung der Wirkung erfolgt anhand der mit Hilfe der Agar- Verdünnungstechnik mit einer Inokulumsgröße von 10&sup4; KBE/Spot bestimmten minimalen Hemmkonzentration (MHK).
- Die Prüfung von Staphylokokken erfolgte auf Agar mit einer Inokulumsgröße von 10&sup4; KBE/Spot und einer Inkubationstemperatur von 37ºC über einen Zeitraum von 24 Stunden - Standardtestbedingungen für die Expression von Methicillin-Resistenz.
- Die Prüfung von Streptokokken und Enterokokken erfolgte auf Agar mit 5% defibriniertem Pferdeblut, einer Inokulumsgröße von 10&sup4; KBE/Spot und einer Inkubationstemperatur von 37ºC in einer Atmosphäre mit 5% Kohlendioxid über einen Zeitraum von 24 Stunden - Blut ist für das Wachstum einiger der Testorganismen notwendig.
- Organismus MHK (ug/ml) Beispiel 1
- Staphylococcus aureus:
- Oxford 1
- Novb. Res 2
- MRCS 2
- MRCR 4
- Coagulase-negative Staphylokokken
- MS 0,5
- MR 1
- Streptococcus pyogenes
- C203 1
- Enterococcus faecalis 2
- Bacillus subtilis 1
- Novb. Res = Novobiocin-resistent
- MRCS = Methicillin-resistent, Chinolon-empfindlich
- MRCR = Methicillin-resistent, Chinolon-resistent
- MR = Methicillin-resistent
- Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:
- (i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen durchgeführt wurden;
- (ii) bei Umgebungstemperatur, d. h. im Bereich von 18- 26ºC, und an der Luft gearbeitet wurde, sofern nicht anders vermerkt oder sofern der Fachmann nicht ansonsten unter Inertatmosphäre arbeiten würde;
- (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) an Merck Kieselgel (Art. 9385) vorgenommen wurde, sofern nicht anders vermerkt;
- (iv) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
- (v) die Strukturen der Endprodukte der Formel 1 durch NMR und Massenspektrometrie bestätigt wurden [kernmagnetische Resonanzspektren wurden, sofern nicht anders vermerkt, in DMSO-D6 auf einem Spektrometer des Typs Gemini 2000 von Varian bei einer Feldstärke von 300 MHz oder einem Spektrometer des Typs AM250 von Bruker bei einer Feldstärke von 250 MHz aufgenommen; chemische Verschiebungen sind als Tieffeldverschiebung gegenüber Tetramethylsilan als internem Standard in Teilen pro Million (δ-Skala) angegeben, wobei bei Verwendung von CDCl&sub3; Tetramethylsilan als interner Standard, ansonsten aber bei Verwendung von DMSO-D6 ein internes Signal verwendet wurde, und die Signalmultiplizitäten sind folgendermaßen angegeben: s: Singulett, d: Dublett; dd: Dublett von Dubletts; ddd: Dublett von Dubletts von Dubletts; t: Triplett; q: Quartett; dq: Dublett von Quartetts; m: Multiplett; dm: Dublett von Multipletts; br: breit; FAB- Massenspektrometriedaten (FAB = fast atom bombardment) wurden unter Verwendung eines Platform-Spektrometers (von Micromass) in Elektronenspray gefahren, und je nachdem wurden entweder Daten positiver Ionen oder Daten negativer Ionen gesammelt];
- (vi) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit im allgemeinen mittels Dünnschichtchromatographie, Infrarot- (IR-), massenspektrometrische (MS) oder NMR- Analyse abgeschätzt wurde; und
- (vii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
- DMF N,N-Dimethylformamid;
- THF Tetrahydrofuran;
- TFA Trifluoressigsäure;
- DMSO Dimethylsulfoxid;
- CDCl&sub3; deuteriertes Chloroform;
- CI chemische Ionisation;
- DMPU 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidinon (N,N-Dimethylpropylenharnstoff.
- (5R)-5-Azidomethyl-3-(3-fluor-4-{4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)oxazolidin-2-on (820 mg) wurde in trockenem DMF (20 ml) gelöst, wonach die Lösung mit Argon gespült wurde. Nach Zugabe von Palladium (10% auf Kohle, 164 mg) wurde die Mischung bei Umgebungstemperatur 2 Stunden unter in einem Ballon enthaltenem Wasserstoff gerührt. Nach Zugabe von Pyridin (0,38 ml) und Essigsäureanhydrid (0,44 ml) wurde die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft und unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert. Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was N-(5S)-[3-(3-Fluor-4-{4- methyl-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)-2-oxooxazolidin-5- ylmethyl]acetamid (350 mg) ergab.
- MS (Elektronenspray): 365 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,02 (s, 3H); 3,03 (s, 3H); 3,41 (t, 2H); 3,46 (t, 2H); 3,55-3,72 (m, 2H); 3,76, 3,77 (s + dd, 2H + 1H); 4,06 (t, 1H); 4,76 (m, 1H); 6,17 (br t, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,08 (dm, 1H); 7,48 (dd, 1H).
- Das als Edukt verwendete (5R)-5-Azidomethyl-3-(3-fluor- 4-{4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)oxazolidin-2-on wurde folgendermaßen erhalten:
- 1-tert.-Butoxycarbonyl-3-oxopiperazin (siehe Tetrahedron Lett. (1980), 21(32), 3019-20, für eine Skizzierung der Synthese, 5 g) wurde in trockenem DMF (75 ml) gelöst und mit Kalium-tert.-butoxid (3,08 g) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wurde Iodmethan (3,9 g) zugegeben und noch 2,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 100% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert. Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-methyl-3-oxopiperazin (3,92 g) ergab.
- MS (CI): 215 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,48 (s, 9H); 3,01 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,66 (t, 2H); 4,08 (s, 2H).
- 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-methyl-3-oxopiperazin (3,87 g) wurde in Trifluoressigsäure (80 ml) gelöst, wonach die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 1- Methyl-2-oxopiperazin in Form des Trifluoressigsäuresalzes mit etwas überschüssiger Trifluoressigsäure erhalten.
- MS (CI): 114 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,11 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,05 (s, 2H).
- N,N-Diisopropylethylamin (11,5 ml) und 1-Methyl-2-oxopiperazin (4,12 g) wurden zu einer Lösung von 3,4- Difluornitrobenzol (1,82 ml) in Acetontril (100 ml) gegeben, wonach die Mischung 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 100% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert. Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was 3-Fluor-4-(4- methyl-3-oxopiperazin-1-yl)nitrobenzol (3,37 g) ergab.
- MS (CI): 254 (MH&spplus;).
- NMR (DMSO-D6) δ: 3,06 (s, 3H); 3,53 (t, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,97 (s, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,95 (dd, 1H); 8,02 (m, 1H).
- 3-Fluor-4-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)nitrobenzol (3,33 g) wurde in einem Gemisch aus DMF (40 ml) und Methanol (10 ml) gelöst, wonach die Lösung mit Argon gespült wurde. Dann wurde Ammoniumformiat (4,15 g) zugegeben und die Mischung auf 5ºC abgekühlt. Dann wurde Palladium (10% auf Kohle, 104 mg) zugegeben und die Mischung über einen Zeitraum von 2 Stunden unter Rühren unter Argon auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Durch Abdampfen der Lösungsmittel wurde ein luftempfindliches Produkt erhalten, nämlich 5-Amino-2- (4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)fluorbenzol, das als solches in der nächsten Stufe verwendet wurde.
- MS (CI): 224 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,02 (s, 3H); 3,27 (t, 2H); 3,42 (t, 2H); 3,69 (s, 2H); 4,13 (br s, 2H); 6,40 (m, 1H); 6,44 (dd, 1H); 6,77 (t, 1H).
- 5-Amino-2-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)fluorbenzol (2,94 g) wurde in trockenem DMF (40 ml) unter Argon gelöst, wonach die Lösung auf -20ºC abgekühlt wurde. Dann wurde N,N-Dimethylanilin (2,1 ml) gefolgt von Chlorameisensäurebenzylester (2,07 ml) zugegeben und die Mischung 10 Minuten bei -20ºC gerührt. Dann wurde die Mischung über einen Zeitraum von 16 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen, mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen (MgSO&sub4;) und Abdampfen von Lösungsmittel wurde der Rückstand unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert. Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was 5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)fluorbenzol (4,6 g) ergab.
- MS (CI): 358 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,97 (s, 3H); 3,31 (t, 2H); 3,41 (t, 2H); 3,70 (s, 2H); 5,16 (s, 2H); 6,81 (t, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,33 (m, 6H).
- 5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-methyl-3-oxopiperazin-1- yl)fluorbenzol (4,5 g) wurde in trockenem THF (100 ml) unter Argon gelöst, wonach die Lösung auf -78ºC abgekühlt wurde. Dazu wurde eine Lösung von n- Butyllithium (8,67 ml, 1,6 M in Hexan) gegeben, wobei die Temperatur unter -60ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt und mit (R)-Glycidylbutyrat (1,86 ml) versetzt. Nach weiteren 30 Minuten Rühren bei -78ºC wurde der Ansatz über einen Zeitraum von 16 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und dann mit Dichlormethan behandelt. Die Mischung wurde filtriert, was (5R)-3-(3-Fluor-4-{4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl}- phenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (409 mg) ergab. Die verbleibende organische Lösung wurde zweimal mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen (MgSO&sub4;) und Abdampfen von Lösungsmittel wurde der Rückstand unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 6% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert. Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was weiteres (5R)-3-(3- Fluor-4-{4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)-5- hydroxymethyloxazolidin-2-on-Produkt (535 mg) ergab.
- MS (CI): 324 (MH&spplus;)
- NMR (CDCl&sub3; + DMSO-D6) δ: 2,99 (s, 3H); 3,38 (t, 2H); 3,48 (t, 2H); 3,67, 3,70 (m + s, 3H); 3,82 (m, 1H); 3,94 (dd, 1H); 4,03 (t, 1H); 4,69 (m, 1H); 5,09 (t, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,56 (dd, 1H).
- (5R)-3-(3-Fluor-4-{4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl}- phenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (900 mg) wurde in Pyridin (20 ml) gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Nach Zugabe von Triethylamin (0,5 ml) und Methansulfonylchlorid (0,24 ml) wurde noch 2 Stunden bei 5ºC gerührt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 3% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert. Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was (5R)-3-(3-Fluor-4-{4- methyl-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)-5- (methansulfonyloxymethyl)oxazolidin-2-on (990 mg) ergab.
- MS (Elektronenspray): 402 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,04 (s, 3H); 3,11 (s, 3H); 3,42 (dt, 4H); 3,77 (s, 2H); 3,93 (dd, 1H); 4,13 (t, 1H); 4,48 (dq, 2H); 4,92 (m, 1H); 6,92 (t, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,50 (dd, 1H).
- Eine Lösung von (5R)-3-(3-Fluor-4-{4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)-5-(methansulfonyloxymethyl)- oxazolidin-2-on (950 mg) in trockenem DMF (50 ml) wurde mit Natriumazid (924 mg) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden auf 75ºC erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester verdünnt und mit drei Portionen Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde dann mit zwei Portionen Essigsäureethylester zurückextrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte über MgSO&sub4; getrocknet wurden. Durch Eindampfen wurde (5R)-5-Azidomethyl-3-(3-fluor-4-{4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)oxazolidin-2-on-Produkt erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- MS (CI): 402 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,03 (s, 3H); 3,42 (dm, 4H); 3,59 (dd, 1H); 3,71 (dd, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,83 (dd, 1H); 4,06 (t, 1H); 4,80 (m, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,12 (dm, 1H); 7,51 (dd, 1H).
- (5R)-5-Azidomethyl-3-(3-fluor-4-{4-ethyl-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)oxazolidin-2-on (750 mg) wurde in einem Gemisch aus trockenem DMF (5 ml) und Essigsäureethylester (10 ml) gelöst, wonach die Lösung mit Argon gespült wurde. Nach Zugabe von Palladium (10% auf Kohle, 150 mg) gefolgt von Essigsäureanhydrid (0,4 ml) wurde die Mischung bei Umgebungstemperatur 2 Stunden unter in einem Ballon enthaltenem Wasserstoff gerührt. Dann wurde die Mischung über Celite filtriert, bis zur Trockne eingedampft und unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 10% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert. Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wonach der Rückstand durch Kristallisation aus Acetonitril gereinigt wurde, was N-(5S)-[3-(3-Fluor-4-{4-ethyl-3-oxopiperazin-1- yl}phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid (145 mg) ergab.
- MS (Elektronenspray): 379 (MH&spplus;).
- NMR (DMSO-D6) δ: 1,06 (t, 3H); 1,83 (s, 3H); 3,25-3,45 (überlappendes m, 8H); 3,59 (s, 2H); 3,70 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,70 (m, 1H); 7,17 (t, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,51 (dd, 1H); 8,19 (br t, 1H).
- Das als Edukt verwendete (5R)-5-Azidomethyl-3-(3-fluor- 4-{4-ethyl-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)oxazolidin-2-on wurde folgendermaßen hergestellt:
- 1-tert.-Butoxycarbonyl-3-oxopiperazin (7,5 g) wurde in trockenem DMF (250 ml) gelöst und mit Kalium-tert.- butoxid (8,4 g) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde Iodethan (3,3 ml) zugegeben und noch 24 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Zugabe einer weiteren, gleich großen Portion Iodethan wurde noch 24 Stunden gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, eingedampft und unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 25% Isopropanol in Isohexan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert. Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was 1-tert.-Butoxycarbonyl- 4-ethyl-3-oxopiperazin (6,0 g) ergab.
- MS (CI): 229 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,16 (t, 3H); 1,47 (s, 9H); 3,34 (t, 2H); 3,46 (q, 2H); 3,64 (t, 2H); 4,06 (s, 2H).
- 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-ethyl-3-oxopiperazin (5,9 g) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt und mit Trifluoressigsäure (145 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 1-Ethyl-2-oxopiperazin-Produkt in Form eines Salzes mit 3 mol Trifluoressigsäure erhalten.
- MS (CI): 129 (MH&spplus;).
- NMR (DMSO-D6 + CD3CO&sub2;H) δ: 1,09 (t, 3H); 3,41, 3,45 (q + t, 4H); 3,54 (t, 2H); 3,76 (s, 2H).
- 1-Ethyl-2-oxopiperazin (3TFA-Salz, 10,5 g) wurde in Acetontril (200 ml) gelöst und mit N,N- Diisopropylethylamin (19,5 ml) gefolgt von 3,4- Difluornitrobenzol (2,25 ml) versetzt, wonach die Mischung 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 4% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert. Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was einen Feststoff ergab, der etwas N,N- Diisopropylethylamin-trifluoracetat enthielt. Der Feststoff wurde durch Lösen in Essigsäureethylester und gründliches Waschen mit Wasser gereinigt. Durch Eindampfen der organischen Schicht wurde 3-Fluor-4-(4- ethyl-3-oxopiperazin-1-yl)nitrobenzol in Form eines Feststoffs (3,44 g) erhalten.
- MS (CI): 268 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,21 (t, 3H); 3,50, 3,52 (q + t, 4H); 3,64 (t, 2H); 3,96 (s, 2H); 6,88 (t, 1H); 7,95 (dd, 1H); 8,02 (dd, 1H).
- 3-Fluor-4-(4-ethyl-3-oxopiperazin-1-yl)nitrobenzol (3,4 g) wurde in Essigsäureethylester (200 ml) gelöst, wonach die Lösung mit Argon gespült wurde. Dann wurde Palladium (10% auf Kohle, 180 mg) zugegeben und die Mischung unter Umgebungsdruck hydriert. Nach Abklingen der Gasaufnahme wurde die Mischung über Celite filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, was 5- Amino-2-(4-ethyl-3-oxopiperazin-1-yl)fluorbenzol ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- MS (Elektronenspray): 238 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,17 (t, 3H); 3,25 (t, 2H); 3,41 (t, 2H); 3,48 (q, 2H); 3,61 (br s, 2H); 3,66 (s, 2H); 6,38 (dd, 1H); 6,42 (dd, 1H); 6,77 (t, 1H).
- 5-Amino-2-(4-ethyl-3-oxopiperazin-1-yl)fluorbenzol (2,95 g) wurde in trockenem Dichlormethan (50 ml) unter Argon gelöst. Nach Zugabe von Pyridin (1,26 ml) wurde die Mischung auf -20ºC abgekühlt. Dann wurde Chlorameisensäurebenzylester (1,95 ml) zugegeben und die Mischung 10 Minuten bei -20ºC gerührt. Dann wurde die Mischung über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Der nach dem Abdampfen der Lösungsmittel verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen (MgSO&sub4;) und Abdampfen von Lösungsmittel wurde der Rückstand unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 4% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert.
- Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was 5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-ethyl-3-oxopiperazin- 1-yl)fluorbenzol (3,3 g) ergab.
- MS (Elektronenspray): 372 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,18 (t, 3H); 3,33 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,50 (q, 2H); 3,72 (s, 2H); 5,20 (s, 2H); 6,76 (br s, 1H); 6,82 (t, 1H); 6,96 (dd, 1H); 7,40 (m, 6H).
- 5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-ethyl-3-oxopiperazin-1- yl)fluorbenzol (3,25 g) wurde in trockenem THF (100 ml) unter Argon gelöst, wonach die Lösung auf -78ºC abgekühlt und mit einer Lösung von n-Butyllithium (2,6 M in Hexan, 6,02 ml) behandelt wurde, wobei die Temperatur unter -60ºC gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde zur Erleichterung des Rührens mit 1,3- Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon (DMPU, 10 ml) und mit (R)-Glycidylbutyrat (1,29 ml) versetzt. Nach weiteren 30 Minuten Rühren bei -78ºC wurde der Ansatz über einen Zeitraum von 16 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wurde Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und genügend Essigsäureethylester zur Bildung von zwei Schichten zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 6% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert. Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was (5R)-3-(3-Fluor- 4-{4-ethyl-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (990 mg) ergab.
- MS (Elektronenspray): 338 (MH&spplus;).
- NMR (DMSO-D6) δ: 1,08 (t, 3H); 3,28-3,41 (überlappendes m, 6H); 3,59 (s + ddd, 3H); 3,66 (ddd, 1H); 3,80 (dd, 1H); 4,05 (t, 1H); 4,67 (m, 1H); 5,16 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,55 (dd, 1H).
- (5R)-3-(3-Fluor-4-{4-ethyl-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)- 5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (830 mg) wurde in Pyridin (20 ml) gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Nach Zugabe von Triethylamin (0,41 ml) und Methansulfonylchlorid (0,21 ml) wurde noch 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, was (5R)-3-(3-Fluor-4-(4-ethyl-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)-5-(methansulfonyloxymethyl)- oxazolidin-2-on (1,0 g) ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- MS (Elektronenspray): 416 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20 (t, 3H); 3,11 (s, 3H); 3,30-3,55 (m, 6H); 3,78 (s, 2H); 3,94 (dd, 1H); 4,14 (t, 1H); 4,46 (dq, 2H); 4,93 (m, 1H); 6,92 (t, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,49 (dd, 1H).
- (5R)-3-(3-Fluor-4-{4-ethyl-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)- 5-(methansulfonyloxymethyl)oxazolidin-2-on (950 mg) wurde in trockenem DMF (30 ml) gelöst und mit Natriumazid (893 mg) versetzt. Dann wurde die Mischung 5 Stunden auf 80ºC erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, wonach die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde (MgSO&sub4;). Das so erhaltene Rohprodukt wurde unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 6% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert.
- Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was (5R)-5-Azidomethyl-3-(3-fluor-4-{4-ethyl-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)oxazolidin-2-on (777 mg) ergab.
- MS (Elektronenspray): 363 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) 5 : 1,20 (t, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,50 (q, 2H); 3,58 (dd, 1H); 3,71 (dd, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,83 (dd, 1H); 4,06 (t, 1H); 4,79 (m, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,11 (dm, 1H); 7,52 (dd, 1H).
- (5R)-5-Azidomethyl-3-(3-fluor-4-{4-(2-methoxyethyl)-3- oxopiperazin-1-yl}phenyl)oxazolidin-2-on (750 mg) wurde in Essigsäureethylester (15 ml) gelöst, wonach die Lösung mit Argon gespült wurde. Nach Zugabe von Palladium (10% auf Kohle, 150 mg) gefolgt von Essigsäureanhydrid (0,36 ml) wurde die Mischung bei Umgebungstemperatur 2 Stunden unter in einem Ballon enthaltenem Wasserstoff gerührt. Dann wurde die Mischung über Celite filtriert, bis zur Trockne eingedampft und unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert. Relevante - Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was N-(5S)-[3-(3-Fluor-4-{4- (2-methoxyethyl)-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)-2- oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid (228 mg) ergab.
- MS (Elektronenspray): 409 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,03 (s, 3H); 3,35 (s + t, 5H); 3,63 (s + überlappendes m, 8H); 3,77 (s + überlappendes m, 3H); 4,03 (t, 1H); 4,77 (m, 1H); 6,14 (br t, 1H); 6,90 (t, 1H); 7,08 (dm, 1H); 7,47 (dd, 1H).
- Das als Edukt verwendete (5R)-5-Azidomethyl-3-(3-fluor- 4-{4-(2-methoxyethyl)-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)- oxazolidin-2-on wurde folgendermaßen hergestellt:
- 1-tert.-Butoxycarbonyl-3-oxopiperazin (7,5 g) wurde in trockenem DMF (250 ml) gelöst und mit Kalium-tert.- butoxid (8,4 g) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 1-Brom-2-methoxyethan (3,9 ml) zugegeben und noch 24 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Zugabe einer weiteren, gleich großen Portion 1-Brom-2-methoxyethan wurde noch 24 Stunden gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und eingedampft, was 1- tert.-Butoxycarbonyl-4-(2-methoxyethyl)-3-oxopiperazin (6,7 g) ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- MS (Elektronenspray): 259 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,45 (s, 9H); 3,36 (s, 3H); 3,48 (t, 2H); 3,65 (m, 4H); 3,65 (t, 2H); 4,10 (s, 2H).
- 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(2-methoxyethyl)-3- oxopiperazin (6,6 g) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, wonach die erhaltene Lösung in einem Eisbad gekühlt und mit Trifluoressigsäure (145 ml) versetzt wurde. Dann wurde die Mischung 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 1-(2-Methoxyethyl)-2-oxopiperazin- Produkt in Form eines Salzes mit 4 mol Trifluoressigsäure erhalten.
- MS (CI): 159 (MH&spplus;).
- NMR (DMSO-D6 + CD&sub3;CO&sub2;H) δ: 3,30 (s, 3H); 3,43 (t, 2H); 3,54 (m, 4H); 3,64 (t, 2H); 3,78 (s, 2H).
- 1-(2-Methoxyethyl)-2-oxopiperazin (4TFA-Salz, 13,5 g) wurde in Acetontril (200 ml) gelöst und mit N,N- Diisopropylethylamin (22,6 ml) gefolgt von 3,4- Difluornitrobenzol (2,2 ml) versetzt, wonach die Mischung 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 4% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert. Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was einen Feststoff ergab, der etwas N,N-Diisopropylethylamin-trifluoracetat enthielt. Der Feststoff wurde durch Lösen in Essigsäureethylester und gründliches Waschen mit Wasser gereinigt. Durch Eindampfen der organischen Schicht wurde 3-Fluor-4-(4-{2-methoxyethyl}-3-oxopipetazin-1-yl)nitrobenzol in Form eines Feststoffs (4,07 g) erhalten.
- MS(CI): 298 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,31 (s, 3H); 3,63 (m, 6H); 4,00 (s, 2H); 6,89 (t, 1H); 7,95 (dd, 1H); 8,02 (dm, 1H).
- 3-Fluor-4-(4-{2-methoxyethyl}-3-oxopiperazin-1-yl)- nitrobenzol (4 g) wurde in einem Gemsich aus Essigsäureethylester (200 ml) und DMF (5 ml) gelöst, wonach die Lösung mit Argon gespült wurde. Dann wurde Palladium (10% auf Kohle, 200 mg) zugegeben und die Mischung unter Umgebungsdruck hydriert. Nach Abklingen der Gasaufnahme wurde die Mischung über Celite filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, was 5- Amino-2-(4-{2-methoxyethyl}-3-oxopiperazin-1-yl)fluorbenzol ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- MS (Elektronenspray): 268 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,25 (t, 2H); 3,36 (s, 3H); 3,55 (t, 2H); 3,61 (s, 4H); 3,64 (br s, 2H); 3,70 (s, 2H); 6,40 (dd, 1H); 6,44 (dd, 1H); 6,77 (t, 1H).
- 5-Amino-2-(4-{2-methoxyethyl}-3-oxopiperazin-1-yl)- fluorbenzol (3,5 g) wurde in trockenem Dichlormethan (50 ml) unter Argon gelöst. Nach Zugabe von Pyridin (1,33 ml) wurde die Mischung auf -20ºC abgekühlt. Dann wurde Chlorameisensäurebenzylester (2,06 ml) zugegeben und die Mischung 10 Minuten bei -20ºC gerührt. Dann wurde die Mischung über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Der nach dem Abdampfen der Lösungsmittel verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen (MgSO&sub4;) und Abdampfen von Lösungsmittel wurde der Rückstand unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 4% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert.
- Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was 5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-{2-methoxyethyl}-3- oxopiperazin-1-yl)fluorbenzol (3,28 g) ergab.
- MS (Elektronenspray): 402 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,32 (t, 2H); 3,34 (s, 3H); 3,56 (t, 2H); 3,62 (s, 4H); 3,75 (s, 2H); 5,19 (s, 2H); 6,82 (t, 1H); 6,84 (s, 1H); 6,97 (dd, 1H); 7,35 (m, 6H).
- 5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-{2-methoxyethyl}-3-oxopiperazin-1-yl)fluorbenzol (3,2 g) wurde in trockenem THF (100 ml) unter Argon gelöst, auf -78ºC abgekühlt und mit einer Lösung von n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 5,5 ml) behandelt, wobei die Temperatur unter -60ºC gehalten wurde. Die erhaltene Mischung wurde zur Erleichterung des Rührens mit 1,3-Dimethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2(1H)-pyrimidon (DMPU, 10 ml) versetzt und mit (R)-Glycidylbutyrat (0,93 ml) versetzt. Nach weiteren 30 Minuten Rühren bei -78ºC wurde der Ansatz über einen Zeitraum von 16 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wurde Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) zugegeben und das Ganze bis zur Trockne eingedampft. Organische Substanzen wurden mit Dichlormethan aus dem Rückstand herausgelöst und mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 10% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was (5R)-3-(3-Fluor-4-{4-(2- methoxyethyl)-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (1,14 g) ergab.
- MS (Elektronenspray): 368 (MH&spplus;).
- NMR(DMSO-D6) δ: 3,27 (s + m, 5H); 3,50 (t, 2H); 3,53 (m, 4H); 3,60 (m, 1H); 3,66 (s, 2H); 3,71 (m, 1H); 3,83 (dd, 1H); 4,08 (t, 1H); 4,71 (m, 1H); 5,20 (t, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,24 (dd, 1H); 7,57 (dd, 1H).
- (5R)-3-(3-Fluor-4-{4-(2-methoxyethyl)-3-oxopiperazin-1- yl}phenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (1,0 g) wurde in Pyridin (25 ml) gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Nach Zugabe von Triethylamin (0,46 ml) und Methansulfonylchlorid (0,23 ml) wurde noch 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, was (5R)-3-(3-Fluor- 4-{4-(2-methoxyethyl)-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)-5- (methansulfonyloxymethyl)oxazolidin-2-on (1,01 g) ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- MS (Elektronenspray): 446 (MH&spplus;).
- NMR(CDCl&sub3;) δ: 3,11 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,37 (t, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,63 (m, 4H); 3,80 (s, 2H); 3,93 (dd, 1H); 4,13 (t, 1H); 4,43 (dd, 1H); 4,50 (dd, 1H); 4,92 (m, 1H); 6,92 (t, 1H); 7,11 (dm, 1H); 7,48 (dd, 1H).
- (5R)-3-(3-Fluor-4-{4-(2-methoxyethyl)-3-oxopiperazin-1- yl}phenyl)-5-(methansulfonyloxymethyl)oxazolidin-2-on (990 mg) wurde in trockenem DMF (30 ml) gelöst und mit Natriumazid (868 mg) versetzt. Dann wurde die Mischung 4 Stunden auf 80ºC erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit drei Portionen Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit zwei Portionen Essigsäureethylester zurückextrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte über MgSO&sub4; getrocknet wurden. Durch Eindampfen wurde (5R)-5-Azidomethyl-3-(3-fluor-4-{4-(2-methoxyethyl)-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)oxazolidin-2-on (770 mg) erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- MS (Elektronenspray): 393 (MH&spplus;).
- NMR(CDCl&sub3;) δ: 3,36 (s, 3H); 3,37 (t, 2H); 3,62 (überlappendes m, 711); 3,71 (dd, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,83 (dd, 1H); 4,06 (t, 1H); 4,78 (m, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,12 (dm, 1H); 7,49 (dd, 1H).
- (5R)-5-Azidomethyl-3-(3-fluor-4-{4-(2-fluorethyl)-3- oxopiperazin-1-yl}phenyl)oxazolidin-2-on (360 mg) wurde in trockenem DMF (20 ml) gelöst, wonach die Lösung mit Argon gespült wurde. Nach Zugabe von Palladium (10% auf Kohle, 72 mg) gefolgt von Essigsäureanhydrid (0,17 ml) wurde die Mischung bei Umgebungstemperatur 3 Stunden unter in einem Ballon enthaltenem Wasserstoff gerührt. Dann wurde die Mischung über Celite filtriert, bis zur Trockne eingedampft und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Das organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 2,5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert. Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was N-(5S)-[3-(3- Fluor-4-{4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)- 2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid (166 mg) ergab.
- MS (Elektronenspray): 397 (MH&spplus;).
- NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,02 (s, 3H); 3,38 (t, 2H); 3,61 (t + überlappendes m, 3H); 3,70 (überlappendes m, 3H); 3,81 (s + überlappendes m, 3H); 4,03 (t, 1H); 4,58 (t, 1H); 4,75 (t, 1H); 4,80 (m, 1H); 6,19 (br t, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,09 (dm, 1H); 7,51 (dd, 1H).
- Das als Edukt verwendete (5R)-5-Azidomethyl-3-(3-fluor- 4-{4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)- oxazolidin-2-on wurde folgendermaßen hergestellt:
- 1-tert.-Butoxycarbonyl-3-oxopiperazin (21,6 g) wurde in trockenem DMF (500 ml) gelöst und mit Kalium-tert.- butoxid (24,2 g) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 1-(4-Methylphenylsulfonyloxy)-2-fluorethan (für eine Skizzierung der Synthese siehe J. Med. Chem. (1980), 23(9), 985-90, 25,9 g) zugegeben und noch 24 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst und mit Isohexan verdünnt, wobei unverändertes Piperazinon-Edukt ausfiel, welches abfiltriert wurde. Die Lösung wurde unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 50% Isopropanol in Isohexan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert. Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(2- fluorethyl)-3-oxopiperazin (6,74 g) ergab.
- MS (CI): 247 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,49 (s, 9H); 3,50 (t, 2H); 3,66 (überlappendes m, 3H); 3,77 (t, 1H); 4,11 (s, 2H); 4,53 (t, 1H); 4,72 (t, 1H).
- 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin (6,65 g) wurde in Dichlormethan (500 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt und mit Trifluoressigsäure (150 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde Rohprodukt erhalten, welches im minimalen Volumen von Essigsäureethylester gelöst wurde. Durch langsame Zugabe von Diethylether wurde 1- (2-Fluorethyl)-2-oxopiperazin-Produkt in Form von Monotrifluoressigsäuresalz (6,19 g) ausgefällt.
- MS (CI): 147 (MH&spplus;)
- NMR (DMSO-D6 + CD&sub3;CO&sub2;H) δ: 3,44 (t, 2H); 3,63 (m überlappendes t, 3H); 3,76 (t, 1H); 3,81 (s, 2H); 4,50 (t, 1H); 4,69 (t, 1H).
- 1-(2-Fluorethyl)-2-oxopiperazin-trifluoracetat (6,1 g) wurde in Acetontril (100 ml) gelöst und mit N,N- Diisopropylethylamin (13 ml) gefolgt von 3,4- Difluornitrobenzol (3,39 g) versetzt, wonach die Mischung 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 4% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert. Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was 3-Fluor-4-(4-{2-fluorethyl}-3-oxopiperazin-1-yl)- nitrobenzol in Form eines Feststoffs (4,4 g) ergab.
- MS (Elektronenspray): 286 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,67 (s, 4H); 3,72 (t, 1H); 3,83 (t, 1H); 4,02 (s, 2H); 4,58 (t, 1H); 4,76 (t, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,96 (dd, 1H); 8,02 (dm, 1H).
- 3-Fluor-4-(4-{2-fluorethyl}-3-oxopiperazin-1-yl)nitrobenzol (4,35 g) wurde in einem Gemisch aus Essigsäureethylester (250 ml) und DMF (5 ml) gelöst, wonach die Lösung mit Argon gespült wurde. Dann wurde Palladium (10% auf Kohle, 200 mg) zugegeben und die Mischung unter Umgebungsdruck hydriert. Nach Abklingen der Gasaufnahme wurde die Mischung über Celite filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, was 5-Amino-2-(4-{2-fluorethyl}-3-oxopiperazin-1-yl)fluorbenzol-Produkt ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- MS (Elektronenspray): 256 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,28 (t, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,61 (br s, 2H); 3,68 (t, 1H); 3,72 (s, 2H); 3,80 (t, 1H); 4,56 (t, 1H); 4,75 (t, 1H); 6,40 (dd, 1H); 6,44 (dd, 1H); 6,78 (t, 1H).
- 5-Amino-2-(4-{2-fluorethyl}-3-oxopiperazin-1-yl)fluorbenzol (2,6 g) wurde in trockenem Dichlormethan (50 ml) unter Argon gelöst. Nach Zugabe von Pyridin (1,03 ml) wurde die Mischung auf -20ºC abgekühlt. Dann wurde Chlorameisensäurebenzylester (1,6 ml) zugegeben und die Mischung 10 Minuten bei -20ºC gerührt. Dann wurde die Mischung über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Der nach dem Abdampfen der Lösungsmittel verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen (MgSO&sub4;) und Abdampfen von Lösungsmittel wurde der Rückstand unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert.
- Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was 5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-{2-fluorethyl}-3-oxopiperazin-1-yl)fluorbenzol (3,43 g) ergab.
- MS (Elektronenspray): 390 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,35 (t, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,67 (t, 1H); 3,76 (s, 2H); 3,78 (t, 1H); 4,55 (t, 1H); 4,75 (t, 1H); 5,20 (s, 2H); 6,71 (br s, 1H); 6,85 (t, 1H); 6,99 (dd, 1H); 7,37 (m, 6H).
- Durch Zugabe von n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 2,9 ml) zu einer gerührten Lösung von tert.-Butanol (0,43 g) in wasserfreiem THF (10 ml) bei -10ºC unter Argon wurde eine Lösung von Lithium-tert.-butoxid hergestellt. Nach Abkühlen auf -70ºC wurde eine Lösung von 5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-{2-fluorethyl}-3-oxopiperazin-1-yl)fluorbenzol (1,5 g) in trockenem THF (15 ml) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die erhaltene Mischung mit (R)-Glycidylbutyrat (0,67 g) in trockenem THF (15 ml) versetzt und noch 15 Minuten bei -70ºC gerührt. Dann wurde der Ansatz über einen Zeitraum von 16 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach Zugabe von Methanol (10 ml) gefolgt von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) und Wasser (10 ml) wurden die organischen Substanzen mit Essigsäureethylester (3 · 25 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 3% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Relevante Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was (5R)-3-(3-Fluor-4-{4-(2- fluorethyl)-3-oxopiperazin-1-yl}phenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (1,07 g) ergab.
- MS (Elektronenspray): 356 (MH&spplus;).
- NMR (DMSO-D6) δ: 3,32 (t, 2H); 3,50 (t, 2H); 3,66, 3,55-3,70 (m überlappendes s, 5H); 3,63 (t, 1H); 3,78 (dd, 1H); 4,05 (t, 1H); 4,49 (t, 1H); 4,68 (t + m, 2H); 5,17 (t, 1H); 7,07 (t, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,55 (dd, 1H).
- (5R)-3-(3-Fluor-4-{4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-1- yl}phenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (0,8 g) wurde in Pyridin (15 ml) gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Nach Zugabe von Triethylamin (0,38 ml) und Methansulfonylchlorid (0,19 ml) wurde noch 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, was (5R)-3-(3-Fluor-4-{4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin- 1-yl}phenyl)-5-(methansulfonyloxymethyl)oxazolidin-2-on (0,76 g) ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- MS (Elektronenspray): 432 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,12 (s, 3H); 3,41 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,71 (t, 1H); 3,79 (t, 1H); 3,81 (s, 2H); 3,94 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,43 (dd, 1K); 4,51 (dd, 1H); 4,59 (t, 1H); 4,75 (t, 1H); 4,95 (m, 1H); 6,93 (t, 1H); 7,11 (dm, 1H); 7,50 (dd, 1H).
- (5R)-3-(3-Fluor-4-{4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-1- yl}phenyl)-5-(methansulfonyloxymethyl)oxazolidin-2-on (719 mg) wurde in trockenem DMF (15 ml) gelöst und mit Natriumazid (647 mg) versetzt. Dann wurde die Mischung 6 Stunden auf 80ºC erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Durch Eindampfen wurde (5R)-5-Azidomethyl-3-(3-fluor-4- (4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-1-yl)phenyl)- oxazolidin-2-on (413 mg) erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- MS (Elektronenspray): 381 (MH&spplus;).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,39 (t, 2H); 3,61 (m überlappendes t, 3H); 3,75 (m, 2H); 3,80 (m überlappendes s, 3H); 3,83 (dd, 1H); 4,06 (t, 1H); 4,58 (t, 1H); 4,74 (t, 1H); 4,79 (m, 1H); 6,92 (t, 1H); 7,13 (dm, 1H); 7,51 (dd, 1H).
- Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung beim Menschen erläutert:
- Verbindung X...................... 100
- Lactose Ph. Eur................... 179
- Croscarmellose-Natrium............ 12
- Polyvinylpyrrolidon............... 6
- Magnesiumstearat.................. 3
- Verbindung X...................... 50
- Lactose Ph. Eur................... 229
- Croscarmellose-Natrium............ 12
- Polyvinylpyrrolidon............... 6
- Magnesiumstearat.................. 3
- Verbindung X...................... 1
- Lactose Ph. Eur................... 92
- Croscarmellose-Natrium............ 4
- Polyvinylpyrrolidon............... 2
- Magnesiumstearat.................. 1
- Verbindung X...................... 10
- Lactose Ph. Eur................... 389
- Croscarmellose-Natrium............ 100
- Magnesiumstearat.................. 1
- Verbindung X...................... 5,0% w/v
- Isotonische wäßrige Lösung........ ad 100%
- Zur Erleichterung der Formulierung können Puffer, pharmazeutisch unbedenkliche Cosolventien, wie z. B. Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glycerin oder Ethanol, oder Komplexbildner, wie z. B. Hydroxypropyl-β- cyclodextrin, verwendet werden.
- Die obigen Formulierungen können nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Methoden erhalten werden. Die Tabletten (a) bis (c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent überzogen werden, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat.
Claims (10)
1. Verbindungen der Formel (I):
wobei:
R¹ die Formel -NHC(=O)(1-4C)-Alkyl oder -NHS(O)n-
(1-4C)-Alkyl aufweist, wobei n für 0, 1 oder 2
steht, oder
R¹ für Hydroxyl steht;
R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff
oder Fluor stehen;
R&sup4; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Oxo steht;
R&sup5; für Wasserstoff, (1-6C)-Alkyl, (2-6C)-Alkenyl
oder (2-6C)-Alkinyl steht oder die Formel R&sup6;(CH&sub2;)m-
aufweist, wobei entweder m für 1-4 und R&sup6; für
Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluormethyl,
(1-4C)-Alkoxy, (1-4C)-Alkyl-S(O)p-, wobei p für
0, 1 oder 2 steht, (1-6C)-Alkanoyloxy, Di-(N-
(1-4C)-alkyl)amino,
N-((1-4C)-Alkyl)(1-4C)-alkanoylamino, Cyano, Carboxyl, (1-4C)-Alkoxycarbonyl,
Carbamoyl, N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl, Di-(N-(1-4C)-
alkyl)carbamoyl, N-
((1-4C)-Alkyl)(1-4C)-alkansulfonamido, N¹-((1-4C)-Alkyl)ureido, N¹-((1-4C)-
Alkyl)-N³-((1-4C)-alkyl)ureido, N¹-((1-4C) -Alkyl-
di-(N³-(1-4C)-alkyl)ureido steht, oder die Formel
-OC(=O)NR&sup7;(R&sup5;)
aufweist, wobei R&sup7; und R&sup8; unabhängig
voneinander für Wasserstoff oder (1-4C)-Alkyl
stehen, oder die Formel -N(R&sup9;)SO&sub2;NR&sup7;(R&sup8;) aufweist,
wobei R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert sind und R&sup9; für
(1-4C)-Alkyl steht;
oder m für 2-4 und R&sup6; für Hydroxyl, (1-4C)-
Alkanoylamino, Amino, (1-4C)-Alkylamino, (1-4C)-
Alkansulfonamido, Ureido, N³-((1-4C)-Alkyl)ureido
oder Di-(N³-(1-4C)-alkyl)ureido steht oder die
Formel -NHSO&sub2;NR7(R&sup8;) aufweist, wobei R&sup7; und R&sup8; wie
oben definiert sind;
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1,
wobei:
R¹ die Formel -NHC(=O)(1-4C)-Alkyl aufweist;
einer der Reste R² und R³ für Wasserstoff und der
andere für Fluor steht;
R&sup4; für Wasserstoff, Methyl oder Oxo steht;
R&sup5; für (1-6C)-Alkyl steht oder die Formel R&sup6;(CH&sub2;)m-
aufweist, wobei entweder m für 1 oder 2 und R&sup6; für
Trifluormethyl, Fluormethyl, (1-4C)-Alkoxy,
(1-4C)-Alkyl-S(O)p- (wobei p für 0, 1 oder 2
steht), (1-4C)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl,
N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl oder Di-(N-(1-4C)-alkyl)-
carbamoyl steht,
oder m für 2 oder 3 und R&sup6; für Hydroxyl oder
(1-4C)-Alkanoylamino steht.
3. Verbindungen der Formel (I), nach Anspruch 1,
wobei:
R¹ für Acetamido steht;
einer der Reste R² und R³ für Wasserstoff und der
andere für Fluor steht;
R&sup4; für Wasserstoff, Methyl oder Oxo steht;
R&sup5; für (1-6C) -Alkyl steht oder die Formel R&sup6;(CH&sub2;)m-
aufweist, wobei entweder m für 1 oder 2 und R&sup6; für
Trifluormethyl, Fluormethyl, (1-4C)-Alkoxy,
(1-4C)-Alkyl-S(O)p- (wobei p für 0, 1 oder 2
steht), (1-4C)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl,
N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl oder Di-(N-(1-4C)-alkyl)-
carbamoyl steht,
oder m für 2 oder 3 und R&sup6; für Hydroxyl oder
(1-4C)-Alkanoylamino steht.
4. Verbindungen der Formel (I), nach Anspruch 1,
wobei:
R¹ für Acetamido steht;
einer der Reste R und R³ für Wasserstoff und der
andere für Fluor steht;
R&sup4; für Wasserstoff steht;
R&sup5; für (1-6C)-Alkyl steht oder die Formel R&sup6;(CH&sub2;)m-
aufweist, wobei entweder m für 1 oder 2 und R&sup6; für
Trifluormethyl, Fluormethyl, (1-4C)-Alkoxy,
(1-4C)-Alkyl-S(O)p- (wobei p für 0, 1 oder 2
steht), (1-4C)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl,
N-(1-4C)-Alkylcarbamoyl oder Di-(N-(1-4C)-alkyl)-
carbamoyl steht,
oder m für 2 oder 3 und R&sup6; für Hydroxyl oder
(1-4C)-Alkanoylamino steht.
5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1,
wobei:
R¹ für Acetamido steht;
einer der Reste R² und R³ für Wasserstoff und der
andere für Fluor steht;
R&sup4; für Wasserstoff steht;
R&sup5; für Methyl, Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl,
2-Fluorethyl, 2-Methoxyethyl, Methylthiomethyl,
Methoxycarbonylmethyl, Carbamoylmethyl, Di-
(N-methyl)carbamoylmethyl, 2-Hydroxyethyl oder
2-(Acetamido)ethyl steht.
6. Verbindungen der Formel (I) und deren
pharmazeutisch unbedenkliche Salze nach Anspruch
1, ausgewählt aus:
N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-
yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)acetamid;
N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-ethyl-3-oxopiperazin-1-
yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)acetamid;
N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-
oxopiperazin-1-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)acetamid; und
N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-(2-methoxyethyl)-3-oxopiperazin-1-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-
ylmethyl)acetamid;
7. Verbindungen der Formel (I) und deren
pharmazeutisch unbedenkliche Salze nach Anspruch
1, wobei es sich bei der Verbindung um:
N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-
oxopiperazin-1-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-
ylmethyl)acetamid
handelt.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man:
(a) eine Verbindung der Formel (II) entschützt:
(b) einen Substituenten in einer anderen
Verbindung der Formel (I) modifiziert oder
einen Substituenten in diese Verbindung
einführt;
(c) wenn R¹ die Formel -NHS(O)m(1-4C)-Alkyl
aufweist, wobei n für 1 oder 2 steht, eine
Verbindung der Formel (I), in der n für 0
steht, oxidiert oder, wenn n für 2 steht,
eine Verbindung der Formel (I), in der n für
1 steht, oxidiert;
(d) wenn R¹ die Formel -NHC(=O)(1-4C)-Alkyl oder
-NHS(O)n(1-4C)-Alkyl aufweist, eine Verbindung
der Formel (III) mit einer Verbindung der
Formel (IV) umsetzt:
L¹-R¹²
(IV)
(e) wenn R¹ für Hydroxyl steht, eine Verbindung
der Formel (V) mit einer Verbindung der
Formel (VI) umsetzt:
oder
(f) wenn R¹ die Formel -NHC(=O)(1-4C)-Alkyl
aufweist, eine Verbindung der Formel (I) mit
einem Amid der Formel (VII) umsetzt:
wobei R², R³, R&sup4; wie oben definiert sind, R¹&sup0; für
R¹ oder geschütztes R¹ steht, R¹¹ für R&sup5; oder
geschütztes R&sup5; steht (wobei R¹ und R&sup5; wie oben
definiert sind); R¹² die Formel -C( = O)(1-4C)-
Alkyl oder -S(O)n(1-4C)-Alkyl aufweist; R¹³ für
(1-6C)-Alkyl oder Benzyl steht; R¹&sup4; für (1-6C)-
Alkyl steht und L¹ für eine Abgangsgruppe steht;
und anschließend, falls erforderlich:
i) etwaige Schutzgruppen entfernt;
ii) ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz
bildet;
wobei man, wenn eine optisch aktive Form einer
Verbindung der Formel (I) gewünscht ist, diese
erhalten kann, indem man eine der obigen
Vorschriften unter Verwendung eines optisch
aktiven Ausgangsmaterials durchführt oder eine
racemische Form der Verbindung oder eines
Zwischenprodukts unter Anwendung von
Standardvorschriften optisch spaltet.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch
unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche
1 bis 7 und ein pharmazeutisch unbedenkliches
Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch
unbedenklichen Trägerstoff.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder
eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon
nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung
eines neuen Medikaments zur Verwendung für das
Hervorrufen einer antibakteriellen Wirkung in
einem Warmblüter, wie dem Menschen.
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