DE69632310T2 - Therapeutische inhibitoren der zellen der glatten gefässmuskulatur - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein therapeutische Verfahren, die das operative oder intravenöse Einführen von Bindungspartnern beinhalten, die auf bestimmte Ziel- bzw. Target-Zellpopulationen gerichtet sind, wie etwa glatte Muskelzellen, Krebszellen, somatische Zellen, die eine Modulation zur Linderung eines Erkrankungszustands erfordern, sowie Effektorzellen des Immunsystems, insbesondere zur Behandlung von Zuständen, wie etwa Stenose in der Folge einer Gefäßverletzung oder Erkrankung, Krebs, Erkrankungen, die von Hyperaktivität oder Hyperplasie somatischer Zellen herrühren, sowie Erkrankungen, die durch Immunsystem-Effektorzellen vermittelt werden. Auch beschrieben wird das operative oder intravenöse Einführen aktiver Wirkstoffe, die in der Lage sind, die Proliferation oder Migration oder Konzentration glatter Muskelproteine zu verändern. Die Erfindung betrifft auch das Zuweisen oder die gezielte Verabreichung therapeutischer Wirkstoffe zu glatten Gefäßmuskelzellen, was zu einer Dilatation und Fixierung des Gefäßlumens führt (biologischer Stenteffekt). Auch offenbart wird die kombinierte Verabreichung eines cytocidalen Konjugats und einer Dauerfreigabe-Dosierungsform eines glatten Gefäßmuskel-Zellinhibitors.
- Hintergrund der Erfindung
- Perkutane transluminale Coronarangioplastik (PTCA) wird häufig als Primärbehandlungsmöglichkeit in vielen Patienten mit einer Coronararterienerkrankung angewendet. PTCA kann myokardiale Ischämie in Patienten mit einer Coronararterienerkrankung lindern, indem sie die Lumenverstopfung reduziert und den coronaren Fluss verbessert. Die Verwendung dieser operativen Prozedur ist schnell gewachsen, mit 39.000 Prozeduren, die 1983 durchgeführt wurden, nahezu 150.000 in 1987, 200.000 in 1988, 250.000 in 1989 und für 1994 werden über 500.000 PTCAs pro Jahr geschätzt (1, 2, 3). Stenose nach PTCA bleibt ein signifikantes Problem, wobei von 25% bis 35% der Patienten innerhalb 1 bis 3 Monaten eine Restenose entwicken. Restenose führt zu signifikanter Morbidität und Mortalität und erfordert häufig weitere Interventionen, wie etwa eine wiederholte Angioplastik oder eine Coronarbypassoperation. Keine operative Intervention oder postoperative Behandlung hat sich (bislang) als wirksam erwiesen, Restenose zu verhindern.
- Die Prozesse, die für die Stenose nach einer PCTA verantwortlich sind, sind nicht vollständig verstanden worden, könnte jedoch aus einer komplizierten Wechselwirkung zwischen verschiedenen unterschiedlichen biologischen Wirkstoffen und Wegstrecken herrühren. Betrachtet man histologische Schnitte, können restenotische Läsionen ein Überwachstum glatter Muskelzellen in den Intimaschichten des Gefäßes aufweisen (3). Verschiedene mögliche Mechanismen für die glatte Muskelzellproliferation nach PTCA sind vorgeschlagen worden (1, 2, 4, 5).
- Verbindungen, die Berichten zufolge glatte Muskelzellproliferation in vitro unterdrücken (4, 6, 7), haben ungewünschte pharmakologische Nebenwirkungen, wenn man sie in vivo anwendet. Heparin ist ein Beispiel einer solchen Verbindung, die Berichten zufolge die glatte Muskelzellproliferation in vitro hemmt, aber, wenn sie in vivo angewendet wird, die potenziell schädliche Nebenwirkung hat, Koagulation zu hemmen. Heparinpeptide haben, während sie eine reduzierte antikoagulante Aktivität haben, die ungewünschte pharmakologische Eigenschaft, dass sie eine kurze pharmakologische Halbwertzeit haben. Es sind Versuche durchgeführt worden, diese Probleme zu lösen, durch Verwendung eines Doppelballonkatheters, d. h. zur örtlichen Verabreichung des therapeutischen Wirkstoffs am Ort der Angioplastik (z. B. 8; U.S. Patent Nr. 4,824,436), und durch Verwenden biologisch abbaubarer Materialien, die mit einem Medikament imprägniert sind, d. h. zum Kompensieren der Probleme der kurzen Halbwertzeit (z. B. 9; U.S. Patent Nr. 4,929,602).
- Verrucarine und Roridine sind trichothecene Medikamente, die als sekundäre Metabolite durch den Bodenpilz Myrothecium verrucaria und Myrothecium roridium erzeugt werden. Verrucarin ist ein makrozyklischer Triester. Roridin ist ein makrozyklischer Diester von Verrucarol (10). Als eine Gruppe beziehen sich Trichothecene strukturell auf sesquiterpenoide Mycotoxine, die von verschiedenen Pilzarten erzeugt werden, und sind gekennzeichnet durch die 12,13-Epoxytrichothec-9-en-Grundstruktur. Ihre cytotoxische Aktivität für eukaryotische Zellen ist eng korreliert mit ihrer Fähigkeit, an die Zelle zu binden, internalisiert zu werden und die Protein- und Makromolekülsynthese in der Zelle zu hemmen.
- Zumindest fünf Überlegungen würden diesseits scheinbar die Verwendung inhibitorischer Medikamente ausschließen, um eine Stenose zu verhindern, die von Überwachstum glatter Muskelzellen herrührt. Erstens können inhibitorische Wirkstoffe die systemische Toxizität haben, die eine unakzeptable Risikohöhe für Patienten mit cardiovaskulären Erkrankungen erzeugen könnte. Zweitens könnten sich die inhibitorischen Wirkstoffe mit der Gefäßwundheilung nach der Operation stören, und dies könnte entweder die Heilung verzögern oder die Struktur oder Elastizität der frisch verheilten Gefäßwand schwächen. Drittens könnten inhibitorische Wirkstoffe, die glatte Muskelzellen abtöten, das umgebende Endothel und/oder andere mediale glatte Muskelzellen beschädigen. Tote und sterbende Zellen geben auch mitogene Wirkstoffe ab, die eine zusätzliche glatte Muskelzellproliferation stimulieren könnten und die Stenose verschlimmern könnten. Viertens könnte die Verabreichung therapeutisch wirksamer Mengen eines inhibitorischen Wirkstoffs von verschiedenen Standpunkten her problematisch sein: nämlich a) die Verabreichung einer großen Anzahl von Molekülen in die Intrazellularräume zwischen den glatten Muskelzellen könnte notwendig sein, d. h. um günstige Bedingungen zu etablieren, um zu erlauben, dass eine therapeutisch wirksame Dosis von Molekülen die Zellmembran quert; b) das Zuweisen eines inhibitorischen Wirkstoffs in den richtigen Intrazellularraum, d. h. dort, wo dessen Wirkung stattfindet, könnte schwierig zu steuern sein; und c) das Optimieren der Assoziation des inhibitorischen Medikaments mit dessen intrazellulärem Ziel bzw. Target, z. B. einem Ribosom, während eine intrazellulare Umverteilung des Medikaments minimiert wird, z. B. benachbarte Zellen, könnte schwierig sein. Fünftens, weil die glatte Muskelzellproliferation über mehrere Wochen hinweg stattfindet, wäre es a priori ersichtlich, dass die inhibitorischen Medikamente über mehrere Wochen hinweg verabreicht werden müssten, vielleicht dauerhaft, um eine günstige Wirkung zu erzielen.
- Wie aus dem Vorstehenden ersichtlich, verbleiben bei der Verwendung inhibitorischen Medikamente, einschließlich cytotoxischer Wirkstoffe, viele Probleme zu lösen, um die glatte Muskelzellproliferation wirkungsvoll zu behandeln. Es wäre besonders vorteilhaft, neue Methoden zu entwickeln, um Stenose aufgrund des Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen nach einer traumatischen Gefäßverletzung zu unterbinden, wie sie etwa während einer Gefäßoperation stattfindet. Zusätzlich vorteilhaft wäre die Verabreichung von Verbindungen, die inhibitorische Effekte verlängerter Dauer auf die glatten Gefäßmuskelzellen erzeugt. Eine örtliche Verabreichung dieser Dauerfreigabe-Verbindungen wäre auch bei der Behandlung anderer Zustände nützlich, wo die Targetzellpopulation für diese Verabreichung zugänglich ist.
- Ein Aspekt der Erfindung beinhaltet die in vivo Platzierung eines Metall-, Kunststoff- oder biologisch abbaubaren intravaskulären Stents, der einen therapeutischen Wirkstoff aufweist. Auch angegeben werden Stents, die einen therapeutischen Wirkstoff aufweisen. Eine bevorzugte Ausführung der Erfindung ist ein Stent, der einen therapeutischen Wirkstoff, wie etwa einen cytoskelettalen Inhibitor oder einen Inhibitor glatter Muskelzellproliferation aufweist. Ein bevorzuger cytoskelettaler Inhibitor der Erfindung ist Cytochalasin, wie etwa Cytochalasin B oder ein strukturelles Analog davon, das funktionell äquivalent ist. Ein alternativer bevorzugter cytoskelettaler Inhibitor der Erfindung ist Taxol oder ein strukturelles Analog davon, das funktionell äquivalent ist.
- Die Stents können eine biologisch abbaubare Beschichtung oder eine poröse oder permeable, nicht biologisch abbaubare Beschichtung aufweisen. Eine bevorzugte Ausführung der Erfindung ist ein Stent, der eine biologisch abbaubare Beschichtung oder eine poröse/permeable nicht biologisch abbaubare Beschichtung aufweist, die den therapeutischen Wirkstoff aufweist. Eine weiter bevorzugte Ausführung der Erfindung ist ein Stent, der eine biologisch abbaubare Beschichtung oder eine poröse oder nicht biologisch abbaubare Beschichtung aufweist, die eine Dauerfreigabe-Dosierungsform des therapeutischen Wirkstoffs aufweist.
- In einer alternativen Ausführung kann ein Stent, z. B. ein biologisch abbaubarer Stent, darin, d. h. in der Stentmatrix, mit dem therapeutischen Wirkstoff imprägniert sein. Auch gedacht wird an die Anwendung eines biologisch abbaubaren Stents, der mit dem therapeutischen Wirkstoff imprägniert ist, und der ferner mit einer biologisch abbaubaren Beschichtung oder einer porösen oder permeablen nicht biologisch abbaubaren Beschichtung beschichtet ist, die eine Dauerfreigabe-Dosierungsform eines therapeutischen Wirkstoffs aufweist. Diese Ausführung der Erfindung kann eine differenzierte Freigaberate des therapeutischen Wirkstoffs vorsehen, d. h. es gäbe eine schnellere Freigabe des therapeutischen Wirkstoffs von der Beschichtung, gefolgt durch verzögerte Freigabe des therapeutischen Wirkstoffs, mit dem die Stentmatrix imprägniert ist, beim Abbau der Stentmatrix.
- Der intravaskuläre Stent sieht ein mechanisches Mittel vor, um für eine Vergrößerung des Lumenquerschnitts eines Gefäßes zu sorgen, zusätzlich zu dem, der über die biologische Stentwirkung des cytoskelettalen Inhibitors vorgesehen wird, wie etwa Cytochalasin B oder Taxol, das darin freigebbar eingebettet ist. Ferner sorgt das Platzieren intravaskulärer Stents, die einen therapeutischen Wirkstoff aufweisen, der ein Inhibitor glatter Muskelzellproliferation ist, für eine vergrößerte Effizienz, indem es die Intimaproliferation reduziert oder verhindert. Diese Hemmung der glatten Intimamuskelzellen und des durch den glatten Muskel erzeugten Stroma erlaubt eine schnellere und vollständige Reendothelisierung nach dem intraventionalen Platzieren des Gefäßstents. Die erhöhte Rate der Reendothelisierung und Stabilisierung der Gefäßwand nach der Stentplatzierung kann den Verlust des Lumenquerschnitts und den verringerten Blutfluss reduzieren, der die primäre Ursache für Gefäßstentausfälle ist.
- Für die Behandlung von Restenose glatter Gefäßmuskelzellen hemmen nutzbare therapeutische Wirkstoffe die Targetzellaktivität (z. B. Proliferation oder Migration), ohne die Targetzellen abzutöten. Bevorzugte therapeutische Gruppen zu diesem Zweck sind Proteinkinaseinhibitoren (z. B. Staurosporin oder dgl.), Inhibitoren glatter Muskelzellenmigration und/oder -kontraktion (z. B. die Cytochalasine, wie etwa Cytochalasin B, Cytochalasin C, Cytochalasin D oder dgl.), Suramin und Stickoxid-Freigabeverbindungen, wie etwa Nitroglycerin oder analoge oder funktionelle Äquivalente davon.
- Beschreibung der Zeichnungen
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1 ist eine Mikrophotographie glatter Gefäßmuskelzellen in einer Arterie eines 24 Jahre alten männlichen Patienten mit einem glatten Gefäßmuskel-Bindungsprotein, das an die Zelloberfläche und Membrane gebunden ist. Der Patient erhielt das glatte Gefäßmuskel-Bindungsprotein durch i.v. Verabreichungn 4 Tage, bevor das arterielle Gewebe histologisch präpariert wurde. -
1B ist eine Mikrophotographie glatter Gefäßmuskelzellen in einer Arterie eines 24 Jahre alten männlichen Patienten mit einem glatten Gefäßmuskel-Bindungsprotein, das an die Zelloberfläche und Membrane gebunden ist. Der Schnitt wurde ex vivo mit HRP-konjugiertem Ziegen-Anti-Maus-IgG reagieren gelassen. Diese Reaktion wurde durch Hinzugabe von 4-Chlor-1-naphthol sichtbar gemacht. Das Reaktionsprodukt des Substrats bildet ein unlösliches violettes oder dunkelbraunes Präzipitat an dem Reaktionsort (bei #2 gezeigt). Eine Gegenfärbung wurde angewendet, um Zellkerne sichtbar zu machen (bei #1 gezeigt). -
2 zeigt ein erstes Schema für die chemische Kopplung eines therapeutischen Wirkstoffs mit dem glatten Gefäßmuskel-Bindungsprotein. -
3 zeigt ein zweites Schema für die chemische Kopplung eines therapeutischen Wirkstoffs mit einem glatten Gefäßmuskel-Bindungsprotein. -
4A zeigt graphisch experimentelle Daten, die die schnelle Bindung des glatten Gefäßmuskel-Bindungsproteins an marker-positiven Testzellen in vitro zeigen. -
4B zeigt graphisch experimentelle Daten, die die schnelle Bindung des glatten Gefäßmuskel-Bindungsproteins an glatte Gefäßmuskelzellen in vitro zeigen. -
5A zeigt graphisch experimentelle Daten, die die ungewünschte Cytotoxizität schon geringer Pegel eines therapeutischen Konjugats (d. h. RA-NR-AN-01) sowie den freien RA therapeutischen Wirkstoff zeigen, wenn glatte Gefäßmuskelzellen für 24 Stunden in vitro behandelt wurden. -
5B zeigt graphisch experimentelle Daten, die die Effekte von RA-NR-AN-01 therapeutischem Konjugat auf die metabolische Aktivität von markerpositiven und -negativen Zellen zeigt. Die Daten zeigen die ungewünschte nicht spezifische Cytotoxizität des Konjugats für alle diese Zellen in einer 24-Stunden-Behandlung in vitro. Die Nichtspezifität resultiert aus der extrazellulären Hydrolyse des Kopplungsliganden, der die getesteten Zellen freiem Medikament aussetzt. -
6A zeigt graphisch experimentelle Daten, die die ungewünschte nichtspezifische Cytotoxizität von PE-NR-AN-01 therapeutischem Konjugat für marker-positive und marker-negative Testzellen zeigt, nach einer 24-stündigen Behandlung in vitro, obwohl der 24-stündigen Behandlung eine Übernachterholungsperiode folgte, bevor die metabolische Aktivität getestet wurde. -
6B zeigt experimentelle Daten, die die nicht-spezifische Cytotoxizität des freien PE therapeutischen Wirkstoffs auf marker-positive und -negative Testzellen nach 24 Stunden Behandlung in vitro zeigen. -
7A zeigt graphisch experimentelle Daten, die zeigen, dass einer kurzen 5-minütigen "Impuls"-Behandlung, d. h. anstelle von 24 Stunden, eine [3H] Leucin-Exposition folgt, wobei der freie RA therapeutische Wirkstoff nicht spezifisch cytotoxisch war, d. h. für Kontroll-HT29-marker-negative Zellen, aber im Gegensatz hierzu das RA-NR-AN-01 therapeutische Konjugat in dieser "Impuls"-Behandlungn nicht cytotoxisch ist. -
7B zeigt graphisch experimentelle Daten, die zeigen, dass ein freier RA therapeutischer Wirkstoff für Kontroll HT29-marker-negative Zellen nicht spezifisch cytotoxisch ist, auch in einer 5' "Impuls"-Behandlung, gefolgt von einer 24-stündigen Erholungsperiode vor der [3H]Leucin-Exposition, jedoch im Gegensatz dazu das RA-NR-AN-01 therapeutische Konjugat für Zellen nicht cytotoxisch ist. -
7C zeigt graphisch die Ergebnisse von Experimenten, die zeigen, dass die "Impuls"-Behandlung von Zellen in vitro mit RA-NR-AN-01 therapeutischem Konjugat die zelluläre Aktivität in marker-positiven A375-Zellen hemmt, gemessen durch Proteinsynthese. -
7D zeigt graphisch experimentelle Daten, die zeigen, dass eine "Impuls"-Behandlung von Zellen in vitro mit RA-NR-AN-01 therapeutischem Konjugat keine langdauernden inhibitorischen Effekte auf die zelluläre Aktivität in marker-positiven Zellen ausgeübt hat, da die Proteinsynthese in A375-Zellen nicht gehemmt wurde, wenn den Zellen eine Übernachterholungsperiode vor dem Test in vitro zugestanden wurde. -
8A zeigt graphisch experimentelle Daten, die zeigen, dass, während eine "Impuls"-Behandlung von Zellen in vitro mit freien RA therapeutischem Wirkstoff, nicht spezifisch cytotoxisch war, das RA-NR-AN-01 therapeutische Konjugat keine langdauernden inhibitorischen Effekte auf die zelluläre Aktivität in glatten Gefäßmuskelzellen ausgeübt hat, wie sich durch die metabolische Aktivität in BO54 Zellen ergibt, denen eine 48-stündige Erholungszeit vor dem Test zugestanden wurde. -
8B zeigt graphisch experimentelle Daten ähnlich jenen, die in8A oben gezeigt sind, jedoch unter Verwendung eines zweiten markerpositiven Zelltyps, nämlich A375, wobei die Daten zeigen, dass eine "Impuls"-Behandlung mit dem RA-RN-AN-01 therapeutischen Konjugat keine langdauernden inhibitorischen Effekte auf die zelluläre Aktivität ausgeübt hat, gemessen durch die metabolische Aktivität in A375-Zellen, denen eine 48-stündige Erholungsperiode vor dem Testen zugestanden wurde. -
8C zeigt graphische Ergebnisse ähnlich jenen, die in8A und8B oben aufgezeigt sind, jedoch unter Verwendung einer markernegativen Kontrollzelltyps, nämlich HT29. Diese Ergebnisse zeigen, dass die "Impuls"-Behandlung mit RA-NR-AN-01 therapeutischem Konjugat keine langdauernden inhibitorischen Erffekte auf die zelluläre Aktivität markernegativer Kontrollzellen ausgeübt hat, gemessen durch die metabolische Aktivität in HT29-Zellen, denen eine 24-stündige Erholungsdauer vor dem Test zugestanden wurde. -
9A zeigt eine Stenose aufgrund intimaler glatter Muskelzellproliferation in einem histologischen Schnitt einer unbehandelten Arterie5 Wochen nach Angioplastik in einem Tiermodell. -
9B zeigt die Hemmung der Stenose in einem histologischen Schnitt einer Arterie, die mit therapeutischem Konjugat5 Wochen nach der Angioplastik behandelt wurde, in einem Tiermodell. -
10A zeigt graphisch experimentelle Daten zum Vergleich der Proteinsynthese- und DNA-Synthesehemmleistung von Suramin in Bezug auf glatte Gefäßmuskelzellen. -
10B zeigt graphisch experimentelle Daten zum Vergleich von Proteinsynthese- und DNA-Synthesehemmleistung von Staurosporin in Bezug auf glatte Gefäßmuskelzellen. -
10C zeigt graphisch experimentelle Daten zum Vergleich von Proteinsynthese- und DNA-Synthesehemmleistung von Nitroglycerin in Bezug auf glatte Gefäßmuskelzellen. -
10D zeigt graphisch experimentelle Daten zum Vergleich von Proteinsynthese- und DNA-Synthesehemmleistung von Cytocyalasin B in Bezug auf glatte Gefäßmuskelzellen. -
11 zeigt einen tangentiellen Schnitt parallel zur Innenoberfläche einer glatten Gefäßmuskelzelle, die 62.500 Mal vergrößert ist und durch zahlreiche endocytische Vesikel gekennzeichnet ist, von denen einige antikörperbeschichtete Goldperlen enthalten, in dem Prozess, in dem sie durch die Zelle in vitro internalisiert werden. -
12 zeigt eine glatte Muskelzelle, die 62.500-fach vergrößert ist und gekennzeichnet ist durch eine markierte Akkumulation von Goldperlen in Lysosomen 24 Stunden, nachdem die Zellen in vitro den Perlen ausgesetzt wurden. -
13 zeigt eine glatte Muskelzelle, die 62.500-fach vergrößert ist und gekennzeichnet ist durch die Akkumulation von Goldperlen in Lysosomen in vivo. -
14 zeigt eine in vivo Dosis-Antwortstudie des Effekts von Cytochalasin B auf dem Lumenquerschnitt von Schweine-Femoralarterien. - Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Die hierin benutzten folgenden Begriffe haben die nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
- "Therapeutisches Konjugat" bedeutet ein glatter Gefäßmuskel oder ein interstitielles Matrixbindungsprotein, das (z. B. optional durch einen Linker) mit einem therapeutischen Wirkstoff gekoppelt ist.
- "Target" bzw. "Ziel" und "Marker" werden bei der Beschreibung der Konjugat-Aspekte der vorliegenden Erfindung austauschbar angewendet und bedeuten ein Molekül, das in einer spezifischen Weise durch das Matrix- oder Glatte-Gefäßmuskel-Bindungsprotein erkannt wird, z. B. ein Antigen, ein Polypeptidantigen oder ein Zelloberflächen-Kohlehydrat (z. B. ein Glykolipid, ein Glykoprotein oder ein Proteoglykan), das an den Zelloberflächenmembranen einer glatten Gefäßmuskelzelle oder einer Matrixstruktur exprimiert wird.
- "Epitop" wird in Bezug auf eine spezifische Stelle innerhalb des "Target"-Moleküls verwendet, das durch das Matrix- oder Glatte-Muskel-Bindungsprotein gebunden wird, z. B. eine Sequenz von drei oder mehr Aminosäuren oder Sacchariden.
- "Gekoppelt" wird angewendet, mit der Bedeutung einer kovalenten oder nicht kovalenten chemischen Assoziation (d. h. hydrophob durch van der Waals-Kräfte oder Ladungs-Ladungswechselwirkungen) des Matrix- oder Glatten-Gefäßmuskel-Bindungsproteins mit dem therapeutischen Wirkstoff. Aufgrund der Natur der angewendeten therapeutischen Wirkstoffe werden die Bindungsproteine normalerweise mittels kovalenter Bindung den therapeutischen Wirkstoffen zugeordnet.
- "Linker" bedeutet einen Wirkstoff, der das Matrix- oder Glatte-Muskel-Bindungsprotein an einen therapeutischen Wirkstoff koppelt, z. B. einen organischen chemischen Koppler.
- "Migration" glatter Muskelzellen bedeutet die Bewegung dieser Zellen in vivo von den medialen Schichten eines Gefäßes in die Intima, wie sie auch in vitro durch Verfolgen der Bewegung einer Zelle von einem Ort zu einem anderen untersucht werden können (z. B. mittels Zeitverlauf-Filmaufnahmen oder einem Videorekorder oder manueller Zählung der glatten Muskelzellmigration aus einer definierten Fläche in der Gewebekultur über die Zeit).
- "Proliferation", d. h. von glatten Muskelzellen oder Krebszellen, bedeutet die Zunahme in der Zellzahl, d. h. durch Mitose der Zellen.
- "Exprimiert" bedeutet die mRNA-Transkription und -Translation mit resultierender Synthese, Glykosylation und/oder Sekretion eines Polypeptids durch eine Zelle, z. B. CSPG, das durch eine glatte Gefäßmuskelzelle oder einenericyt synthetisiert wird.
- "Makrozyklisches Trichothecen" soll irgend ein Mitglied der Gruppe strukturell bezogener sesquiterpenoider makrozyklischer Mycotoxine bedeuten, die durch verschiedene Pilzarten hergestellt werden, und gekennzeichnet durch die 12,13-Epoxytrichothec-9-en-Grundstruktur, z. B. Verrucarine und Roridine, die die Produkte des sekundären Metabolismus des Bodenpilzes Myrothecium verrucaria und Myrothecium roridium sind.
- "Dauerfreigabe" bedeutet eine Dosierungsform, die ausgestaltet ist, um deren therapeutischen Wirkstoff über eine Zeitdauer freizugeben, die von etwa 3 bis etwa 21 Tagen reicht. Die Freigabe über eine längere Zeitdauer wird auch als eine "Dauerfreigabe"-Dosierungsform der vorliegenden Erfindung betrachtet.
- "Dosierungsform" bedeutet eine freie (ungezielte oder nichtbindungspartnerassoziierte) therapeutische Wirkstoffformulierung sowie auch therapeutische Dauerfreigabe-Formulierungen, wie etwa jene, die mikropartikulares oder nanopartikulares, biologisch abbaubares oder nicht biologisch abbaubares polymeres Material enthalten, das in der Lage ist, an ein oder mehrere Bindungsproteine oder Peptide zu binden, um eine darin dispergierte therapeutische Gruppe einer Targetzellpopulation zuzuführen.
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- Insbesondere umfasst der Begriff "Staurosporin" K-252 (siehe z. B. japanische Patentanmeldung Nr. 62,164,626), BMY-41950 (U.S. Patent Nr. 5,015,578), UCN-01 (U.S. Patent Nr. 4,935,415), TAN-999 (japanische Patentanmeldung Nr. 01,149,791), TAN-1030A (japanische Patentanmeldung Nr. 01,246,288), RK-286C (japanische Patentanmeldung Nr. 02,258,724) und funktionelle Äquivalente und Derivate davon. Derivate von Staurosporin umfassen jene, die in den japanischen Patentanmeldungen Nr. 03,72,485; 01,143,877; 02,09,819 und 03,220,194 diskutiert sind, sowie jene in den internationalen PCT-Anmeldungen Nr. WO 89 07,105 und WO 91 09,034, und den europäischen Patentanmeldungen Nr.
EP 410,389 EP 296,110 EP 323,171 - "Cytochalasin" beinhaltet fungale Metaboliten, die einen inhibitorischen Effekt auf den targetisierten bzw. abgezielten Zellstoffwechsel aufzeigen, einschließlich Verhinderung von Kontraktion oder Migration glatter Gefäßmuskelzellen. Bevorzugt hemmen Cytochalasine die Polymerisierung von monomerem Actin (G-Actin) in die polymere Form (F-Actin), um hierdurch die Zellfunktionen zu hemmen, die cytoplasmatische Mikrofilamente benötigen. Cytochalasine werden typischerweise von Phenylalanin (Cytochalasine), Tryptophan (Chaetoglobosine) oder Leucin (Aspochalasine) abgeleitet, was in einer Benzyl-, Indo-3-ylmethyl- oder Isobutylgruppe jeweils an der Position C-3 einer substituierten Perhydroisoindol-1-on-Komponente resultiert (Formel V oder VI).
- Die Perhydroisoindolkomponente enthält wiederum einen 11-, 13- oder 14-Atom carbozyklischen oder sauerstoffhaltigen Ring, der an die Positionen C-8 und C-9 gekoppelt ist. Alle natürlich auftretenden Cytochalasine enthalten eine Methylgruppe bei C-5; eine Methyl- oder Methylengruppe bei C-12; und eine Methylgruppe bei C-14 oder C-16. Beispielhafte Moleküle umfassen Cytochalasin A, Cytochalasin B, Cytochalasin D, Cytochalasin E, Cytochalasin F, Cytochalasin G, Cytochalasin H, Cytochalasin J, Cytochalasin K, Cytochalasin L, Cytochalasin M, Cytochalasin N, Cytochalasin O, Cytochalasin P, Cytochalasin Q, Cytochalasin R, Cytochalasin S, Chaetoglobosin A, Chaetoglobosin B, Chaetoglobosin C, Chaetoglobosin D, Chaetoglobosin E, Chaetoglobosin F, Chaetoglobosin G, Chaetoglobosin J, Chaetoglobosin K, Deoxaphomin, Proxiphomin, Protophomin, Zygosporin D, Zygosporin E, Zygosporin F, Zygosporin G, Aspochalasin B, Aspochalasin C, Aspochalasin D und dgl., sowie funktionelle Äquivalente und Derivate davon. Bestimmte Cytochalasin-Derivate sind angegeben in den japanischen Patenten Nr. 72 01,925; 72 14,219; 72 08,533; 72 23,394; 72 01924; und 72 04,164. Cytochalasin B wird in dieser Beschreibung als prototypisches Cytochalasin angewendet.
- Wie hierin angegeben, umfassen glatte Muskelzellen und Pericyten jene Zellen, die aus den medialen Schichten der Gefäße und der Adventitiagefäße abgeleitet sind, die in intimalen hyperplastischen Gefäßstellen infolge einer Verletzung proliferieren, wie etwa jene, die während PTCA hervorgerufen werden.
- Charakteristika glatter Muskelzellen umfassen eine histologische Morphologie (unter lichtmikroskopischer Untersuchung) einer Spindelform mit einem länglichen Kern, der zentral in der Zelle angeordnet ist, mit vorhandenen Nucleoli und Myofibrillen im Sarcoplasma. Unter elektronenmikroskopischer Untersuchung haben glatte Muskelzellen lange schlanke Mitochondrien in dem juxtanuklearen Sarcoplasma, einige wenige tubuläre Elemente des granulären endoplasmatischen Retikulums und zahlreiche Cluster freier Ribosomen. Nahe einem Pol des Nucleus kann sich auch ein kleiner Golgi-Komplex befinden. Der Großteil des Sarcoplasmas ist durch dünne parallele Myofilamente belegt, die überwiegend längs der Achse der Muskelzelle orientiert sein können. Diese Actin-haltigen Myofibrillen können in Bündeln angeordnet sein, mit dazwischen verteilten Mitochondrien. Durch die kontraktive Substanz der Zelle können auch ovale dichte Bereiche verstreut sein, mit ähnlichen dichten Bereichen, die in Intervallen längs den Innenaspekten des Plasmalemma verteilt sind.
- Die Stents der Erfindung sind nutzbar, um die Aktivität der glatten Gefäßmuskelzellen zu hemmen, zum Reduzieren, Verzögern oder Beseitigen einer Stenose nach Angioplastik. Der hierin benutzte Begriff "Reduzieren" bedeutet die Verringerung der Intimaverdickung, die von der Stimulation der glatten Muskelzellproliferation nach Angioplastik resultiert, entweder in einem Tiermodell oder in einem Menschen. "Verzögern" bedeutet die Verzögerung der Zeit bis zum Einsetzen einer sichtbaren Intimahyperplasie (z. B. histologisch beobachtet oder durch angiographische Untersuchung) nach Angioplastik, und kann auch von einer "reduzierten" Restenose begleitet sein. "Eliminieren" der Restenose nach Angioplastik bedeutet das vollständige "Reduzieren" und/oder vollständige "Verzögern" der Intimahyperplasie in einem Patienten in einem Ausmaß, das es nicht länger notwendig macht, operativ zu intervenieren, d. h. einen geeigneten Blutfluss durch das Gefäß durch wiederholte Angioplastik, Atherectomie oder Coronararterien-Bypassoperation wieder herzustellen. Die Effekte des Reduzierens, Verzögerns oder Eliminierens einer Stenose kann durch Methoden bestimmt werden, die für den Fachmann Routine sind, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Angiographie, Ultraschallauswertung, fluoroskopische Abbildung, endoskopische Faseroptikuntersuchung oder Biopsie und Histologie. Die therapeutischen Konjugate der Erfindung erreichen diese vorteilhaften Effekte, indem sie spezifisch an die Zellmembranen glatter Muskelzellen und Pericyten binden.
- Therapeutische Konjugate der Erfindung werden erhalten, indem ein Glatte-Gefäßmuskel-Bindungsprotein an einen therapeutischen Wirkstoff gekoppelt wird. In dem therapeutischen Konjugat hat das Glatte-Gefäßmuskel-Bindungsprotein die Funktion des Targetisierens (Zielens) des therapeutischen Konjugats zu den glatten Gefäßmuskelzellen oder Pericyten, und der therapeutische Wirkstoff hat die Funktion, die Zellaktivität der glatten Muskelzelle oder des Pericyts zu hemmen.
- Therapeutische Dosierungsformen (vom Dauerfreigabetyp) der vorliegenden Erfindung haben die Fähigkeit, den therapeutischen Wirkstoff zu Targetzellen über eine gehaltene Zeitdauer abzugeben. Therapeutische Dosierungsformen dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung können in jeglicher Form vorliegen, die für diesen Zweck geeignet sind. Bevorzugte therapeutische Dauerfreigabe-Dosierungsformen zeigen eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften:
- – eine mikropartikuläre (z. B. von 0,5 Mikrometer bis etwa 100 Mikrometer Durchmesser, wobei von etwa 0,5 bis etwa 2 Mikrometer bevorzugter ist) oder nanopartikuläre (z. B. von etwa 1,0 Nanometer bis etwa 1000 Nanometer Durchmesser, wobei von etwa 50 bis etwa 250 Nanometer bevorzugter ist) frei fließende Pulverstruktur;
- – eine biologisch abbaubare Struktur, die so ausgebildet ist, dass sie über eine Zeitdauer zwischen etwa 3 bis etwa 180 Tagen biologisch abgebaut wird, wobei von etwa 10 bis etwa 20 Tagen bevorzugt ist, oder eine nicht biologisch abbaubare Struktur, um zu erlauben, dass eine Diffusion eines therapeutischen Wirkstoffs über eine Zeitdauer zwischen von etwa 3 bis etwa 180 Tagen stattfindet, wobei von etwa 10 bis etwa 120 Tagen bevorzugt ist;
- – biokompatible mit Ziel- bzw. Targetgewebe und der örtlichen physiologischen Umgebung, in die Dosierungsform verabreicht wird, einschließlich biokompatiblen biologisch zersetzbaren Produkte;
- – Erleichtern einer stabilen und reproduzierbaren Dispersion eines therapeutischen Wirkstoffs darin, bevorzugt zur Bildung einer therapeutischen Wirkstoff-Polymermatrix, wobei die Freigabe der therapeutischen Wirkstoffs durch einen oder beide der folgenden Wege stattfindet: (1) Diffusion des therapeutischen Wirkstoffs durch die Dosierungsform (wenn der therapeutische Wirkstoff in dem Polymer oder Polymergemisch lösbar ist, das die Dosierungsform bildet); oder (2) Freigabe des therapeutischen Wirkstoffs als die biologischen Zersetzungsprodukte der Dosierungsform; und
- – die Fähigkeit, mit einem oder mehreren zellulären und/oder interstitiellen Matrixepitop(en) zu binden, wobei von etwa 1 bis etwa 10.000 Bindungsprotein/peptid-Dosierungsformbindungen bevorzugt ist, und wobei ein Maximum von etwa einer Bindungspeptid-Dosierungsform pro 150 Quadratangström der Partikeloberfläche bevorzugter sind. Die gesamte Bindungszahl ist von der eingesetzten Partikelgröße abhängig. Die Bindungsproteine oder -peptide sind in der Lage, die partikuläre therapeutische Dosierungsform durch kovalente Ligandensandwich oder nicht kovalente Modalitäten zu koppeln, wie sie hierin angegeben sind.
- Nanopartikuläre therapeutische Dauerfreigabe-Dosierungsformen der bevorzugten Ausführungen der vorliegenden Erfindung sind biologisch abbaubar und binden an die glatten Gefäßmuskelzellen und dringen in diese Zellen primär durch Endozytose ein. Der biologische Abbau dieser Nanopartikel erfolgt über die Zeit (z. B. 10 bis 21 Tagen) in prälysomischen Vesikeln und Lysosomen. Die bevorzugten größeren therapeutischen mikropartikulären Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung binden an die Targetzelloberfläche oder die interstitielle Matrix in Abhängigkeit von dem gewählten Bindungsprotein oder -peptid, und gegeben die therapeutischen Wirkstoffe zur anschließenden Aufnahme durch die Targetzelle frei, wobei nur wenige der kleineren Mikropartikel durch Phagocytose in die Zelle eindringen. Ein Praktiker der Technik will erkennen, dass der präzise Mechanismus, durch den eine Targetzelle eine Dosierungsform der vorliegenden Erfindung assimiliert und metabolisiert, von der Morphologie, Physiologie und den metabolischen Prozessen dieser Zellen abhängig ist.
- Die Größe der targetisierten therapeutischen partikulären Dauerfreigabe-Dosierungsformen ist auch in Bezug auf die Art der zellulären Assimilation wichtig. Z. B. können kleinere Nanopartikel mit der Interstitialflüssigkeit zwischen den Zellen fließen und in das infundierte Gewebe eindringen, bis sie an das normale oder neoplastische Gewebe binden, welches als das Bindungs/Protein/Peptid ausgewählt ist. Dieses Merkmal ist z. B. wichtig, weil die Nanopartikel den lymphatischen Drainagekanälen von infundierten primären neoplastischen Foci, metastatischen Targetfoci entlang dem lymphatischen Trakt folgen. Die größeren Nanopartikel haben die Tendenz, dass sie leichter interstitiell in dem infundierten Primärgewebe gefangen werden.
- Bevorzugte Dauerfreigabe-Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung sind biologisch abbaubare Mikropartikulate oder Nanopartikulate. Besonders bevorzugt werden biologisch abbaubare Mikropartikel oder Nanopartikel aus einer polymerhaltigen Matrix gebildet, die durch zufällige nicht enzymatische hydrolytische Auftrennung biologisch abgebaut werden, um den therapeutischen Wirkstoff freizugeben, um hierdurch Poren innerhalb der partikulären Struktur zu bilden.
- Zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind Polymere bevorzugt, die aus der Kondensation von Alpha-Hydroxycarboxylsäuren und zugeordneten Lactonen abgeleitet sind. Eine besonders bevorzugte Komponente wird aus einem Gemisch thermoplastischer Polyester (z. B. Polylactide oder Polyglycolide) oder einem Copolymer von Lactiden- und Glycoliden-Komponenten gebildet, wie ewta Poly(lactid-co-glycolid). Eine beispielhafte Struktur, ein Zufallspoly-(DL-lactid-co-glycolid) ist unten gezeigt, wobei die Werte von x und y vom Praktiker der Technik manipulierbar sind, um gewünschte mikropartikuläre oder nanopartikuläre Eigenschaften zu erhalten.
- Andere Wirkstoffe, die zur Bildung von partikulären Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, beinhalten Polyorthoester und Polyacetale (Polymer Letters, 18: 293, 1980) und Polyorthocarbonate (U.S. Patent Nr. 4,093,709) und dgl.
- Bevorzugt milchsäure/glycolsäurepolymerhaltige Matrixpartikulate der vorliegenden Erfindung werden durch emulsionsbasierende Prozesse hergestellt, die modifizierte Lösungsmittelextraktionsprozesse darstellen, wie etwa jene, die beschrieben sind in Cowsar et al., "Poly(Lactide-Co-Glycolide) Microcapsules for Controlled Release of Steroids", Methods Enzymology, 112: 101–116, 1985 (Steroideinschluss in Micropartikulaten); Eldridge et al., "Biodegradable and Biocompatible Poly(DL-Lactide-Co-Glycolide) Microspheres as an Adjuvant for Staphylococcal Enterotoxin B Toxoid Which Enhances the Level of Toxin-Neutralizing Antibodies", Infection and Immunity, 59: 2978–2986, 1991 (Toxoid-Einschluss); Cohen et al., "Controlled Delivery Systems for Proteins Based on Poly(Lactic/Glycolic Acid) Microspheres", Pharmaceutical Research, 8(6): 713–720, 1991 (Enzymeinschluss); und Sanders et al., "Controlled Release of a Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Analogue from Poly(D,L-Lactide-Co-Glycolide) Microspheres", J. Pharmaceutical Science, 73(9): 1294–1297, 1984 (Peptideinschluss).
- Allgemein enthält die Prozedur zur Bildung partikulärer Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung das Lösen des Polymers in einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, Dispergieren einer therapeutischen Wirkstofflösung (bevorzugt wässrig) darin, und Hinzufügen eines zusätzlichen Wirkstoffs, der als Lösungsmittel für das halogenierte Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wirkt, jedoch nicht für das Polymer. Das Polymer präzipitiert aus der Polymer-halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösung auf Tröpfchen der therapeutischen Wirkstoff haltigen Lösung und schließt den therapeutischen Wirkstoff ein. Bevorzugt wird der therapeutische Wirkstoff im Wesentlichen gleichmäßig in der Dauerfreigabe-Dosierungsform der vorliegenden Erfindung dispergiert. Nach der Partikelbildung werden sie mit einem organischen Lösungsmittel gewaschen und gehärtet. Vor dem Trocknen bei Raumtemperatur unter Vakuum folgen Schritte des Wasserwaschens und des Waschens mit wässrigem nicht-ionischen oberflächenaktiven Stoff.
- Zum Zwecke der Biokompatibilität werden partikuläre Dosierungsformen, die durch darin in Matrixform dispergiertem therapeutischen Wirkstoff gekennzeichnet sind, vor der Verpackung, Aufbewahrung oder Verabreichung sterilisiert. Das Sterilisieren kann in jeder hierfür geeigneten Art durchgeführt werden. Z.B. können die Partikulate mit Gamma-Strahlung bestrahlt werden, vorausgesetzt, dass das Aussetzen dieser Strahlung die Struktur oder Funktion des therapeutischen Wirkstoffs, der in der Therapeutischer-Wirkstoff-Polymermatrix oder dem daran angebrachten Bindungsprotein/peptid nicht nachteilig beeinflusst. Wenn der therapeutische Wirkstoff oder das Bindungsprotein/peptid so nachteilig beeinflusst ist, können die partikulären Dosierungsformen unter sterilen Bedingungen produziert werden.
- Die Freigabe des therapeutischen Wirkstoffs aus den partikulären Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung kann als Ergebnis sowohl von Diffusion als auch partikulärer Matrixerosion erfolgen. Die biologische Abbaurate beeinflusst direkt die Kinetiken der therapeutischen Wirkstofffreigabe. Die biologische Abbaurate ist durch Veränderung der Zusammensetzung und der Struktur der Dauerfreigabe-Dosierungsform regulierbar. Z. B. kann eine Veränderung des Lactid/Glycolid-Verhältnisses in bevorzugten Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung so durchgeführt werden, wie beschrieben in Tice et al., "Biodegradable Controlled-Release Parenteral Systems", Pharmaceutical Technology, S. 26–35, 1984; durch Einschluss von Polymerhydrolyse-modifizierenden Mitteln, wie etwa Zitronensäure und Natriumcarbonat, wie beschrieben von Kent et al., "Microencapsulation of Water Soluble Active Polypeptides", U.S. Patent Nr. 4,675,189; durch Verändern der Beladung des therapeutischen Wirkstoffs in das Lactid/Glycolidpolymer, wobei die Abbaurate umgekehrt proportional zur Menge des darin enthaltenen therapeutischen Wirkstoffs ist, sowie durch sorgfältige Auswahl eines geeigneten Analogons einer gemeinsamen Familie therapeutischer Wirkstoffe, die unterschiedliche Potenzen aufzeigen, um die Kernladungen zu verändern; und durch Verändern der Partikelgröße, wie beschrieben in Beck et al., "Poly(DL-Lactide-Co-Glycolide)/Norethisterone Mücrocapsules: An Injectable Biodegradable Contraceptive", Biol. Reprod., 28: 186–195, 1983 oder dgl. Alle vorgenannten Methoden zum Regulieren der biologischen Abbaurate beeinflussen die intrinsische Viskosität der polymerhaltigen Matrix, um hierdurch deren Hydratationsrate zu verändern.
- Die bevorzugte Lactid/Glycolid-Struktur ist mit der physiologischen Umgebung des Säugers biologisch kompatibel. Auch haben diese bevorzugten Dauerfreigabe-Dosierungsformen den Vorteil, dass deren biologische Zersetzung Milchsäure und Glycolsäure erzeugt, die beide normale Stoffwechselprodukte von Säugern sind.
- Funktionelle Gruppen, die erforderlich sind, damit die Bindungsprotein/peptid-Partikel-Dosierungsform an die Partikel bindet, sind optional in der partikulären Struktur enthalten, zusammen mit den nicht zersetzbaren oder biologisch zersetzbaren Polymereinheiten. Funktionelle Gruppen, die zu diesem Zweck nutzbar sind, beinhalten jene, die mit Peptiden reaktiv sind, wie etwa Carboxylgruppen, Amingruppen, Sulfhydrylgruppen und dgl. Bevorzugte Bindungsverbesserungs-Komponenten enthalten die terminalen Carboxylgruppen der bevorzugten (Lactid-Glycolid) polymerhaltige Matrix oder dgl.
- Ein nutzbares Glattes-Gefäßmuskel-Bindungsprotein ist eine Polypeptid-, peptidische oder mimetische Verbindung (wie unten beschrieben), die in der Lage ist, an ein Target bzw. Ziel oder einen Marker auf einer Oberflächenkomponente einer intakten oder zerstörten glatten Gefäßmuskelzelle derart zu binden, dass sie entweder die Freigabe des therapeutischen Wirkstoffs extrazellulär in die interstitielle Zwischenmatrix mit anschließender Diffusion des therapeutischen Wirkstoffs in die verbleibenden intakten glatten Gefäßmuskelzellen und/oder die Internalisierung durch die Zelle in ein intrazelluläres Kompartment der gesamten targetisierten biologisch abbaubaren Komponente, was die Ausgabe des therapeutischen Wirkstoffs gestattet. Repräsentative Beispiele nutzbarer Glatter-Gefäßmuskelzellen-Bindungsproteine beinhalten Antikörper (z. B. monoklonale oder polyklonale affinitätsgereinigte Antikörper), F(ab')2, Fab', Fab und Fv-Fragmente und/oder komplementäre determinierende Bereiche (CDR) von Antikörpern oder funktionellen Äquivalenten davon (z. B. Bindungspeptide und dgl.); Wachstumsfaktoren, Cytokine und polypeptide Hormone und dgl.; sowie Makromoleküle, die extrazelluläre Matrixrezeptoren erkennen (z. B. Integrin und Fibronectin-Rezeptoren und dgl.).
- Andere bevorzugte Bindungspeptide, die beim Targetisieren der Dosierungsformausführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, beinhalten jene, die ein intrazelluläres Stoma und Matrix lokalisieren, die sich zwischen und unter den glatten Gefäßmuskelzellen befindet. Diese Bindungspeptide liefern den therapeutischen Wirkstoff zu dem Interstitialraum zwischen den Targetzellen. Der therapeutische Wirkstoff wird in diese Interstitialräume zur anschließenden Aufnahme durch die glatten Gefäßmuskelzellen freigegeben. Bevorzugte Bindungspeptide dieses Typs sind Epitopen an Collagen, extrazellulären Glykoproteinen, wie etwa Tenascin, Reticulum und elastischen Fasern und anderem interzellulären Matrixmaterial zugeordnet.
- Therapeutische Wirkstoffe der Erfindung werden ausgewählt, die zelluläre Aktivität einer glatten Gefäßmuskelzelle zu hemmen, z. B. Proliferation, Migration, Zunahme im Zellvolumen, Zunahme in der extrazellulären Matrixsynthese (z. B. Collagene, Proteoglycane und dgl.) oder Sekretion extrazellulärer Matrixmaterialien durch die Zelle. Bevorzugt wirkt der therapeutische Wirkstoff entweder: a) als "cytostatischer Wirkstoff', um die Zellteilung in proliferierenden Zellen zu verhindern oder zu verzögern, indem die DNA-Replikation gehemmt wird (z. B. durch ein Medikament, wie etwa Adriamycin, Staurosporin oder dgl.) oder durch Hemmen der Spindelfaserbildung (z. B. ein Medikament, wie etwa Colchicin) und dgl.; oder b) als Inhibitor der Migration glatter Gefäßmuskelzellen von der medialen Wand in die Intima, z. B. ein "antimigratorischer Wirkstoff', wie etwa Cytochalasin; oder c) als ein Inhibitor der intralzellulären Zunahme im Zellvolumen (d. h. das von einer Zelle belegte Gewebevolumen; ein "cytoskelettaler Inhibitor" oder "metabolischer Inhibitor"); oder d) als ein Inhibitor, der die zelluläre Proteinsynthese und/oder Sekretion oder Organisation der extrazellulären Matrix blockiert (d. h. ein "Antimatrixwirkstoff").
- Repräsentative Beispiele "cytostatischer Wirkstoffe" beinhalten z. B. modifizierte Toxine, Methotrexat, Adriamycin, Radionuklide (z. B. etwa jene, die offenbart sind in Fritzberg et al., U.S. Patent Nr. 4,897,255), Proteinkinaseinhibitoren (z. B. Staurosporin), Inhibitoren spezifischer Enzyme (z. B. wie etwa die Nuclearenzym-DNA-Topoisomerase II und DNA-Polymerase, RNA-Polymerase, Adenylguanylcyclase), Superoxiddismutaseinhibitoren, terminale Deoxynucleotidyltransferase, reverse Transkriptase, gegensinnige Oligonukleotide, die die glatte Gefäßmuskelzellen-Proliferation und dgl. unterdrücken, wie dann, wenn sie in ein Zellkompartment mit geeigneter Dosierung geliefert werden, die Wirkung haben, die Proliferation einer glatten Gefäßmuskelzelle oder eines Pericyten zu beeinträchtigen, ohne die Zelle abzutöten. Andere Beispiele "cytostatischer Wirkstoffe" enthalten peptidische oder mimetische Inhibitoren (d. h. Antagonisten, Agonisten oder kompetitive oder nicht kompetitive Inhibitoren) zellulärer Faktoren, die (z. B. in der Gegenwart extrazellulärer Matrix) die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen oder Pericyten auslösen können; z. B. Cytokine (z. B. Interleukine, wie etwa IL-1), Wachstumsfaktoren (z. B. PDGF, TGF-alpha oder -beta, Tumornekrosefaktor, glatte Gefäßmuskel- und endothelial abgeleitete Wachstumsfaktoren, z. B. Endothelin, FGF), Homingrezeptoren (z. B. für Plättchen oder Leukozyten) und extrazelluläre Matrixrezeptoren (z. B. Integrine). Repräsentative Beispiele nutzbarer therapeutischer Wirkstoffe in dieser Kategorie cytostatischer Wirkstoffe für die glatte Muskelproliferation enthalten: Subfragmente von Heparin, Triazolpyrimidin (Trapidil; ein PDGF-Antagonist), Lovastatin und Prostaglandine E1 oder I2.
- Repräsentative Beispiele "antimigratorischer Wirkstoffe" beihalten Inhibitoren (d. B. Agonisten und Antagonisten, und kompetitive oder nicht kompetitive Inhibitoren) chemotaktischer Faktoren und ihrer Rezeptoren (z. B. komplementäre Chemotaxine, wie etwa C5a, C5a desarg oder C4a; extrazelluläre Matrixfaktoren, z. B. Collagenabbaufragmente) oder intrazelluläre cytoskelettale Proteine, die in der Lokomotion involviert sind (z. B. Actin, cytoskelettale Elemente und Phosphatasen und Kinasen, die bei der Lokomotion involviert sind). Repräsentative Beispiele nutzbarer therapeutischer Wirkstoffe in dieser Kategorie antimigratorischer Wirkstoffe enthalten: Kafteinsäurederivate und Nilvadipin (ein Calciumantagonist) und Steroidhormone. Bevorzugte antimigratorische therapeutische Wirkstoffe sind die Cytochalasine.
- Repräsentative Beispiele von "cytoskelettalen Inhbitoren" enthalten Colchicine, Vinblastin, Cytochalasine, Taxol oder dgl., die auf die Mikrotubuli und mikrofilamenten Netzwerke innerhalb einer Zelle wirken.
- Repräsentative Beispiele "metabolischer Inhibitoren" enthalten Staurosporin, Trichothecene und modifizierte Diphtherie- und Ricintoxine, Pseudomonas exotoxin und dgl. In einer bevorzugten Ausführung ist das therapeutische Konjugat mit einem therapeutischen Wirkstoff aufgebaut, der ein einfaches Trichothecen oder ein makrozyklisches Trichothecen ist, z. B. ein Verrucarin oder Roridin. Trichothecene sind Medikamente, die durch Bodenpilze der Klasse Funig imperfecti produziert werden oder aus Baccharus megapotamica isoliert sind (Bamburg, J. R. Proc. Molec. Subcell. Biol. 8: 41–110, 1983; Jarvis /Mazzola, Acc. Chem. Res. 15: 338–395, 1982). Sie scheinen die am stärksten toxischen Moleküle zu sein, die nur Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff enthalten (Tamm, C. Fortschr. Chem. Org. Naturst. 31: 61–117, 1974). Von ihnen allen wird berichtet, dass sie in der Höhe des Ribosoms als Inhbitoren der Proteinsynthese bei den Initüerungs-, Elongations- oder Terminationsphasen wirken.
- Es gibt zwei breite Klassen von Trichothecenen: jene, die nur eine zentrale sesquiterpenoide Struktur haben, und jene, die einen zusätzlichen makrozyklischen Ring haben (einfache bzw. makrozyklischen Trichothecene). Die einfachen Trichothecene können in drei Gruppen unterteilt werden (d. h. Gruppe A, B und C), wie in den U.S. Patenten Nr. 4,744,981 und 4,906,452 beschrieben (die hierin unter Bezugnahme aufgenommen werden). Repräsentative Beispiele der Gruppe A einfacher Trichothecene enthalten: Scirpen, Roridin C, Dihydrotrichothecen, Scirpen-4, 8-Diol, Verrucarol, Scirpentriol, T-2 Tetraol, Pentahydroxyscirpen, 4-Deacetylneosolaniol, Trichodermin, Deacetylcalonectrin, Calonectrin, Diacetylverrucarol, 4-Monoacetoxyscirpenol, 4,15-Diacetoxyscirpenol, 7-Hydroxydiacetoxyscirpenol, 8-Hydroxydiacetoxyscirpenol (Neosolaniol), 7,8-Dihydroxydiacetoxyscirpenol, 7-Hydroxy-8-acetyldiacetoxyscirpenol, 8-Acetylneosolaniol, NT-1, NT-2, HT-2, T-2 und Acetyl-T-2-toxin.
- Repräsentative Beispiele der Gruppe B einfacher Trichothecene enthalten: Trichothecolon, Trichothecin, Deoxynivalenol, 3-Acetyldeoxynivalenol, 5-Acetyldeoxynivalenol, 3,15-Diacetyldeoxynivalenol, Nivalenol, 4-Acetylnivalenol (Fusarenon-X), 4,15-Idacetylnivalenol, 4,7,15-Triacetylnivalenol und Tetra-Acetylnivalenol. Repräsentative Beispiele der Gruppe C einfacher Trichothecene enthalten: Crotocol und Crotocin. Repräsentative Beispiele der makrozyklischen Trichothecene enthalten Verrucarin A, Verrucarin B, Verrucarin J (Satratoxin C), Roridin A, Roridin D, Roridin E (Satratoxin D), Roridin H, Satratoxin F, Satratoxin G, Satratoxin H, Vertisporin, Mytoxin A, Mytoxin C, Mytoxin B, Myrotoxin A, Myrotoxin B, Myrotoxin C, Myrotoxin D, Roritoxin A, Roritoxin B und Roritoxin D. Zusätzlich ist auch die allgemeine "Trichothecen"-sesquiterpenoide Ringstruktur in Verbindungen vorhanden, genannt "Baccharine", die aus der höheren Pflanze Baccharis megapotamica isoliert sind und die in der Literatur beschrieben sind, wie z. B. offenbart in Jarvis et al. (Chemistry of Alleopathy, ACS Symposium Series Nr. 268: Ed. A. C. Thompson, 1984, S. 149–159).
- Repräsentative Beispiele von "Antimatrixwirkstoffen" enthalten Inhbitoren (d. h. Agonisten und Antagonisten und kompetitive und nicht kompetitive Inhibitoren) der Matrixsynthese, Sekretion und Zusammenbau, organisatorische Quervernetzer (z. B. Transglutaminasen quervernetzendes Collagen) und Matrixwiederaufbau (z. B. nach der Wundheilung). Ein repräsentatives Beispiel eines nützlichen therapeutischen Wirkstoffs ist in dieser Kategorie von Antimatrixwirkstoffen ist Colchicin, ein Inhibitor der Sekretion extrazellulärer Matrix.
- Für die Dauerfreigabe-Dosierungsform-Ausführung der vorliegenden Erfindung sind therapeutische Wirkstoffe bevorzugt jene, die die Glatte-Gefäßmuskelzellaktivität hemmen, ohne die Zellen abzutöten (d. h. cytostatische therapeutische Wirkstoffe). Bevorzugte therapeutische Wirkstoffe zu diesem Zweck zeigen eine oder mehrere der folgenden Fähigkeiten: Hemmen der DNA-Synthese vor der Proteinsynthesehemmung, oder Hemmung der Migration der glatten Gefäßmuskelzellen in die Intima. Diese therapeutischen Wirkstoffe hemmen die Proteinsynthese nicht signifikant (d. h. sie töten die Targetzellen nicht ab), und erleichtern daher die zelluläre Reparatur und Matrixproduktion, um die Gefäßwandläsion zu stabilisieren, die durch Angioplastik hervorgerufen wird, um hierdurch die glatte Muskelzellproliferation zu reduzieren.
- Beispiele dieser bevorzugten therapeutischen Wirkstoffe sind Proteinkinaseinhibitoren, wie etwa Staurosporin (Staurosporin ist erhältlich bei Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri), Cytochalasine, wie etwa Cytochalasin B (Sigma Chemical Co.) und Suramin (FBA Pharmaceuticals, West Haven, Connecticut), sowie auch Nitroglycerin (DuPont Pharmaceuticals, Inc. Manuti, Puerto Rico) oder analoge oder funktionelle Äquivalente davon. Diese Verbindungen sind cytostatisch und haben gezeigt, dass sie eine minimale Proteinsynthesehemmung und Cytotoxizität bei Konzentrationen ausüben, wo eine signifikante DNA-Synthesehemmung stattfindet (siehe Beispiel 8 und
10A –10D ). Ein nutzbares Protokoll zur Identifizierung therapeutischer Wirkstoffe, die in den Dauerfreigabe-Dosierungsformausführungen der vorliegenden Erfindung nutzbar sind, sind z. B. in Beispiel 8 aufgeführt. Ein Praktiker in der Technik ist in der Lage, im Wesentlichen äquivalente experimentelle Protokolle zu entwerfen, um eine solche Identifizierung unterschiedlicher Targetzellpopulationen durchzuführen, wie etwa adhärente einschichtige Targetzelltypen. Andere Ausführungen der vorliegenden Erfindung beinhalten Wirkstoffe, die für Krebszellen cytotoxisch sind. Bevorzugte Wirkstoffe für diese Ausführungen sind Roridin A, Pseudomonas exotoxin und dgl. oder analoge oder funktionelle Äquivalente davon. Eine Plethora dieser therapeutischer Wirkstoffe, einschließlich Radioisotopen und dgl., ist identifiziert worden und ist in der Technik bekannt. Zusätzlich sind Protokolle für die Identifikation cytotoxischer Gruppen bekannt und werden in der Technik routinemäßig angewendet. - Glatte-Gefäßmuskelzell-Bindungsproteine der Erfindung binden an Targets an der Obertläche glatter Gefäßmuskelzellen. Es wird erkannt, dass spezifische Targets, z. B. Polypeptide oder Carbohydrate, Proteoglycane und dgl., die den Zellmembranen glatter Gefäßmuskelzellen zugeordnet sind, zur Auswahl (z. B. durch Klonierung) oder Konstruktion (z. B. durch genetisches Engineering oder chemische Synthese) geeigneter spezifischer Glatter-Gefäßmuskelzell-Bindungsproteine nutzbar sind. Besonders nützliche "Targets" werden durch die glatten Muskelzellen internalisiert, z. B. wenn der Membranbestandteil- Antigenturnover bei der Erneuerung stattfindet. Die Internalisierung durch Zellen kann auch durch Mechanismen erfolgen, die Phagolysosome, Clathrinbeschichtete Pits, Rezeptor-vermittelte Neuverteilung oder Endocytose und dgl. involvieren. In einer bevorzugten Ausführung wird ein solches "Target" hier exemplifiziert durch Chondroitinsulfatproteoglacane (CSPGs), synthetisiert durch die glatten Gefäßmuskelzellen und Pericyten, und einen gesonderten Anteil (hierin Epitop genannt) des CSPG-Moleküls, wobei ein scheinbares Molekulargewicht von etwa 250 kD besonders bevorzugt ist. Dieses 250 kD Target ist ein N-verknüpftes Glycoprotein, das eine Komponente eines größeren 400 kD Proteoglycankomplexes ist (14). In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführung der Erfindung wird ein Glattes-Gefäßmuskelzell-Bindungsprotein durch einen monoklonalen NR-AN-01 Antikörper (eine Subkultur von NR-ML-05) bereitgestellt, der an ein Epitop in einem Glatten-Gefäßmuskel CSPG-Targetmolekül bindet. Es wird berichtet, dass der NR-ML-05 genannte Antikörper an 250 kD CSPG bindet, das durch Melanomzellen synthetisiert ist (Morgan et al., U.S. Patent Nr. 4,897,255). Es wird auch berichtet, dass glatte Gefäßmuskelzellen und Pericyten ein 250 kD CSPG sowie auch andere CSPGs synthetisieren (11). NR-ML-05 Bindung an glatte Muskelzellen ist offenbart worden (Fritzberg et al., U.S. Patent Nr. 4,879,225). Monoklonale Antikörper NR-ML-05 und Subkultur NR-ML-05 Nr. 85-41-41-A2, Frost # A2106, sind beide bei der American Type Culture Collection, Rockville, MD hinterlegt worden und haben die Zugriffsnummern HB-5350 bzw. HB-9350 erhalten. NR-ML-05 ist der Verwandte von Subklon NR-AN-01, hierin offenbart, und strukturell und funktionell hierzu äquivalent. Es versteht sich, dass NR-AN-01 nur ein Beispiel eines Glatten-Gefäßmuskelzell-Bindungsproteins ist, das spezifisch dem 400 kD CSPG-Target assoziiert ist, und dass auch andere Bindungsproteine, die diesem Target und anderen Epitopen in diesem Target assoziiert sind (14), auch in den therapeutischen Konjugaten und Verfahren der Erfindung nutzbar sind. Im vorliegenden Fall sind auch sechs andere murine monoklonale Antikörper und zwei humane chimäre monoklonale Antikörper ausgewählt worden, wie hierin beschrieben, die spezifisch auf 250 kD CSPG glatter Gefäßmuskelzellen abzielen. Die Antikörper werden scheinbar auch durch glatte Muskelzellen nach der Bindung an die Zellmembrane internalisiert. Immunoreaktionsstudien haben auch die Bindung des murinen MAbs an 250 kD Antigen in 45 humanen normalen Geweben gezeigt und 30 verschiedene Neoplasmen und einige dieser Ergebnisse sind zuvor offenbart worden (U.S. Patent Nr. 4,879,225). In dieser Offenbarung und anderen humanklinischen Studien wurde MAbs auf CSPG 250 kD Antigen, lokalisiert in glatten Gefäßmuskelzellen in vivo, gerichtet. Ferner versteht es sich, dass die Aminosäurereste, die in der kinetischen Multipunktzuordnung der NR-AN-01 monoklonalen Antikörper mit einem CSPG Markerantigenepitop (d. h. Aminosäuren, die die komplementaritätsbestimmenden Regionen darstellen) durch computergestützte molekulare Modellbildung bestimmt werden und durch die Verwendung von Mutanten, die eine geänderte Antikörperbindungsaffinität haben. Diese Bindungsortaminosäuren und das dreidimensionale Modell des NR-AN-01 Antigenbindungsorts dienen als molekulares Modell zur Konstruktion funktioneller Äquivalente, z. B. kurzer Polypeptide ("minimale Polypeptide"), die eine Bindungsaffinität für CSPG haben, das durch glatte Gefäßmuskelzellen und Pericyten synthetisiert ist.
- In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführung zur Behandlung von Stenose nach operativen Gefäßprozeduren, z. B. PTCA, hatten gewählte Bindungsproteine, z. B. Antikörper oder Fragmente zur Verwendung bei der Durchführung der Erfindung, eine Bindungsaffinität von > 104 Liter/Mol für das glatte Gefäßmuskel 250 kD CSPG, und auch die Fähigkeit, an glatte Muskelzellen oder Pericyten zu binden oder von diesen aufgenommen zu werden.
- Die dreidimensionale Modellbildung ist auch nutzbar, um andere funktionelle Äquivalente zu konstruieren, die die Bindung von NR-AN-01 an sein antigenes Epitop nachzuahmen, z. B. "mimetische" chemische Verbindungen, die die dreidimensionalen Aspekte von NR-AN-01 nachahmen, das an sein Epitop in einem CSPG Targetantigen bindet. In der hiesigen Anwendung bezieht sich "Minimalpolypeptid" auf eine Aminosäuresequenz von zumindeset sechs Aminosäuren Länge. In der hiesigen Anwendung bezieht sich der Begriff "mimetisch" auf ein organisches chemisches Polymer, das konstruiert ist, um den richtigen Zwischenraum zur Bindung an die Aminosäuren von z. B. NR-AN-01 CSPG Target zu erreichen, das durch glatte Gefäßmuskelzellen oder Pericyten synthetisiert wird.
- Es versteht sich, dass die Erfinder auch den Nutzen humaner monoklonaler Antikörper oder "humanisierter" muriner Antikörper als Glattes-Gefäßmuskel-Bindungsprotein in therapeutischen Konjugaten ihrer Erfindung berücksichtigt haben. Z. B. kann ein muriner monoklonaler Antikörper "chimärisiert" werden, indem die Nukleotidsequenz genetisch rekombiniert wird, welche die murine Fv-Region (die z. B. die Antigenbindungsorte enthält) mit einer Nukleotidsequenz, die eine humane konstante Domänenregion und eine Fc-Region codiert, z. B. in ähnlicher Weise wie in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0,411,893 A2 offenbart. Humanisierte Glatte-Gefäßmuskel-Bindungspartner haben, wie erkannt wird, den Vorteil, die Immunoreaktivität des Antikörpers oder Polypeptids in dem Wirtsrezipienten zu senken, was hierdurch nützlich sein kann, um in vivo die Halbwertszeit zu vergrößern und die Möglichkeit schädlicher Immunreaktionen zu senken.
- Auch berücksichtigt als nützliche Bindungspeptide für Restenosebehandlungs-Dauerfreigabe-Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung sind jene, die am intezlellularen Stroma oder der Matrix lokalisieren, die sich zwischen und unter den glatten Gefäßmuskelzellen befindet. Die Bindungspeptide liefern den therapeutischen Wirkstoff zu dem Interstitialraum zwischen den Targetzellen. Der therapeutische Wirkstoff wird in die Interstitialräume freigegeben, zur anschließenden Aufnahme durch die glatten Gefäßmuskelzellen. Bevorzugte Bindungspeptide dieses Typs sind Epitopen an Collagen, extrazellulären Glycoproteinen wie Tenascin, Reticulum und elastische Fasern, Cytokeratin und anderen intrazellulären Matrixkomponenten zugeordnet. Minimalpeptide, mimetische organische chemische Verbindungen, humane oder humanisierte monoklonale Antikörper und dgl., die am intrazellularen Stroma und der Matrix lokalisieren, sind auch als Bindungspeptide in dieser Ausführung der vorliegenden Erfindung nutzbar. Diese Bindungspeptide können gemäß bekannten Techniken identifiziert und konstruiert oder isoliert werden. In bevorzugten Ausführungen der vorliegenden Erfindung bindet das interstitielle Matrixbindungsprotein an ein Targetepitop mit einer Assoziationskonstante von zumindest 10–4 M.
- Andere bevorzugte Bindungsproteine oder -peptide, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung nutzbar sind, enthalten Komponenten, die in der Lage sind, pathologisch proliferierende normale Gewebe zu lokalisieren, wie etwa Pericyten der intraokularen Gefäße, die in regenerativer Augenerkrankung impliziert sind. Der therapeutische Wirkstoff wird in Targetzellen zur Internalisierung davon durch diese Dauerfreigabe-Dosierungsformen verabreicht. Minimalpeptide, mimetische organische Verbindungen und humane oder humanisierte Antikörper, die an die erforderlichen pathologisch proliferierenden normalen Zelltypen lokalisieren, sind auch als Bindungspeptide der vorliegenden Erfindung nutzbar. Diese Bindungspeptide können gemäß bekannten Techniken identifiziert und konstruiert oder isoliert werden. Bevorzugte Bindungspeptide dieser Ausführungen der vorliegenden Erfindung binden an ein Targetepitop mit einer Assoziationskonstante von zumindest etwa 10–6 M.
- Repräsentative "Kopplungs"-Methoden zum Vernetzen des therapeutischen Wirkstoffs durch kovalente oder nicht kovalente Bindungen mit dem Glatten-Gefäßmuskel-Bindungsprotein enthalten chemische Quervernetzer und heterobifunktionelle Quernetzungsverbindungen (d. h. "Linker"), die reagieren, um eine Bindung zwischen reaktiven Gruppen (wie etwa Hydroxyl-, Amino-, Amido- oder Suulfhydrylgruppen) in einem therapeutischen Wirkstoff und anderen reaktiven Gruppen (ähnlicher Natur) in dem Glatten-Gefäßmuskel-Bindungsprotein zu bilden. Diese Bindung kann z. B. eine Peptidbindung, eine Disulfidbindung, eine Thioesterbindung, eine Amidbindung, eine Thioetherbindung und dgl. sein. In einem illustrativen Beispiel sind Konjugate monoklonaler Antikörper mit Medikamenten von Morgan und Foon zusammengefasst worden (Monoclonal Antibody Therapy to Cancer: Preclinical Models and Investigations, Basic and Clinical Tumor Immunology, Vol. 2, Kluwer Academic Publishers, Hingham, MA) und von Uhr J. of Immunol. 133: i–vii, 1984). In einem anderen illustrativen Beispiel, wo das Konjugat einen radionukleiden cytostatischen Wirkstoff enthält, U.S. Patent Nr. 4,897,255, Fritzberg et al., das hierin unter Bezug aufgenommen wird, enthält Hinweise zu Kupplungsmethoden, die nutzbar sein können. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführung enthält das therapeutische Konjugat ein Glattes-Gefäßmuskel-Bindungsprotein, das kovalent mit einem Trichothecen-Medikament gekoppelt ist. In diesem Fall kann die kovalente Bindung der Kopplung zwischen einer oder mehreren Amino-, Sulfhydryl- oder Carboxylgruppen des Glatten-Gefäßmuskel-Bindungsproteins gebildet werden und a) dem Trichothecen selbst; b) einer Trichothecen-Hemisuccinatcarboxylsäure; c) einem Trichothecen-Hemisuccinat (HS) N-hydroxysuccinimidatester; oder d) Trichothecenkomplexen mit Poly-L-Iysin oder irgend einem polymerischen Träger. Repräsentative Beispiele von Kupplungsmethoden zur Herstellung therapeutischer Konjugate, welche einen therapeutischen Trichothecenwirkstoff enthalten, sind in den U.S. Patenten Nr. 4,906,452 und 4,744,981 beschrieben. Andere Beispiele, die ein Hydrazid zur Bildung einer Schiffschen Basenkopplung zwischen Bindungsproteinen und Trichothecenen verwenden, sind in der anhängigen U.S. Patentanmeldung Nr. 07/415,154 offenbart.
- Die Auswahl der Kupplungsmethode wird durch die Auswahl des Glatten-Gefäßmuskel-Bindungsproteins oder -Peptids, des Interstitialmatrix-Bindungsproteins oder -peptids und des therapeutischen Wirkstoffs beeinflusst, und auch durch physikalische Eigenschaften, wie etwa z. B. der Lagerstabilität und/oder biologische Eigenschaften, wie etwa z. B. Halbwertszeit in Zellen und Blut, interzellulärer Kompartimentalisierungsweg und dgl. z. B. haben in einem gegenwärtig bevorzugten therapeutischen Konjugat, Hemisuccinatkonjugate des therapeutischen Roridin A-Wirkstoffs eine längere Serumhalbwertszeit als jene von Verrucarin A, und diese erhöhte Stabilität führt zu einer signifikant erhöhten biologischen Aktivität.
- Die Dauerfreigabe-Ausführung der vorliegenden Erfindung enthält einen therapeutischen Wirkstoff, der in einer biologisch nicht abbaubaren oder biologisch abbaubaren polymerischen Struktur dispergiert ist. Diese Dispersion wird durchgeführt gemäß dem Verfahren, das beschrieben ist durch Cowsar et al., "Poly(Lactide-Co-Glycolide) Mirocapsules for Controlled Release of Steroids", Methods Enzymology, 112: 101–116, 1985; Eldridge et al., "Biodegradable and Biocompatible Poly(DL-Lactide-Co-Glycolide) Microspheres as an Adjuvant for Staphylococcal Enterotoxin B Toxoid Which Enhances the Level of Toxin-Neutralizing Antibodies", Infection and Immunity, 59: 2978–2986, 1991; Cohen et al., "Controlled Delivery Systems for Proteins Based on Poly(Lactic/Glycolic Acid) Microspheres", Pharmaceutical Research, 8(6): 7113–720, 1991; und Sanders et al., "Controlled Release of a Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Analogue from Poly(D,L-Lactide-Co-Glycolide) Microspheres", J. Pharmaceutical Science, 73(9): 1294–1297, 1984.
- Der physikalische und chemische Charakter der Dauerfreigabe-Dosierungsform der vorliegenden Erfindung ist verschiedenen alternativen Anbringungsarten an Bindungsproteinen oder -peptiden zugänglich. Dosierungsformen (vom Dauerfreigabetyp) der vorliegenden Erfindung sind in der Lage, an Proteine/Peptide z. B. durch kovalente Bindung, intermediäre Ligandensandwich-Anlagerung oder nicht kovalente Adsorption oder teilweisen Einschluss zu binden. Wenn die bevorzugten Polymichsäure/glycolsäurepartikulate mit dem darin dispergierten therapeutischen Wirkstoff gebildet werden, ist das ungeladene Polymer-Rückgrat sowohl einwärts orientiert (mit dem darin enthaltenen quasilipophilen therapeutischen Wirkstoff) als auch auswärts entlang einem Großteil der terminalen Carboxygruppen. Diese Oberflächencarboxygruppen können als kovalente Bindungsstellen (wenn z. B. durch ein Carbodiimid aktiviert) für nukleophile Gruppen des Bindungsproteins/peptids dienen. Solche nukleophilen Gruppen enthalten Lysin-epsilon-aminogruppen (Amidbindung), Serinhydroxylgruppen (Esterbindung) oder Cysteinmercaptangruppen (Thioesterbindung). Reaktionen mit bestimmten Gruppen sind vom pH und dem Reduktionszustand der Reaktionsbedingungen abhängig.
- Z. B. werden Polymichsäure/glycolsäurepartikulate, die terminale Carboxylsäuregruppen aufweisen, mit N-Hydroxybenztriazol in der Gegenwart von wasserlöslichem Carbodiimid der Formel R-N=C=N-R' reagiert (worin R eine 3-Dimethylaminopropylgruppe oder dgl. ist und R' eine Ethylgruppe oder dgl. ist). Die Benztriazol-derivatisierten Partikulate (d. h. aktivierte Imidattragende Gruppen) werden dann mit einer nukleophilen Protein/Peptidgruppe reagiert, wie etwa einer verfügbaren Epsilon-Aminokomponente. Alternativ sind p-Nitrophenol, Tetrafluorphenol, N-Hydroxysuccinimid oder ähnliche Moleküle nützlich, um einen aktiven Ester mit den terminalen Carboxygruppen der Polymichsäure/glycolsäurepartikulate in der Gegenwart von Carbodiimid zu bilden. Andere nukleophile Bindungsprotein/peptidgruppen enthalten Hydroxylgruppen von Serin, endogene freie Thiole von Cystein, Thiolgruppen, resultierend aus der Reduktion von Bindungsprotein/peptiddisulfidbrücken unter Verwendung reduzierender Mittel, die allgemein zu diesem Zweck angewendet werden (z. B. Cystein, Dithiotreitol, Mercaptoethanol und dgl.) und dgl. Zusätzlich sind die terminalen Carboxygruppen der Polymilchsäure/glycolsäurepartikulate durch Reaktion mit Thionylchlorid aktivierbar, um eine Acrylchlorid-derivatisierte Gruppe zu bilden. Die derivatisierten Partikulate werden dann mit nukleophilen Bindungspeptid/proteingruppen reagiert, um targetisierte Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung zu bilden.
- Das Zuführen von Dauerfreigabe-Dosierungsform-Bindungsprotein oder -peptidkonjugation kann die Bindungsprotein/peptidtargetzellen-Erkennung unterbrechen. Ligandensandwichanlagerungstechniken sind nützliche Alternativen, um eine Dauerfreigabe-Dosierungsform-Bindungsprotein/peptid-Halterung zu erreichen. Diese Techniken beinhalten die Formung einer primären Peptid- oder Proteinhülle unter Verwendung eines Proteins, das an die Targetzellpopulation nicht bindet. Das Bindungsprotein/peptid wird dann an die primäre Peptid- oder Proteinhülle gebunden, um für das resultierende Partikulat mit funktionellem Bindungsprotein/peptid vorzusehen. Ein beispielhafter Ligandensandwichansatz beinhaltet das kovalente Binden von Avidin oder Streptavidin an die Partikulate durch funktionelle Gruppen, wie sie oben in Bezug auf den "direkten" Bindungsansatz beschrieben sind. Das Bindungsprotein oder Peptid wird derivatisiert, bevorzugt minimal, mit funktionalisiertem Biotin (z. B. durch aktiven Ester, Hydrazid, Iodoacetal, Maleimidyl oder ähnlich funktionelle Gruppen). Liganden (d. h. Bindungspeptid oder -protein-funktionalisiertes Biotin)-Bindung an den verfügbaren Biotinbindungsstellen der primären Avidin/Streptavidin-Proteinhülle erfolgt durch die Anwendung einer gesättigten Menge von biotinyliertem Protein/Peptid.
- Z. B. werden Polymilchsäure/glycolsäurepartikulate, die terminale Carboxylsäuregruppen aufweisen, mit Carbodiimid aktiviert und anschließend mit Avidin oder Streptavidin reagiert. Das Bindungsprotein oder -peptid wird mit Biotinamidocaproat-N-hydroxysuccinimidester bei einem 1–3 molaren Zusatz einer biotinhaltigen Verbindung zu dem Bindungsprotein/peptid reagiert, um ein biotinyliertes Bindungsprotein/peptid zu bilden. Ein molarer Überschuss des biotinylierten Bindungsprotein/peptids wird mit den Avidin-derivatisierten Partikulaten inkubiert, um eine targetisierte Dosierungsform der vorliegenden Erfindung zu bilden.
- Alternativ werden die partikulären Carboxygruppen biotinyliert (z. B. durch Carbodiimidaktivierung der Carboxygruppe und anschließende Reaktion mit Aminoalkylbiotinamid). Die biotinylierten Partikulate werden dann mit einer Sättigungskonzentration (d. h. molarem Überschuss) von Avidin oder Streptavidin inkubiert, um proteinbeschichtete Partikulate zu bilden, die freie Biotinbindungsstellen aufweisen. Diese beschichteten Partikel sind dann zu einer Reaktion mit einem molaren Überschuss eines biotinylierten Bindungsproteins in der Lage, das wie oben beschrieben gebildet ist. Eine andere Option beinhaltet ein Avidin- oder Streptavidin-gebundenes Bindungsprotein oder eine Proteinbindung mit biotinylierten Partikulaten.
- Zusätzlich kann die Bindungsprotein/peptid-Partikulatanbringung durch Adsorption des Bindungspeptids an dem Partikulat erfolgen, was sich aus dem nicht-ionischen Charakter des teilweise freiliegenden Polymerrückgrats des Partikulats ergibt. Unter Bedingungen hoher Ionenstärke (z. B. 1,0 molares NaCl) sind Wasserstoff und hydrophobe partikulatbindende Protein/Peptidbindung bevorzugt.
- Darüber hinaus kann das Bindungsprotein/peptid teilweise in der Partikulatpolymermatrix bei deren Bildung eingeschlossen werden. Unter diesen Umständen sorgt das so eingeschlossene Bindungsprotein/peptid für den selektiven Restbindungscharakter an dem Partikulat. Milde Partikulatbildungsbedingungen, wie etwa jene, die von Cohen et al., Pharmacuetical Research, 8: 713–720 (1991) angewendet werden, sind für diese Ausführung der vorliegenden Erfindung bevorzugt. Dieses eingeschlossene Bindungsprotein ist auch in der Targetzellwiederanlagerung eines teilweise abgebauten Partikulats nutzbar, das einer Exocytose unterzogen wurde. Andere polymere Partikulatdosierungsformen (z. B. nicht biologisch abbaubare Dosierungsformen), die unterschiedliche freiliegende funktionelle Gruppen aufweisen, können an Bindungsproteine oder -peptide gemäß den oben diskutierten Prinzipien gebunden werden.
- Beispielhafte nicht biologisch abbaubare Polymere, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung nutzbar sind, sind Polystyrole, Polypropylene, Styrolacrylcopolymere und dgl. Solche nicht biologisch abbaubaren Polymere beinhalten, oder können derivatisiert werden, um funktionelle Gruppen zum Anbringen von Bindungsprotein/peptid einzubauen, einschließlich Carboxylsäuregruppen, aliphatische primäre Aminogruppen, aromatische Aminogruppen und Hydroxylgruppen.
- Funktionelle Carboxylsäuregruppen werden mit dem Bindungsprotein oder -peptid z. B. unter Verwendung der Reaktionsmechanismen gekoppelt, wie sie oben für Polymilchsäure/glycolsäure biologisch abbaubare Polymere partikuläre Dosierungsformen angegeben sind. Primäre aminofunktionelle Gruppen werden z. B. durch Reaktion derselben mit Succinanhydrid gekoppelt, um eine terminate Carboxygruppe zu bilden, die an Bindungspeptid/protein gebunden werden kann, wie oben beschrieben. Zusätzlich können primäre Aminogruppen mit Cyanogenbromid aktiviert werden und bilden Guanidinkopplungen mit primären Aminogruppen des Bindungsproteins/peptids. Aromatische funktionelle Aminogruppen werden z. B. mit salpetriger Säure diazotisiert, um Diazoniumkomponenten zu bilden, die mit Bindungsprotein/peptidtyrosinen reagieren, um hierdurch eine Diazobindung zwischen dem nicht biologisch abbaubaren Partikulat und dem Bindungsprotein/peptid herzustellen. Funktionelle Hydroxylgruppen werden mit den primären Aminogruppen des Bindungsproteins/peptids z. B. dadurch gekoppelt, dass die Hydroxylkomponente in eine terminale funktionelle Carboxylsäuregruppe umgewandelt wird. Eine solche Umwandlung kann z. B. durch Reaktion mit Chloressigsäure erreicht werden, gefolgt durch Reaktion mit Carbodiimid. Sandwich-, Adsorptions- und Einschlusstechniken, wie sie oben in Bezug auf biologisch abbaubare Partikulate diskutiert sind, sind analog auf nicht biologisch abbaubare Partikulat-Bindungsprotein/peptidfixierung anwendbar.
- In einer bevorzugten Ausführung ist das Targeting für potenziell proliferierende Zellen spezifisch, die in vergrößertem glatten Muskel in der Intimaregion einer verletzten Gefäßstelle resultieren, z. B. infolge von Angioplastik, z. B. Pericyten und glatte Gefäßmuskelzellen. Aspekte der Erfindung beziehen sich auf therapeutische Modalitäten, in denen das therapeutische Konjugat der Erfindung verwendet wird, um Glatte-Muskelzellproliferation nach Angioplastik, z. B. PTCA, Atherektomie und perkutaner transluminaler Coronarrotationatheroblation zu verzögern, zu reduzieren oder zu beseitigen.
- Dauerfreigabe-Dosierungsformen einer Ausführung der Erfindung brauchen gegebenenfalls nur in einer antiproliferativen therapeutischen Dosierung verabreicht werden, die ausreicht, um die proximalen (6 bis 9) Zellschichten der glatten Tunica media Muskelzellen, die das Lumen auskleiden, der Dosierungsform auszusetzen. Die Dosierung ist empirisch bestimmbar, z. B. durch a) Infundieren von Gefäßen aus geeigneten Tiermodellsystemen unter Verwendung immunohistochemischer fluoreszenter oder elektronenmikroskopischer Methoden zum Erfassen der Dosierungsform und von deren Wirkungen; und b) Durchführen geeigneter in vitro Studien.
- In einem repräsentativen Beispiel wird diese therapeutisch wirksame Dosis erreicht, indem in einer Glatten-Muskelzellgewebekultur die perizelluluäre Wirkstoffdosis bestimmt wird, was bei kontinuierlicher Exposition zu einem therapeutischen Effekt zwischen den toxischen und minimal wirksamen Dosierungen führt. Dieser therapeutische Pegel wird in vivo erhalten, indem die Größe, Anzahl und die therapeutische Wirkstoffkonzentrations- und -freigaberate bestimmt wird, die für Partikel erforderlich ist, die zwischen die glatten Muskelzellen der Arterienwand infundiert wird, um diese perizelluluäre therapeutische Dosis beizubehalten. Die Dosierungsform sollte den therapeutischen Wirkstoff mit einer Rate freigeben, die der perizelluluären Dosis der folgenden beispielhaften therapeutischen Wirkstoffe angenähert ist: von etwa 0,01 bis etwa 100 Mikrogramm/ml Nitroglycerin, von etwa 1,0 bis etwa 1000 Mikrogramm/ml Suramin, von etwa 0,001 bis etwa 100 Mikrogramn/ml für Cytochalasin, und von etwa 0,1 bis etwa 105 Nanogramm/ml Staurosporin.
- Es versteht sich für den Fachmann, dass die gewünschten therapeutisch wirksamen Dosierungen der Dauerfreigabe-Dosierungsform der Erfindung von verschiedenen Faktoren abhängig ist, einschließlich z. B.: a) der Bindungsaffinität des Bindungsproteins, das der Dosierungsform zugeordnet ist; b) dem Atmosphärendruck und der Dauer der Infusion; c) der Zeit, über die die verabreichte Dosierungsform an dem Zielort verbleibt; d) der Rate der therapeutischen Wirkstofffreigabe von der Partikeldosierungsform; e) der Natur des angewendeten therapeutischen Wirkstoffs; f) der Natur der Verletzung und/oder der gewünschten Therapie; und/oder g) der interzellulären und/oder intrazellulären Lokalisierung der Partikeldosierungsform. Erfahrene Praktiker, die zur Verabreichung von Medikamenten mit therapeutisch wirksamen Dosierungen geübt sind (z. B. durch Überwachung der therapeutischen Wirkstoffpegel und Beobachten der klinischen Effekte in Patienten) sind in der Lage, die optimale Dosierung für einen einzelnen Patienten auf der Basis der Erfahrung und professionellen Bewertung zu bestimmen.
- Es versteht sich auch, dass die Auswahl eines therapeutischen Wirkstoffs, der seine Wirkungen intrazellulär ausübt, z. B. auf Ribosomen oder DNA-Metabolismus, die Dosierung und die Zeit beeinflusst, die erforderlich ist, eine therapeutisch wirksame Dosis zu erreichen, und dass dieser Prozess in vitro und in Tierstudien als Modell aufgestellt werden kann, wie etwa jene, die in den unten angegebenen Beispielen beschrieben sind, um den Konzentrationsbereich herauszufinden, über den die therapeutische Konjugatoder Dosierungsform verabreicht werden sollte, um ihre Wirkungen zu erreichen, eine Restenose infolge von Angioplastik zu verzögern, zu reduzieren oder zu verhindern. Z. B. sind therapeutische Konjugate, die mit alpha-, beta- oder gamme-Emitter bekannter spezifischer Aktivitäten radiomarkiert sind (z. B. Millicurie pro Millimol oder Milligramm Protein) nutzbar sind, um die therapeutisch wirksame Dosierung zu bestimmen, indem diese in Tierstudien und im Menschenversuch angewendet werden, mit quantitativer Bildgebung oder Autoradiographie histologischer Gewebeschnitte, um die Konzentration des therapeutischen Konjugats zu bestimmen, die für das therapeutische Protokoll erforderlich ist. Eine therapeutisch wirksame Dosis der therapeutischen Konjugat- oder Dosierungsform wird erreicht, wenn zumindest drei Bedingungen erfüllt sind: nämlich (1) die therapeutische Konjugat- oder Dosierungsform wird in den intimalen Schichten des traumatisch verletzten Gefäßes verteilt; (2) die therapeutische Konjugat- oder Dosierungsform wird innerhalb des gewünschten intrazellulären Kompartments der glatten Muskelzellen verteilt; d. h. im Kompartment, der zur Wirkung der therapeutischen Wirkstoffs erforderlich ist, oder der therapeutische Wirkstoff, der extrazellulär von der Dosierungsform freigegeben wird, wird innerhalb des relevanten intrazellulären Kompartments verteilt; und (3) der therapeutische Wirkstoff hemmt die gewünschte zelluläre Aktivität der glatten Gefäßmuskelzelle, z. B. Proliferation, Migration, vergrößertes Zellvolumen, Matrixsynthese, Zellkonzentration und dgl., wie oben beschrieben.
- Optional kann ein zweites irrelevantes Glattes-Gefäßmuskelzell-Bindungsprotein einem Patienten verabreicht werden, bevor ihm eine therapeutische Konjugat- oder Dosierungsform verabreicht wird, um die nicht spezifische Bindung der therapeutischen Konjugat- oder Dosierungsform an Gewebe zu reduzieren. In einer bevorzugten Ausführung kann das irrelevante Bindungsprotein ein Antikörper sein, der nicht an Stellen in dem Patienten durch antigenspezifische Bindung bindet, sondern statt dessen in nicht spezifischer Weise bindet, z. B. durch Fc-Rezeptor-bindende reticuloendotheliale Zellen, Asialorezeptorbindung und durch Bindung an Ubiquitin-exprimierenden Zellen. Der irrelevante "Blocker" vermindert die nicht spezifische Bindung der therapeutischen Konjugat- oder Dosierungsform und reduziert somit Nebenwirkungen, z. B. Gewebetoxizität, die der Verwendung der therapeutischen Konjugat- oder Dosierungsform zugeordnet sind. Der irrelevante "Blocker" wird vorteilhaft von 5 Minuten bis 48 Stunden, am meisten bevorzugt von 15 Minuten bis eine Stunde, verabreicht, bevor die therapeutische Konjugat- oder Dosierungsform verabreicht wird, obwohl die Zeitdauer in Abhängigkeit von dem therapeutischen Konjugat und dem Weg oder der Methode der Injektion variieren kann. Repräsentative Beispiele irrelevanter "Blocker" enthalten Antikörper, die mit Humangewebe und Rezeptoren nicht reaktiv sind, oder zelluläre und Serumproteine, die aus tierischen Quellen hergestellt sind, sodass bei Tests herausgefunden wird, dass sie nicht in spezifischer Weise (z. B. mit Ka < 103 M–1) an Humanzellmembrantargets binden.
- Es versteht sich, dass die Konjugate und Dosierungsformen der Erfindung nicht auf die Verwendung zur Therapie infolge von Angioplastik beschränkt sind; statt dessen wird die Nützlichkeit der therapeutischen Konjugate und Dosierungsformen durch ihre Fähigkeit vorgeschrieben, zelluläre Aktivitäten glatter Muskelzellen und Pericyten in der Gefäßwand zu hemmen. Somit enthalten andere Aspekte der Erfindung therapeutische Konjugate und Dosierungsformen und Protokolle, die in einer frühzeitigen therapeutischen Intervention nutzbar sind, um atherosklerotische Plaques und Bereiche von Gefäßwandhypertrophie und/oder -hyperplasie zu reduzieren, zu verzögern oder zu beseitigen (und sogar umzukehren). Therapeutische Konjugate und Dosierungsformen der Erfindung finden auch ihren Nutzen bei der frühzeitigen Intervention in präatherosklerotischen Zuständen, wobei sie z. B. in Patienten nutzbar sind, die ein hohes Risiko der Entwicklung von Atherosklerose und/oder Vorzeichen von Hypertension haben, resultierend von atherosklerotischen Veränderungen in Gefäßen oder Gefäßstenose aufgrund einer Hypertrophie der Gefäßwand.
- Z. B. können in einer anderen Ausführung der Erfindung die therapeutischen Konjugate und Dosierungsformen in Situationen eingesetzt werden, in denen Angioplastik nicht ausreicht, um eine blockierte Arterie zu öffnen, wie etwa in solchen Situationen, die das Einsetzen eines intravaskuluären Stents erfordern. In dieser Ausführung der Erfindung wird ein metallischer, Kunststoff oder biologisch abbaubarer intravaskulärer Stent angewendet, der einen therapeutischen Wirkstoff aufweist. Nützliche therapeutische Wirkstoffe enthalten cytoskelettale Inhibitoren und Inhibitoren Glatter-Muskelzellproliferation. Ein bevorzugter Cytoskelettinhibiotor ist ein Cytochalasin, wie etwa Cytochalasin B oder ein Analog davon, das ein funktionelles Äquivalent ist. Ein anderer bevorzugter Cytoskelettinhibitor der Erfindung ist Taxol oder ein Taxolanalog, das ein funktionelles Äquivalent ist.
- Der Stent umfasst bevorzugt eine biologisch abbaubare Beschichtung oder eine poröse oder permeable nicht biologisch abbaubare Beschichtung, die den therapeutischen Wirkstoff aufweist. Eine bevorzugtere Ausführung der Erfindung ist ein beschichteter Stent, worin die Beschichtung eine Dauerfreigabe-Dosierungsform des therapeutischen Wirkstoffs aufweist. In einer alternativen Ausführung kann der biologisch abbaubbare Stent auch mit dem therapeutischen Wirkstoff imprägniert sein, d. h. in der Stentmatrix.
- Ein biologisch abbaubarer Stent mit dem darin imprägnierten therapeutischen Wirkstoff, der weiter mit einer biologisch abbaubaren Beschichtung oder mit einer porösen oder nicht biologisch abbaubaren Beschichtung beschichtet ist, die die Dauerfreigabe-Dosierungsform des therapeutischen Wirkstoffs dispergiert aufweist, ist auch eine Ausführung der Erfindung. Dieser Stent kann eine unterschiedliche Freigaberate des therapeutischen Wirkstoffs vorsehen, d. h. es kann eine schnellere Freigabe des therapeutischen Wirkstoffs von der Beschichtung vorliegen, gefolgt durch eine verzögerte Freigabe des therapeutischen Wirkstoffs, der in die Stentmatrix imprägniert ist, bei der Zersetzung der Stentmatrix. Bevorzugt ist in dieser Ausführung der Erfindung der therapeutische Wirkstoff in der Beschichtung ein Cytochalasin oder Taxol und ist am meisten bevorzugt Cytochalasin B oder Taxol oder Analoge davon, die funktionell äquivalent sind. Der intravaskuläre Stent sieht somit ein mechanisches Mittel vor, eine vergrößerte Lumenfläche eines Gefäßes vorzusehen, zusätzlich zu dem, das über die biologische Stentwirkung des cytoskelettalen Inhibitors vorgesehen wird, wie etwa Cytochalasin B oder Taxol, das darin lösbar eingebettet ist.
- Ferner kann die Platzierung intravaskulärer Stents, die einen therapeutischen Wirkstoff aufweisen, der ein Inhibitor Glatter-Muskelzellproliferation ist, eine erhöhte Effizienz vorsehen, indem die Intimaproliferation reduziert oder verhindert wird. Daher ist auch ein Stent, der ferner ein Cytochalasin aufweist, um die Proliferation und Migration von Pericyten zu hemmen, die sich in glatten Muskelzellen umwandeln und zur Intimaverdickung beitragen können, auch eine Ausführung der Erfindung. Diese Hemmung der glatten Intima-Muskelzellen und des Stroma, das durch den glatten Muskel und die Pericyten erzeugt wird, kann eine schnellere und eine vollständigere Reendothelisierung nach der intraventionellen Platzierung des Gefäßstents erlauben. Die vergrößerte Reendothelisierungs- und Stabilisierungsrate der Gefäßwand nach der Stentplatzierung kann daher den Verlust der Lumenfläche und den verringerten Blutfluss reduzieren, der die primäre Ursache von Gefäßstentausfällen ist.
- Bevorzugt haben, in der Praxis der Ausführung dieser Erfindung, die biologisch abbaubaren Mikropartikel, die den therapeutischen Wirkstoff enthalten, von etwa 1 bis 50 Mikron. Es ist weiter bevorzugt, dass die Mikropartikel über eine Dauer von 30 bis 120 Tagen biologisch abbaubar sind, bei Freigabe in die Tunica media und Intima einer Dauerzellkonzentration angenähert von etwa 0,05 μg/ml bis etwa 0,25 μg/ml Cytochalasin B in das Cytosol, um hierdurch die Diffusion therapeutischer Pegel von Cytochalasin B vorzusehen, ohne Toxizität für Zellen benachbart der Stent/Gefäßwandgrenze.
- Es ist für den normalen Fachmann bekannt, dass periphere Gefäße, die für Gefäßimplantate in anderen peripheren Stellen oder in Coronararterien-Bypassimplantaten verwendet werden, häufig aufgrund postchirurgischer Stenose ausfallen. Da eine Cytochalasin B-Infusion die Gefäßlumenfläche in operativ verletzten Gefäßen aufgrund ihrer biologischen Stentaktivität beibehält, wird deren Verabreichung in diesem Prozess die Kontraktionsfähigkeit des Gefäßes verzögern, was zu einer größeren Lumenfläche führt. Ferner ist es ein Vorteil dieser Ausführung der vorliegenden Erfindung, dass das Verabreichen von Cytochalasin B auf diese Weise die Konstruktion oder einen Spasmus verhindert, der häufig auftritt, nachdem Gefäßimplantate an ihren beiden proximalen und distalen Stellen anastomisiert sind, was zu einer beeinträchtigten Funktion, wenn nicht dem totalen Ausfall, der Gefäßimplantate führen kann. Somit sollte die durch Cytochalasin B erzeugte Gefäßverstentung das Auftreten von Spasmen senken, die von einigen wenigen Tagen bis einigen Monaten nach der Implantierung auftreten können.
- Die vorliegende Erfindung sieht auch eine kombinationstherapeutische Methode vor, die ein cytocidales therapeutisches Konjugat und einen cytostatischen therapeutischen Wirkstoff involviert. Das cytocidale Konjugat enthält einen Bindungspartner (wie etwa ein Protein oder ein Peptid), das in der Lage ist, spezifisch an glatte Gefäßmuskelzellen zu lokalisieren, sowie einen aktiven Wirkstoff, der in der Lage ist, diese Zellen abzutöten. Das cytocidale Konjugat wird, bevorzugt intravenös oder durch irgend einen anderen passenden Weg dafür, verabreicht, lokalisiert an die glatten Target-Muskelzellen und zerstört proliferierende Zellen, die in stenotischen oder restenotischen Ereignissen involviert sind. Diese zelluläre Zerstörung verursacht die Freigabe von mitogenen und anderen metabolischen Ereignissen, wobei diese Ereignisse allgemein wiederum zur Glatten-Gefäßmuskelzell-Proliferation führen. Die antiproliferativen oder antikontraktilen Dauerfreigabe-Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung werden als Nächstes verabreicht, bevorzugt durch einen Infusionskatheter oder irgend eine passende Dosierungsform dafür. Die Dauerfreigabe-Dosierungsform verzögert die Glatte-Gefäßmuskelzell-Proliferation und/oder Migration und Kontraktion, um hierdurch den Lumendurchmesser beizubehalten. Diese Behandlungsmethode stellt eine biologische Arteromyectomie dar, die in stenotischen Gefäßen nutzbar sind, resultierend von Glatter-Gefäßmuskelzell-Hyperplasie und dgl.
- Ein noch anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf therapeutische Modalitäten zum Beibehalten eines erweiterten luminalen Volumens nach Angioplastik oder anderer Gefäßverletzungen. Eine Ausführung dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung involviert die Verabreichung eines therapeutischen Wirkstoffs, der in der Lage ist, die Konzentrationsfähigkeit glatter Gefäßmuskelzellen zu hemmen. Beispielhafte Wirkstoffe, die in der Praxis dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung nutzbar sind, sind jene, die in der Lage sind, zu bewirken, dass eine traumatisierte Arterie ihren Gefäßtonus verliert, sodass der normale vaskuläre hydrostatische Druck (d. h. Blutdruck), das schlaffe Gefäß bis oder nahe seinem maximalen physiologischen Durchmesser erweitert. Der Verlust des Gefäßtonus kann durch Wirkstoffe hervorgerufen werden, die sich mit der Bildung oder Funktion kontraktiler Proteine stören (z. B. Actin, Myosin, Tropomyosin, Caldesmon, Calponin oder dgl.). Diese Störung kann direkt oder indirekt auftreten, durch z. B. Hemmung der Calciummodulation, Phosphorylierung oder anderer metabolischer Wege, die in der Kontraktion glatter Gefäßmuskelzellen impliziert sind.
- Die Hemmung der zellulären Kontraktion (d. h. Verlust des Gefäßtonus) kann durch zwei Mechanismen wirken, um den Grad der vaskulären Stenose zu reduzieren. Erstens begrenzt die Hemmung der zellulären Kontraktion über eine verlängerte Zeitdauer die Anzahl glatter Muskelzellen, die von der Tunica media in die Intima wandern, deren Verdickung in luminaler Gefäßstenose resultiert. Zweitens bewirkt die Hemmung der zellulären Kontraktion, dass sich die glatte Muskelzellwand unter dem normalen hydrostatischen Gefäßdruck (d. h. Blutdruck) entspannt und erweitert. Therapeutische Wirkstoffe, wie etwa Cytochalasine, hemmen die glatte Muskelzellkontraktion, ohne die Proteinsynthese aufzuheben, die für traumatisierte, postangioplastische oder andere operativ oder erkrankungsbedingt beschädigte glatte Muskelzellen erforderlich sind, um sich selbst zu reparieren. Die Proteinsynthese ist für die glatten Muskelzellen auch notwendig, um die Matrix abzusondern, die das Lumen in einem Zustand nahe seinem maximalen systolischen Durchmesser fixiert oder zurückhält, wenn sich die Gefäßläsion stabilisiert (d. h. ein biologisch induzierter Stenteffekt).
- Dieser biologische Stenteffekt resultiert nicht nur in einem erweiterten Gefäßlumenquerschnitt und einer erhöhten Blutflussrate durch das Gefäß, sondern reduziert auch signifikant das elastische Rückfedern infolge von Angioplastik. Das elastische Rückfedern ist ein akuter Verschluss des Gefäßes, der einem Vasospasmus oder einer frühen Relaxation der Muskelwand zugeordnet ist, aufgrund eines traumatischen Schocks, der vom Überstrecken des Gefäßes durch einen Ballonkatheter während der Angioplastik resultiert. Dieser Spasmus der Tunica media, der zur Verringerung des Lumenquerschnitts führt, kann innerhalb Stunden, Tagen oder Wochen nach der Ballondilatation auftreten, wenn die Wiederherstellung des Gefäßmuskelwandtonus stattfindet. Jüngste Beobachtungen während mikroskopischer Überprüfung von Atherectomie-Proben schlagen vor, dass das elastische Rückfedern in bis zu 25% der angioplastischen Prozeduren auftreten kann, die, auf der Basis des initialen Post-Behandlungs-Angiogramms als erfolgreich klassifiziert wurden. Weil die biologische Stentprozedur die Arterienwand nach der Ballonangioplastik entspannt, kann der Kliniker ein zu starkes Aufpumpen und seinen resultierenden traumatischen Schock als Mittel eliminieren, um den Gefäßspasmus oder das elastische Rückfedern zu verringern oder zu verzögern. Das Reduzieren oder Eliminieren des zu starken Aufpumpens senkt die Verletzung der Muskelwand des Gefäßes, um hierdurch die Determinanten der Glatten- Muskelzellproliferation in der Intima zu reduzieren und dadurch das Auftreten oder die Ernsthaftigkeit der Restenose zu reduzieren.
- Das biologische Stent senkt auch das Auftreten von Thrombusbildung. Z. B. wurde in Femoralarterien von Schweinen, die mit Cytochalasin B behandelt wurden, das Auftreten muraler Mikrothrombi reduziert im Vergleich Ballontraumatisierten Arterien, die nicht mit dem therapeutischen Wirkstoff behandelt wurden. Dieses Phänomen erscheint als sekundärer Nutzen, der sich aus dem verstärkten Blutfluss durch das traumatisierte Gefäß ergeben könnte, wobei der Nutzen durch die Praxis der vorliegenden Erfindung erhalten wird.
- Cytochalasine sind beispielhafte therapeutische Wirkstoffe, die in der Lage sind, einen biologischen Stenteffekt an glatten Gefäßmuskelzellen zu generieren. Man glaubt, dass Cytochalasine sowohl die Migration als auch Kontraktion der glatten Gefäßmuskelzellen durch Wechselwirkung mit Actin hemmen. Die Cytochalasine interagieren mit den Enden des filamentösen Actins, um die Längung der Aktinfilamente zu hemmen. Niedrige Dosen von Cytochalasinen (z. B. Cytochalasin B) unterbrechen auch die Mikrofilamentnetzwerke von Actin. In vitro Daten zeigen auch, dass, nachdem die glatten Gefäßmuskelzellen frei von Cytochalasin B geworden sind, Zellen ausreichend polymerisiertes Actin regenerieren, um die Migration innerhalb 24 Stunden wieder aufzunehmen. In vivo-Einschätzungen zeigen auf, dass glatte Gefäßmuskelzellen den Gefäßtonus innerhalb vom 2 bis 4 Tagen wiedergewinnen. Es ist während dieser Erholungsperiode, in der der Lumendurchmesserfixierungs- und biologische Stenteffekt auftritt.
- Der therapeutische Wirkstoff kann targetisiert werden, wird jedoch bevorzugt direkt zu dem traumatisierten Gefäß nach der Angioplastik oder dem anderen traumatischen Ereignis verabreicht. Der biologische Stenteffekt, z. B. von Cytochalasin B, ist erreichbar mittels einer einzigen Infusion des therapeutischen Wirkstoffs in den traumatisierten Bereich der Gefäßwand mit einer Dosierungskonzentration im Bereich von 0,1 Mikrogramm/ml bis etwa 1,0 Mikrogramm/ml.
- Die Hemmung der Glatten-Gefäßmuskelzell-Migration (von der Tunica media zur Intima) ist in dem gleichen Dosierungsbereich demonstriert worden (Beispiel 11); jedoch ist eine Dauereinwirkung des therapeutischen Wirkstoffs auf das Gefäß bevorzugt, um diese antimigratorischen Effekte zu maximieren. Wenn die glatten Gefäßmuskelzellen nicht in die Intima wandern können, können sie dort nicht proliferieren. Sollten glatten Gefäßmuskelzellen in die Intima wandern, hemmt eine anschließend verabreichte post-proliferative Dauerfreigabe-Dosierungsform die intimate Proliferation. Im Ergebnis kann die Dauerfreigabe-Dosierungsform der vorliegenden Erfindung, die ein Cytochalasin oder einen anderen proliferativen therapeutischen Wirkstoff enthält, in Kombination mit einem Cytochalasin-freien therapeutischen Wirkstoff verabreicht werden. Auf diese Weise kann der biologische Stenteffekt sowie ein antiproliferativer oder antimigratorischer Effekt in einem einzigen Verabreichungsprotokollerziell werden.
- Wirkstoffe, die in den Protokollen der vorliegenden Erfindung anwendbar sind, sind z. B. gemäß den folgenden Prozeduren identifizierbar. Ein potenzieller Wirkstoff für eine wirkstofftreie (d. h. nicht targetisierte bzw. ungezielte) Verabreichung zeigt ein oder mehrere der folgenden Charakteristika:
- (i) hält ein erweitertes Lumenvolumen nach Angioplastik (z. B. PTCA, perkutane transluminale Angioplastik (PTA) oder dgl.) oder einem anderen Trauma, einschließlich Atherectomie (z. B. Rotoblater, Laser und dgl.); Coronararterien-Bypassbbehandlungen oder dgl; oder resultierend von einer Gefäßerkrankung (z. B. Arterosklerose, sekundäre Augenerkrankungen auf Gefäßstenose oder Atropie, stenotische cerebrate Gefäßerkrankungen oder dgl.);
- (ii) die anfängliche Zunahme des Gefäßquerschnitts, durch den Wirkstoff erleichtert, führt nicht zu einer oder betonten chronischen Stenose des Lumens;
- (iii) die Targetzellkonzentration oder Migration; und
- (iv) ist cytostatisch.
- Bevorzugt hat ein hierin angewendeter therapeutischer Wirkstoff alle vier Eigenschaften; jedoch sind für die Praxis der vorliegenden Erfindung die erste und die dritte wichtiger als die zweite und die vierte. Z. B. wurde Cytochalasin B ausgewertet, um die Eignung für die Verwendung in therapeutischen wirkstofffreien Protokollen zu bestimmen. Der biologische Stenteffekt von Cytochalasin B ist erreichbar mittels einer einzigen Infusion des therapeutischen Wirkstoffs in den traumatisierten Bereich der Gefäßwand mit einer Dosiskonzentration im Bereich von etwa 0,1 Mikrogramm/ml bis etwa 1,0 Mikrogramm/ml. Ein Wirkstoff, der für die Dauerfreigabeausführung der vorliegenden Erfindung nutzbar ist, zeigt ein oder mehrere der folgenden Eigenschaften:
- (i) hält ein erweitertes Lumenvolumen nach Angioplastik (z. B. PTCA, perkutaner transluminaler Angioplastik (PTA) oder dgl.) oder einem anderen Trauma, einschließlich Atherectomie (z. B. Rotoblater, Laser und dgl.); Coronararterien-Bypassbbehandlungen oder dgl; oder resultierend von einer Gefäßerkrankung (z. B. Arterosklerose, sekundäre Augenerkrankungen auf Gefäßstenose oder Atropie, stenotische cerebrale Gefäßerkrankungen oder dgl.);
- (ii) hemmt die Targetzellproliferation (z. B. 5 Minuten und 24 Stunden nach der Exposition des Wirkstoffs, in vitro glatte Gefäßmuskelgewebekulturen demonstrieren einen Hemmpegel von 3H-Thymidinaufnahme und zeigen bevorzugt eine relativ geringe Hemmung der 3H-Leucinaufnahme);
- (iii) produziert bei einer Dosis, die zur Hemmung der DNA-Synthese ausreicht, nur milde bis mäßige (z. B. Grad 2 oder 3 in den unten beschriebenen Assays) morphologische cytotoxische Effekte;
- (iv) hemmt die Targetzellkonzentration; und
- (v) ist cytostatisch.
- Bei der Identifikation eines therapeutischen Wirkstoffs, der ein oder mehrere der vorstehenden Attribute aufzeigt, wird der Wirkstoff einem zweiten Testprotokoll unterzogen, der beinhaltet, glatte Gefäßmuskelzellen dem therapeutischen Wirkstoff länger auszusetzen.
- Ein Wirkstoff, der in den Dauerfreigabeausführungen der vorliegenden Erfindung nutzbar ist, zeigt die folgenden Eigenschaften:
- (i) bei langfristiger (z. B. 5 Tage) Exposition erzeugt der Wirkstoff den gleichen oder ähnlichen in vitro Effekt auf eine DNA-Synthese und Proteinsynthese der Glatten-Gefäßmuskel-Gewebekultur, wie sie oben für die 5 Minuten und 24 Stunden Exposition beschrieben wurde; und
- (ii) bei einer effektiven Dosis in dem langzeitigen in vitro Assay für DNA-Synthesehemmung zeigt der Wirkstoff milde bis mäßige morphologische cytotoxische Effekte über einen längere Dauer (z. B. 10 Tage).
- Eine weitere Auswertung potenzieller antiproliferativer Wirkstoffe innerhalb der vorliegenden Erfindung erfolgt in einem in vivo Ballon-traumatisierten Schweine-Femoralarterien-Modell. Bevorzugt demonstrieren diese Wirkstoffe eine 50%ige oder stärkere Hemmung der Zellprollferation in den Tunica media glatten Gefäßmuskelzellen, gemäß Indikation durch eine 1-stündige "BRDU Flash-Markierung" vor dem Sammeln des Gewebes und der histologischen Auswertung. Wenn ein Wirkstoff für eine Zeitdauer wirksam ist, die ausreicht, um eine intimate Glatte-Gefäßmuskelproliferation von 50% oder größer bei einer einzigen Einwirkung zu hemmen, ist es ein Wirkstoff innehralb der vorliegenden Erfindung, der keine Verabreichung in einer Dauerfreigabe-Dosierungsform erfordert. Wirkstoffe mit einer kürzeren Aktivitätsdauer werden für die Dauerfreigabe ausgewertet, wenn die systemische Toxizität und der potenzielle therapeutische Index scheinbar eine intravenöse Verabreichung gestatten, um die 50%ige Hemmung zu erreichen, oder wenn der Wirkstoff für die lokale Verabreichung zu den glatten Gefäßmuskelzellen mit Dauerfreigabe bei einer effektiven antiproliferativen Dosis geeignet ist. Dauerfreigabewirkstoffe werden in einer Dauerfreigabe-Dosierungsform für Dosisoptimierungs- und -wirksamkeitsstudien ausgewertet. Bevorzugt senken antiproliferative Wirkstoffe, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung nutzbar sind, die Gefäßstenose um etwa 50% in Ballon-traumatisierten Schweine-Femoralarterien und, noch bevorzugter, senken die Gefäßstenose auf ein ähnliches Ausmaß in Schweine-Coronararterien. Diese Wirkstoffe sind dann in klinischen Versuchen am Menschen auswertbar.
- Die Zellproliferation (d. h. DNA-Synthese)-Hemmung ist die primäre Eigenschaft für die Dauerfreigabe von Wirkstoffen. Z. B. hemmt Staurosporin eine Differenz zwischen 3H-Leucin und 3H-Thymidin-Aufnahme derart, dass es bei verabreichten Dosierungen cytostatisch ist. Längerfristige Toxizitätsstudien zeigten nicht an, dass eine verlängerte Exposition dem therapeutischen Wirkstoff die Targetzellen nachteilig beeinflussen würde. Zusätzlich zeigte BRDU-Pulsing an, dass Staurosporin die Targetzellproliferation hemmt. Jedoch kann alternativ jede geeignete Methode angewendet werden, um die Fähigkeit auszuwerten, die Zellproliferation zu hemmen. Demzufolge ist Staurosporin wirksam darin, ein expandiertes Lumenvolumen zu erhalten.
- Die Erfindung wird in Bezug auf die folgenden spezifischen Beispiele besser verständlich.
- BEISPIEL 1
- Bindung an glatte Gefäßmuskelzellen in der Blutgefäßwand in vivo
-
1 zeigt die Bindung von NR-AN-01 (ein murines IgG2b Mab) an glatten Gefäßmuskelzellen in der Gefäßwand einer Arterie in einem 24 Jahre alten männlichen Patienten, 4 Tage nach der i.v. Verabreichung von NR-AN-01.1 ist eine Mikrophotographie eines histologischen Schnitts durch den medialen Bereich einer Arterienwand des Patienten nach NR-AN-01 Verabreichung, wobei der Schnitt ex vivo mit HRP-konjugiertem Ziegen-anti-Maus-IgG reagiert wurde. Die Reaktion des HRP-Konjugats mit NR-AN-01 MAb wurde sichtbar gemacht durch Zugabe von 4-Chlor-1-naphthol oder 3,3'-Diaminobenzidintetrahydrochlorid als Peroxidasesubstrat (Chromogen). Das Reaktionsprodukt des Substrats bildet ein unlösliches violettes oder dunkelbraunes Präzipitat am Reaktionsort (bei #2 gezeigt,1 ). Es wurde eine Gegenfärbung angewendet, um collagenes extrazelluläres Matrixmaterial (bei #2 gezeigt,1 ) oder Zellkerne (#1,1 ) sichtbar zu machen. - Glatte Muskelzellen werden unter mikroskopischer Untersuchung als violett gefärbte Zellen sichtbar gemacht. Diese Mikrophotographie demonstriert die Fähigkeit von MAb, in vivo spezifisch an humanen glatten Gefäßmuskel zu binden, und wird durch die Zellen internalisiert und verbleibt für verlängerte Dauern in den Zellen.
- BEISPIEL 2
- Therapeutische Konjugate, die Trichothecen-therapeutische Wirkstoffe enthalten
- Konjugate von NR-AN-01 und Roridin A wurden durch chemische Kupplung eines Hemisuccinatderivats des Trichothecencytotoxins (wie unten beschrieben) an einen monoklonalen Antikörper namens NR-AN-01 gebaut. Es wurden zwei Konjugate hergestellt, wobei einer an die Roridin A 2'-Position gekoppelt wurde und einer an die 13'-Position. In dieser Synthese wurden zwei Schemata angewendet, wie in
2 und3 dargestellt. Das Konjugat wurde dann von unreagiertem Roridin A durch PD-10 SEPHAROSE® Säulenchromatographie (Pharmacia; Piscataway, NJ) gereinigt, durch Größenausschluss-Hochdruckflüssigkeitschromatographie analysiert, und die Säulenfraktionen wurden durch SDS-PAGE und isoelektrische Fokussierung (IEF) charakterisiert, wie unten beschrieben. -
2 zeigt schematisch das erste Reaktionsschema für die Synthese von Roridin A-Hemisuccinylsuccinimidat (RA-HS-NHS) durch einen zweistufigen Prozess mit den Reagenzien: Succinanhydrid, Triethylamin (NEt3) und Dimethylaminopyridin (DMAP) vorliegend in Dichlormethan (CH2Cl2) bei Raumtemperatur (RT); und N-Hydroxysuccinimid (NHS) und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) Reagenzien, ebenfalls in CH2Cl2 bei RT. -
3 zeigt schematisch das zweite Reaktionsschema für die Synthese von Roridin A-Hemisuccinylsuccinimidat (RA-HS-NHS) durch einen fünfstufigen Prozess mit den Reagenzien: t-Butyldimethylsilylchlorid (TBMS-Cl) und Imidazol in Dimethylformamid (DMF) bei Raumtemperatur (RT); Acetanhydrid, Triethylamin (TEA) und Diethylaminopyridin in Dichlormethan (CH2Cl2) bei RT; Succinanhydrid, Triethylamin (TEA) und Dimethylaminopyridin (DMAP) in (CH2Cl2) bei RT; und N-Hydroxysuccinimid (NHS) und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) Wirkstoffe. - Synthese von 2'-Roridin-A-Hemisuccinsäure (2):
- Zu 0,5 g (0,94 mmol) Roridin A wurde 15 ml Dichlormethan hinzugefügt. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren 0,104 g (1,04 mmol) Succinanhydrid hinzugefügt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde 0,2 ml Triethylamin in 5 ml Dichlormethan hinzugefügt. Zu dem homogenen Reaktionsgemisch wurde eine katalytische Menge von Dimethylaminopyridin hinzugefügt und bei Raumtemperatur über 15 Stunden gerührt. Dem Abschluss der Reaktion folgte eine Dünnschichtchromatographie (CH2Cl2 : CH3OH = 9,7 : 0,3 mit wenigen Tropfen Essigsäure). Am Ende der Reaktion wurden 0,3 ml Eisessigsäure hinzugefügt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der getrocknete rohe Rest wurde zwischen Wasser und Methylchlorid aufgeteilt. Die kombinierten Methylenchloridextrakte (3 × 50 ml) wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wobei das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde, und getrocknet, zum Erhalt von 0,575 g (96%) eines Rohgemisches dreier Verbindungen. Die präparative C18 HPLC-Separation des Rohgemisches in 50%igem Acrylonitrilwasser mit 2%iger Essigsäure ergab 0,36 g (60%) von 2 als weißem Feststoff.
- Synthese von Succinimidyl-2'-Roridin A-Hemisuccinat (3):
- Zu 0,3 g (0,476 mmol) 2'-Roridin A-Hemisuccinsäure in 30 ml Dichlormethan wurden 0,055 g (0,478 mmol) N-Hydroxysuccinimid hinzugefügt. Zu dem klaren Reaktionsgemisch wurden 0,108 g (0,524 mmol) Dicyclohexylcarbodümicd hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Dem Abschluss der Reaktion folgte TLC (CH2Cl2 : CH3OH = 9,7 : 0,3 mit wenigen Tropfen Essigsäure) als Entwicklungs-Lösungsmittel. Einige wenige Tropfen von Eisessigsäure wurden zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Zu dem getrockneten Rest wurde Dichlormethan hinzugefügt, und das präzipitierte DCU wurde gefiltert. Lösungsmittel von dem Filtrat wurde unter reduziertem Druck beseitigt, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Aus dem Rohprodukt wurde 0,208 g (60%) von 3 durch präparative HPLC in 50%igem Acetonitril mit 2% Essigsäure als mobiler Phase gereinigt.
- Synthese von 13'-t-Butyldimethylsilyl-Roridin A (4):
- Zu 72,3 mg (0,136 mmol) Roridin A in 0,5 ml Dimethylformamidlösung wurden 0,055 g (0,367 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid und 0,025 g (0,368 mmol) Imidazol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Dem Abschluss der Reaktion folgte eine Silikageldünnschichtchromatographie mittels 1%iger MeOH-CHCl3 als Entwicklungs-Lösungsmittel. Das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch wurde in Vakuum entfernt und getrocknet. Das Rohprodukt wurde zwischen Wasser und Methylchlorid aufgeteilt. Lösungsmittel aus den kombinierten Methylenchloridextrakten wurde unter reduziertem Druck entfernt und getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mittels EtOAc : Hexan (1 : 3) als Eluierungslösungsmittel gereinigt. Lösungsmittel aus den Eluanten wurde unter reduziertem Druck beseitigt, um 0,66 g (75%) von 4 als Feststoff zu gewinnen.
- Synthese von 13'-t-Butyldimethylsilyl-2'-Acetyl-Roridin A (5):
- Zu 0,1 g (0,155 mmol) von 13'-t-Butyldimethylsilyl-Roridin A in 10 ml Dichlormethan wurden 0,3 ml Acetanhydrid, 0,2 ml Triethylamin und einige Kristalle Dimethylaminopyridin hinzugefügt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden aufbewahrt. Dem Abschluss der Reaktion folgte TLC in 1%gem Methanolmethylenchlorid als Entwicklungs-Lösungsmittel. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und durch eine Silikagelsäule mittels 1 % Methanolchloroform als Eluierungslösungsmittel gereinigt. Das Lösungsmittel von den Eluanten wurde unter Vakuum beseitigt, um 0,085 g (80 %) 5 als Feststoff zu gewinnen.
- Synthese von 2'-Acetyl-Roridin A (6):
- Zu 0,05 g (0,073 mmol) 2'-Acetyl-13'-t-Butyldimethylsilyl-Roridin A in 5 ml Tetrahydrofuran wurden 0,3 ml von 1 M Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Dem Abschluss der Reaktion folgte eine Silikagel-Dünnschichtchromatographie mittels 1%igem MeOH-CHCl3 als dem Entwicklungs-Lösungsmittel. Das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck entfernt und getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silikagelsäule mittels 1%igem CH3OH-CHCl3 als Eluierungslösungsmittel gereinigt. Lösungsmittel aus den kombinierten Eluanten wurde unter Vakuum beseitigt, um 0,020 g (48%) von 6 als Feststoff zu gewinnen.
- Synthese von 2'-Acetyl-13-Hemisuccinyl-Roridin A (7):
- Zu 0,05 g (0,087 mmol) von 2'-Acetyl-Roridin A in 1 ml Dichlormethan wurden 0,025 g (0,25 mmol) Succinanhydrid und 35 ml von Triethylamin hinzugefügt. Einige wenige Kristalle von Dimethylaminopyridin wurden als Katalysator hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Dem Abschluss der Reaktion folgte eine Dünnschichtchromatographie mittels 5%igem McOH-CH2Cl2 als Entwicklungs-Lösungsmittel. Am Ende der Reaktion wurden 30 ml Eisessigsäure hinzugefügt. Lösungsmittel von dem Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck entfernt und getrocknet. Das Rohprodukt wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Lösungsmittel von den kombinierten Ethylacetatfraktionen wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde gereinigt, indem es durch eine Silikagelsäule geschickt wurde, um 0,039 g (66%) von 7 als weißem Feststoff zu gewinnen.
- Synthese von Succinimidyl-2'-Acetyl-13'-Roridin A-Hemisuccinat(8):
- Zu 0,036 g (0,0050 mmol) von 2'-Acetyl-13'-Roridin A-Hemisuccinsäure in 2 ml Dichlormethan wurden 0,009 g (0,09 mmol) N-Hydroxysuccinimid hinzugefügt. Zu einer gerührten Lösung wurde 0,012 g (0,059 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Dem Abschluss der Reaktion folgte eine Silikageldünnschichtchromatographie mittels 5%igem MeOH-CH2Cl2 als Entwicklungs-Lösungsmittel. Einige wenige Tropfen von Eisessigsäure wurden zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Lösungsmittel von dem Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck entfernt und getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silikagelsäule mittels 5% MeOH-CH2Cl2 als Eluierungslösungsmittel gereinigt. Das Lösungsmittel von den kombinierten Eluanten wurde unter Vakuum beseitigt, um 0,025 g (61%) von 8 als weißem Feststoff zu gewinnen.
- Konjugation von Succinimidyl-2'-Roridin A-Hemisuccinat (3) und Succinimidyl-2'-acetyl-13'-Roridin A-Hemisuccinat (8) mit NR-AN-01 Gesamt-Antikörper (MAb):
- Konjugationsreaktionen wurden bei pH 8,0 in Boratpuffer in der Gegenwart von 25% Dimethylsulfoxid (DMSO)-Lösungsmittel bei Raumtemperatur bei leichtem Mischen für 45 Minuten vor der Reinigung durch Gelpermeationschromatographie durchgeführt. Die molaren Trichothecen-Medikamentenprecursor zu Antikörperangebote betrugen 25 : 1 und 40 : 1 für die 2'- bzw. 13'-Roridin A-Analoge (3 und 8). Die Antikörperkonzentration war 0,9 bis 1,0 mg/ml während der Konjugationsreaktion.
- Eine typische 2'-Analogen (3)-Reaktion mit 25 mg Antikörper war wie folgt: Zu 4,7 ml von 5,3 mg Ab/ml in Phosphat-gepufferter Salzlösung (d. h. PBS; 150 mM NaCl; 6,7 mM Phosphat; pH 7,3) wurden 10 ml PBS und 5 ml Boratpuffer (0,5 M, pH 8,0) hinzugefügt. Unter leichtem Rühren wurden dem Reaktionsgemisch 6,3 ml DMSO, das 1,37 mg Succinimidyl-2'-Roridin A-Hemisuccinat (3) enthielt, dann tropfenweise über eine 15 Sekundendauer hinzugefügt.
- Reinigung:
- Zur Reinigung wurden 1 ml Reaktionsaliquots auf Pharmacia PC-10 Sepharose® Säulen gegeben, äquilibriert in PBS. Das eluierte Konjugat wurde in 2,4 bis 4,8 ml Fraktionen gesammelt. Die PD-10 gereinigten Konjugataliquots wurden dann gepoolt und auf einem Amicon PM-10DiAflo® Konzentrator auf 1,5 bis 2,0 mg Ab/ml konzentriert; steril durch eine 0,2 μ Gelman Acarodisc® gefiltert und in sterile Glasfläschchen in 5 ml Volumen abgefüllt.
- Das 2'-Konjugat wurde in flüssigem Stickstoff schnellgefroren und dann bis zum Gebrauch bei –70°C aufbewahrt. Das 13'-Rorodin A NR-AN-01-Konjugat wurde geforen oder gekühlt aufbewahrt (d. h. bei 5 bis 10°C).
- Charakterisierung der Konjugate:
- Die Proteinkonzentration wurde durch BCA-Assay mittels der Kupferreaktionsmethode bestimmt (Pierce Chemical Corp.).
- Die Abschätzung des Grads der Antikörperderivatisierung wurde durchgeführt durch zuerst Hydrolysieren eines Aliquots des Konjugats in 0,2 M Carbonat, pH 10,3 für 4 Stunden (bei Raumtemperatur für 2'-Konjugat oder bei 37°C für das 13'-Konjugat), gefolgt durch Filtration durch eine PM-30 Membran. Das Filtrat wurde dann für Roridin A auf C-18 reverse Phase HPLC untersucht, mittels einer mobilen Phase eines 50 : 48 : 2 Verhältnisses von CH3CN : H2O : HOAC. Es wurde ein Korrekturfaktor von 1,32 angewendet, um eine parallele makrozyklische Ringzersetzung zu korrigieren, die während der Hydrolyse des 13'-Konjugats polare Produkte ergibt.
- Es wurde auch eine Größenausschluss-Chromatographie auf DuPont Zorbax® HPLC und isoelektrischer Fokussierung mittels Serva® Gelplatten (pH 3 bis 10) durchgeführt. Durch HPLC wurde keine Indikation einer Aggregation beobachtet.
- Immunoassay von Roridin A-Antikörperkonjugaten erfolgt durch entweder kompetitive ELISA mittels biotinyliertem Ab mit Streptavidin/Peroxidase-Detektion oder durch kompetitiven Zellbindungsassay mittels 125I-arkiertem Antikörper. Altenrativ wurde die Immunoreaktivität unter Bedingungen der Antigensättigung in einem Zellbindungsassay gemessen, worin der Antikörper zuerst mit I-125 durch die Chloramin-T-Methode spurenmarkiert wurde und dann anschließend mit 2'- und 13'-Roridin A-Precursorn derivatisiert wurde.
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- BEISPIEL 3
- Bindungskinetik glatter Muskelzellen
- Zur Verabreichung durch einen i.v. Katheter ist es erwünscht, dass die therapeutischen Konjugate der Erfindung in weniger als 3 bis 5 Minuten verabreicht werden, sodass der Blutfluss in dem Patienten wieder hergestellt werden kann. Daher wurden Studien durchgeführt, um die Bindungskinetiken des Glatten-Muskel-Bindungsproteins mit einem Ka von > 109 Liter/mol zu bestimmen. Weil menschliche glatte Gefäßmuskelzellen in der Kultur langsam wachsen und sich herausstellte, dass glatte Muskelzellen des Pavians den humanen CSPG-Zelloberflächenmarker exprimieren, wurden glatte Arterienmuskelzellen vom Pavian und menschliche A375 M/M (Melanom: ATCC #CRL 1619) Zellen, die den CSPG-Oberflächenmarker trugen, in vielen der Studien verwendet, die in den Beispielen unten beschrieben sind.
- Für die Bindungskinetikstudien wurden A375 M/M- und BO54-Zellen in sterilen 96 Well-Mikrotiterplatten mit 2500 Zellen/Well angesetzt. Die Platten wurden in Aluminiumfolie eingewickelt und bei 37°C über Nacht in einer feuchten Atmosphäre von 5% CO2/95% Luft inkubiert. Nach angenähert 18 Stunden wurden die Inkubationsplatten entfernt, und die Zellen wurden mit 0,05% Glutaraldehyd für 5 Minuten fixiert, um einen Membranturnover zu verhindern. Nach dem Fixieren wurden die Platten im Überschuss mit PBS, das 0,5% Tween-20® enthielt, gewaschen. Serielle Zweifachverdünnungen eines NR-AN-01 therapeutischen Konjugats, das Roridin A enthielt, wurden mit Proteinkonzentrationen von 10 mg/ml bis 20 ng/ml hergestellt, und jede Lösung wurde in zwei Wells aliquotisiert. Die Platten wurden bei 4°C mit dem NR-AN-01 für 5, 15, 30 und 60 Minuten inkubiert, wonach das ungebundene Protein durch Absaugen entfernt wurde, und es wurde zu jedem Well 100 ml CS-Puffer hinzugefügt (55% Hühnerserum/0,5% Tween-20® in PBS). CS-Puffer wurde beseitigt, und das NR-AN-01 therapeutische Konjugat, gebunden an die Zellen, wurde sichtbar gemacht durch Hinzufügen von 100 ml HRP-konjugiertem Ziegen-anti-Maus-IgG (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) zu jedem Well; Inkubieren bei 4°C für eine Stunde; Waschen mit PBS/0,055% Tween®, um ungebundenes Ziegen-IgG zu beseitigen; und Hinzufügen von 2,2'-Azino-bis (3-ethylbenzthiazol-6-sulfonsäure (ABTS) chromogenes Substrat (d. h. für HRP). Nach Inkubation für 30 Minuten wurde die an die Zelle gebundene Menge von NR-AN-01 quantifiziert, durch Messung der Absorption bei 415 nm und 490 nm mittels ELISA Plattenlesegeräts, ausgestattet für die Datenerfassung mit einem Compaq Computer.
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4A zeigt graphisch die Ergebnisse von in vitro Studien, worin A375 M/M marker-positive Zellen bei 4°C (d. h. um Membranturnover zu verhindern) für 5 Minuten (offene Quadrate,4A ), 15 Minuten (geschlossene Rauten,4A ), 30 Minuten (geschlossene Quadrate,4A ) oder 60 Minuten (offene Rauten,4A ) mit unterschiedlichen Konzentrationen von NR-AN-01 (NRAND01 μg/ml) gehalten wurden. Die Bindung des NR-AN-01 MAb an die A375-Zellen wurde quantifiziert durch Waschen, um ungebundenen Antikörper zu beseitigen, Hinzufügen von HRP-konjugiertem Ziegen-anti-Maus-IgG zur Reaktion mit dem zellgebundenen MAb, Waschen, um ungebundenen sekundären Ziegen-Antikörper zu beseitigen, und Hinzufügen von 2,2'-Azinobis(3-ethylbenzthiazolin-6-sulfonsäure) (ABTS) Substrat für Peroxidase. Die Farbentwicklung wurde nach 30 Minuten sowohl bei 415 nm als auch 490 nm überwacht (ABS415.490). -
4B zeigt graphisch die Ergebnisse von in vitro Studien, die in ähnlicher Weise durchgeführt wurden, wie oben in Bezug auf4A beschrieben wurde, jedoch mittels BO54 marker-positiven glatten Muskelzellen, d. h. anstatt der A375 m/m Zellen. - Die in
4A und4B dargestellten Ergebnisse zeigen eine signifikante Bindung von NR-AN-01 an A375 und BO54 Zellen innerhalb 5 Minuten bei 4°C auch bei der geringsten Dosis von 20 nm/ml. - BEISPIEL 4
- Wirkungen von Roridin A und RA-NR-AN-01 Konjugaten
- Die Wirkungen von Roridin A (RA) und RA-NR-AN-01 Konjugaten auf die zelluläre Proteinsynthese (d. h. durch 3H-Leucinaufnahme) und die metabolische Aktivität (d. h. durch mitochondrialen MTT-Assay) wurden in den Experimenten geprüft, die unten in BEISPIEL 5 und BEISPIEL 6 im Detail angegeben sind. Die Studien in BEISPIEL 4 enthalten Experimente zur Bestimmung der Wirkungen der langdauernden (d. h. 24-stündigen) Behandlung mit den Wirkstoffen. Die Studien in BEISPIEL 5 enthalten Experimente zur Bestimmung der Effekte einer "Puls" (d. h. 5-minütigen) Behandlung der Zellen. In beiden Studien wurde die zelluläre Spezifität der Wirkung durch Aufnahme von "Target"-Zellen (d. h. Zellen, die den CSPG "Marker" tragen) und Nicht-Targetzellen ausgewertet. Zu Vergleichszwecken wurde auch freies RA (d. h. ungekoppeltes) in den Studien eingebunden. Die Effekte auf die zelluläre Proteinsynthese oder metabolische Aktivität wurde entweder unmittelbar nach der Behandlung ausgewertet, oder es wurde eine "Erholungsdauer" zugelassen (d. h. einschließlich der Inkubation der Zellen über Nacht bei 37°C), um die langfristigen Effekte der Wirkstoffe auf die Zellpopulationen zu bestimmen.
- Metabolische Effekte nach 24-stündiger Exposition:
- Während es bekannt ist, dass monoklonale Antikörper-Medikamentenkonjugate einen Spezifitätsgrad für Zellen haben können, die Markerantigene tragen, wenn in vivo angewendet, hat es sich herausgestellt, dass es in vielen Systemen schwieriger ist, die in vitro Spezifität der Wirkung zu demonstrieren, insbesondere mit Verbindungen, die lipophil sind. Daher wurden die vorliegenden Experimente durchgeführt, worin die inhibitorischen Effekte des NR-AN-01 Roridin A-Konjugats auf Target- und Nichttargetzellen über 24 Stunden getestet wurden. Die Ergebnisse mit RA-NR-AN-01 wurden mit dem Effekt von freiem Roridin A über die gleiche 24-Stundendauer verglichen. Ein modifiziertes Methyltetrazoliumblau (MTT)-Assay wurde mit 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (Sigma) genutzt, um die zelluläre metabolische Aktivität zu bestimmen. Dieser Assay ist dazu gedacht, die zelluläre mitochondriale Dehydrogenaseaktivität zu messen. Für einige dieser Studien wurden M14 (Melanom) und BO54 (glatter Muskel)-Zelllinien als marker-positive Targetzellen verwendet, und es wurden HT29-Zellen (Colonkarzinom; ATCC#HTB38) als Nichttargetspezifitätskontrolle verwendet. In anderen Studien wurde A375 als marker-positive Zelle verwendet. Die HT29- und M14-Zellen wurden in 96-Well Mikrotiterplatten mit einer Konzentration von 5,0 × 103 Zellen/Well angesetzt, und die B054-Zellen wurden mit 2,5 × 103 Zellen/Well angesetzt. Serielle Zweifachverdünnungen von freiem Roridin A und 2'RA-HS-NR-AN-01 (d. h. Roridin A, gekopelt durch Hemisuccinat (HS)-Kopplungsmittel and er 2'-Position an NR-AN-01) wurden in DMEM über einen Bereich von Proteinkonzentrationen von 20 mg/ml bis 40 pg/ml hergestellt. Es wurden Testwirkstoffe (doppelt) zu Mikrotiterwells (100 ml/Wlell) hinzufügt, und die Platten wurden in Aluminiumfolie eingewickelt und bei 37°C in angefeuchteter Atmosphäre, bestehend auf 5% CO2/95% Luft, für 24 Stunden inkubiert. Nach 24 Stunden wurde das Medium entfernt (durch Absaugen), wurde frisches DMEM hinzugefügt (100 ml/Well), und die Zellen wurden umgedreht, um für eine zusätzliche über Nacht (d. h. 16–18 Stunden) "Erholungsdauer" zu inkubieren. Am Ende der "Erholungsdauer" wurde die zelluläre metabolische Aktivität bestimmt, indem zu jedem Well 20 ml einer 5 mg/ml MTT-Lösung hinzugegeben wurde. Die Platten wurden abgedeckt und bei 37°C für 4 Stunden inkubiert, und dann wurde die Reaktion entwickelt, indem 100 ml/Well 10%iger SDS/0,1 N Hcl hinzugefügt wurde. Das dunkelblaue, in Lösung gebrachte Formazanreaktionsprodukt wurde bei Raumtemperatur nach 16–18 Stunden entwickelt und mittels eines ELISA Mikrotiterplattenlesegeräts bei einer Absorption von 570 nm quantifiziert.
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5A zeigt graphisch die Ergebnisse von in vitro Studien, worin BO54 marker-positve glatte Muskelzellen mit unterschiedlichen Konzentrationen von RA-NR-AN-01 (NRAN01-RA; offene Quadrate,5A ) oder freiem Roridin A (freies RA; geschlossene Rauten;5A ) für eine Dauer von 24 Stunden inkubiert wurden, gewaschen wurden und dann zur Kultur für eine zusätzliche 16–18-stündige Übernacht (o/n) Erholungsdauer zurückgebracht wurden, bevor die metabolische Aktivität in einem MTT-Assay getestet wurde. Die Konzentrationen von freiem RA und RA-NR-AN-01 werden ausgedrückt als die berechnete Konzentration von Roridin A (in mg/ml aufgetragen auf einer logarithmischen Skala) in dem Assay (d. h. anstatt dem totalen mg/ml von NR-AN-01 Protein in dem Assay), sodass direkte Vergleiche möglich sein können. Die metabolische Aktivität der Zellen in dem MTT-Assay wird dargestellt als Prozentsatz der metabolischen Aktivität, gemessen in einer unbehandelten Kontrollkultur von Zellen, d. h. % Kontrolle). -
5B zeigt graphisch die Ergebnisse von in vitro Studien, die in ähnlicher Weise ausgeführt wurden wie jene, die oben in Bezug auf5A beschrieben wurden, jedoch unter Vergleich der Effekte von nur RA-NR-AN-01 (NRAN01-RA) an drei unterschiedlichen Zelltypen: nämlich BO54 markerpositiven glatten Muskelzellen (BO54-NRAN01-RA; offene Quadrate,5B ); HT 29 marker-negativen Kontrollzellen (HT29-NRAN01-RA; geschlossene Rauten,5B ); und M14 marker-positiven Zellen (M14-NRAN01-RA; geschlossene Quadrate,5B ). Wie oben in Bezug auf5A beschrieben, werden die Konzentrationen in dem vorliegenden Experiment als μg/ml Roridin A ausgedrückt. Die metabolische Aktivität der Zellen wird in ähnlicher Weise wie in5A ausgedrückt, d. h. als Prozentsatz der Aktivität, gemessen in einer unbehandelten Kontrollkultur von Zellen (% Kontrolle). - Die in
5A und5B dargestellten Ergebnisse zeigen, dass die in dem MTT-Assay gemessene metabolische Aktivitäten in allen Populationen von Testzellen signifikant abnahmen, sogar 16–18 Stunden nach einer 24-stündigen Inkubation in entweder freiem Roridin A oder den 2'- oder 13'-RA-NR-AN-01 Konjugaten. Die Effekte der RA-NR-AN-01 Konjugate schienen nicht spezifisch inhibitorisch für sowohl Target (BO54 und M14)- als auch Nichttarget (HT29)-Zellen (5A und5B ) zu sein. Die inhibitorischen Effekte wurden bei einer freien Roridin A- oder RA-Konjugatkonzentration von > 10 ng/ml beobachtet. - Zu Vergleichszwecken wurde eine zweite Studie durchgeführt, worin die Effekte von Pseudomonas exotoxin (PE)-Konjugaten auf Zellen in einem ähnlichen Protokoll ausgewertet wurden. Für diese Studie wurden Target- und Nichttargetzellen mit PE oder PE-NR-AN-01 für 24 Stunden behandelt, und erhielten dann eine "Erholungsperiode" (wie oben), bevor die metabolische Aktivität in einem MTT-Assay getestet wurde.
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6A zeigt graphisch die Ergebnisse von in vitro Studien, die in ähnlicher Weise durchgeführt wurden, die oben in Bezug auf5A beschrieben wurden, jedoch so ausgestaltet, um die metabolischen Effekte auff PE-NR-AN-01 (NRAN01-PE) auf Zellen zu untersuchen, d. h. anstatt RA-NR-AN-01. Drei unterschiedliche Zelltypen wurden angewendet: nämlich BO54 marker-positive glatte Muskelzellen (BO54; offene Quadrate,6A ); HT29 markernegative Kontrollzellen (HT29; geschlossene Rauten,6A ); und M14 marker-positive Zellen (MT14; geschlossene Quadrate,6A ). In dieser Studie ist die Konzentration des Konjugats in μg/ml NR-AN-01 Protein ausgedrückt (aufgetragen auf einer log-Skala), und die metabolische Aktivität wird ausgedrückt als Prozentsatz der MTT-Aktivität, gemessen in einer unbehandelten Kontrollkultur (% Kontrolle). -
6B zeigt graphisch die Ergebnisse von in vitro Studien, die in ähnlicher Weise ausgeführt wurden wie jene, die oben in Bezug auf6A diskutiert wurden, jedoch ausgeführt, um die mit freiem PPE (PE) erhaltenen Effekte mit den oben erhaltenen zu vergleichen, d. h. in6A , mit PE-NR-AN-01. Die Zellen, die Kulturbedingungen, die Berechnungen und die Präsentation der Ergebnisse sind die gleichen wie in6A oben. - Die in
6A und6B dargestellten Ergebnisse zeigen, dass eine 24-stündige Exposition von PE-NR-AN-01 oder freiem PE nicht spezifisch inhibitorisch für Zellen der Konzentration von > 100 ng/ml war. - Während dieser Typ nicht-spezifischer Hemmung als ein potenzieller Wert für die biologische Atherectomie gewertet wurde, wurde er nicht als wünschenswert für die Behandlung von Restenose nach Angioplastik angesehen, wo tote und sterbende Zellen Faktoren freigeben können, die die Glatte-Muskelproliferation stimulieren.
- BEISPIEL 5
- Effekte der Pulsbehandlung auf zelluläre Aktivität
- Es wurden zusätzliche Studien durchgeführt, um die Effekte davon auszuwerten, Zellen kurzfristig, d. h. 5 Minuten, einem Roridin A-haltigen therapeutischen Konjugat auszusetzen. In diesen Studien wurde sowohl die metabolische Aktivität (gemessen in MTT-Assays) als auch die zelluläre Proteinsynthese (gemessen durch 3H-Leucinaufnahme) ausgewertet.
- Effekte nach 5 Minuten der Exposition: Proteinsynthese
- Die Effekte einer 5-minütigen Exposition für freies Roridin A (RA) oder ein therapeutisches Konjugat wurden ausgewertet. Angewendet wurde Roridin A-NR-AN-01, gekoppelt durch Hemisuccinyl (HS) an entweder der 2'-Position (2'RA-HS-NR-AN-01) oder der 13'-Position (13'RA-HS-NR-AN-01). (Im Falle von 13'RA-HS-NR-AN-01 wurde die 2'-Position von Roridin A auch acetyliert.) Die RA-, 2'- oder 13'RA-NR-AN-01 Konjugate wurden in sterilem DMEM über einen Konzentrationsbereich von 400 ng/ml bis 780 pg/ml Roridin A zweifach verdünnt. (DieTestproben wurden alle auf Roridin A normalisiert, sodass direkte Vergleiche der Effekte bei vergleichbaren Dosierungen durchgeführt werden konnten.) Proben wurden (doppelt) in doppelte Mikrotiterplatten mit 100 ml/Well zum Aliquot gebracht und bei Raumtemperatur für 5 Minuten inkubiert.
- Sowohl kurzfristige als auch langfristige Effekte der Testproben auf markerpositive A375- als auch marker-negative HT29-Zellen wurden bestimmt. Zur Untersuchung der kurzfristigen Effekte wurde 100 ml/Well [3H]-Leucin (0,5 mCi/ml) unmittelbar nach der 5-minütigen Behandlung mit Konjugat (oder RA) hinzugefügt, und die Proteinsynthese wurde über eine 5-stündige Dauer ausgewertet. Zur Bestimmung der langfristigen Effekte wurden die Zellen für 5 Minuten behandelt, gewaschen und dann zur Kultur für eine 24-stündige "Erholungs"-Periode im DMEM-Medium zurückgebracht, das entweder 5% NBS/5% Serum Plus®, d. h. für A375- oder NT29-Zellen) oder 10% FBS (d. h. für BO54-Zellen) enthielt. Am Ende der "Erholungs"-Periode wurde das Inkubationsmedium entfernt (d. h. durch Absaugen), und es wurde 3H-Leucin hinzugefügt (wie oben). In beiden Fällen (d. h. ob kurzfristig oder langfristig) wurde die Proteinsynthese der Zellen ausgewertet durch Inkubieren der Zellen mit 3H-Leucin für 4 Stunden bei 37°C in einer feuchten Kammer (wie oben) und alle Ergebnisse wurden durch Vergleich mit nicht behandelten Zellen (d. h. 100% Kontrolle) berechnet. Nach 4 Stunden wurde das 3H-Leucin entfernt, wurden die Zellen von dem Substrat durch Trypsinbehandlung entfernt, abgesaugt (mittels eines PHDTM Zellerntegeräts (Cambridge Technology, Inc., Cambridge, MA)) und durch Filtration auf Glasfaserfiltern gesammelt. Die Glasfaserfilter wurden getrocknet und durch Flüssigszintillationsspektroskopie in einem Beckman Flüssigszintillationszähler radioaktiv quantifiziert.
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7A zeigt graphisch die Ergebnisse von in vitro Studien, die durchgeführt wurden, um die Effekte zu untersuchen, Kontroll HT29 marker-negative Zellen über 5 Minuten unterschiedlichen Konzentrationen von Roridin A (freies RA; offene Quadrate,7A ) oder 2'-RAN-NR-AN-01 (2'RA-NRAN01; geschlossene Quadrate,7A ) oder 13'RA-NR-AN-01 (13'RA-NRAN01; geschlossene Dreiecke,7A ) Konjugaten auszusetzen. Die Konzentrationen von freiem RA, 2'RA-NR-AN-O1 oder 13'NR-AN-01 werden ausgedrückt als die berechnete Konzentration von Roridin A in dem Assay (in μg/ml, aufgetragen auf einer log-Skala), d. h. anstatt dem gesamten μg/ml von NR-AN-01 Protein, sodass direkte Vergleiche der Ergebnisse durchgeführt werden können. Für diese Studien wurden die Zellen für 5 Minuten behandelt, gewaschen und dann zur Kultur für 4 Stunden zurückgebracht, wobei während dieser Zeit die zelluläre Proteinsynthese ausgewertet wurde, indem 0,5 mCi/ml von 3H-Leucin dem Kulturmedium hinzugefügt wurde. Am Ende der 4-stündigen Dauer wurden die zellulären Proteine gesammelt, und die Radioaktivität wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als der Prozentsatz der Radioaktivität, die in einer Kontroll (nicht behandelten) NT29-Zellkultur aufgezeichnet wurde (d. h. % Kontrolle). -
7B zeigt graphisch die Ergebnisse von in vitro Studien, die die Effekte davon untersuchen, Kontroll H29 marker-negative Zellen 5 Minuten unterschiedlichen Konzentrationen von freiem RA (offene Quadrate,7B ), 2'RA-NRAN01 (geschlossene Quadrate,7B ) oder 13'RA-NRAN01 (geschlossene Dreiecke,7B ) auszusetzen, wie oben in Bezug auf7A beschrieben, wobei jedoch in den vorliegenden Experimenten die Zellen für eine 16–18-stündige Erholungsperiode (d. h. über Nacht; o/n) inkubiert wurden, bevor die Proteinsynthese in einem 4-stündigen 3H- Leucinproteinsyntheseassay getestet wurde. Die Ergebnisse sind in ähnlicher Weise dargeboten wie oben in7A . - Die in
7A und7B dargestellten Ergebnisse zeigen die kurzfristigen bzw. langfristigen Effekte von RA, 2'RA-HS-NR-AN-01 und 13'RA-HS-NR-AN-01 auf die Proteinsynthese durch HT29-Kontrollzellen. Die Ergebnisse zeigen eine Dosis-Antworthemmung der zellulären Proteinsynthese durch freies Roridin A, jedoch nicht durch RA-NR-AN-01 in HT29-ZeIIen. Die Hemmung, die durch RA während den 5 Minuten Inkubation ausgelöst wurde, war nach den 16–18 Stunden Erholungsdauer (7B ) noch immer vorhanden. Im Gegensatz hierzu führte die Behandlung von Nichttarget HT29-Zellen mit 2'RA-HS-NR-AN-01 oder 13'RA-HS-NR-AN-01 zu einer detektierbaren Hemmung der Proteinsynthese. Somit legen diese Ergebnisse (im Gegensatz zu jenen, die über 24 Stunden hinweg erhalten wurden) einen überraschenden Grad an Spezifität in der in vitro Wirkung der NR-AN-01-Konjugate nahe, wenn die Behandlung in einem 5-minütigen "Puls" verabreicht wurde. Jedoch war es auch möglich, dass das NR-AN-01-Konjugat inaktiv war, sodass zusätzliche Experimente durchgeführt wurden, um den Effekt der Konjugate auf die Targetzellen auszuwerten. -
7C zeigt graphisch die Ergebnisse von in vitro Studien, die die Effekte darauf untersuchen, A375 m/m marker-positive Zellen 5 Minuten unterschiedlichen Konzentrationen von freiem RA (offene Quadrate,7C ), 2'RA-NR-AN-01 (geschlossene Quadrate,7C ) oder 13'RA-NR-AN-01 (geschlossene Dreiecke,7C ) auszusetzen, wie oben in Bezug auf7A beschrieben. In den vorliegenden Studien wurden die A375-Zellen für 5 Minuten in einem Testwirkstoff inkubiert, gewaschen und auf Proteinsynthese über die nächsten 4 Stunden getestet, indem 0,5 mCi/ml 3H-Leucin zu dem Kulturmedium hinzugefügt wurde. Die Ergebnisse der Experimente sind in ähnlicher Weise aufgetragen, wie sie oben in Bezug auf7A beschrieben sind. -
7D zeigt graphisch die Ergebnisse von in vitro Studien, welche die Effekte darauf untersuchen, A375 m/ml marker-positive Zellen5 Minuten unterschiedlichen Konzentrationen von freiem RA (offene Quadrate,7D ), 2'RA-NRAN01 (geschlossene Quadrate,7D ), 13'RA-NRAN01 (geschlossene Dreiecke,7D ) auszusetzen, wie oben in Bezug auf7B beschrieben. In den vorliegenden Studien wurden die A375-Zellen für 5 Minuten in diem Testwirkstoff inkubiert, gewaschen und dann zu der Kultur für eine 16–18-stündige Erholungsdauer (d. h. über Nacht; o/n) Erholung zurückgebracht, wobei nach dieser Zeit die Proteinsynthese während eines 4-stündigen 3H-Leucinproteinsyntheseassays ausgewertet wurde. Die Ergebnisse der Experimente sind in ähnlicher Weise aufgetragen, wie sie oben in Bezug auf7A beschrieben sind. - Die in den
7C und7D dargestellten Ergebnisse zeigen die kurzfristigen und langfristigen Effekte jeweils ovn RA, 2'RA-HS-NR-AN-01 und 13'-RA-HS-NR-AN-01 auf die Proteinsynthese durch A375-Targetzellen. Die Behandlung von Targetzellen mit entweder dem 2'- oder 13'RA-NR-AN-01 therapeutischen Konjugat führte zu einer kurzfristigen Hemmung der Proteinsynthese, d. h. beobachtet unmittelbar nach der 5-minütigen Pulsbehandlung (7C ). Diese Feststellungen, in Kombination mit den Feststellungen in7A und7B , oben, legen nahe, dass die RA-NR-AN-01-Konjugate aktiv waren und dass sie spezifisch inhibitorisch für Targetzelten waren, jedoch nicht für Nichttargetzellen. Interessanterweise wurden, wenn "Puls"-behandelte Targetzellen zur Kultur zurückgebracht werden, keine langfristigen inhibitorischen Effekte beobachtet (7D ). Die in den7C und7D dargestellten Ergebnisse zeigen wiederum, dass Roridin A für Testzellen nicht spezifisch inhibitorisch ist (d. h. in ähnlicher Weise wie in7A und7B , oben) und dass deren Effekt auf die Zellen auch nach einer 16–18-stündigen Erholungsdauer vorhanden ist. Somit scheinen die spezifischen Effekte von RA-NR-AN-01-Konjugaten auf die Targetzellen während einer "Puls"-Behandlung eine Eigenschaft des NR-AN-01-Bindungsproteins zu sein. - Die Ergebnisse, die mit BO54 arteriellen glatten Muskelzellen erhalten wurden, waren ähnlich wie jene, die mit den obigen A375-Zellen erhalten wurden, d. h. freies Roridin A zeigte eine Dosis-Antworthemmung der Proteinsynthese im Kurzzeitversuch von gleich 60%, 66% und 90% Kontrolle bei 200 ng/ml, 100 ng/ml und 50 ng/ml; und im langfristigen Versuch waren die Effekte auf die Proteinsynthese gleich 27%, 46% und 98% der Kontrolle bei den gleichen Dosierungen. Im Gegensatz hierzu zeigte das 2'- oder 13'RA-NR-ANA-01 nur eine 10–20%ige Hemmung für die kurz- odere langfristigen Effekte auf die Proteinsynthese (d. h. > 80% der Kontrolle).
- Somit zeigen die Ergebnisse einen kurzfristigen spezifischen umkehrbaren Effekt des Roridin A-konjugierten NR-AN-01 auf Targetzellen, wenn sie als "Puls"-Behandlung verabreicht werden. Da jedoch nur die Proteinsynthese in diesen Experimenten ausgewertet wurde, war es möglich, dass die zelluluäre metabolische Aktivität in den Zellen als Ergebnis der "Puls"-Behandlung beeinträchtigt werden könnte. Daher wurden zusätzliche Studien durchgeführt, worin die zelluläre metabolische Aktivität nach einer "Puls"-Behandlung ausgewertet wurde.
- Effekte nach 5 Minuten der Exposition: metabolische Aktivität
- MTT-Assays wurden 48 Stunden ausgeführt, nachdem Target- und Nichttargetzellen für 5 Minuten RA oder RA-NR-AN-01-Konjugaten ausgesetzt wurden. Die Targetzellen in diesen Studien enthielten BO54- und A375- und die Nichttargetzellen enthielten HT29-ZeIIen. Sterile 96 Well-Mikrotiterplatten wurden mit 2500 Zellen/Well angesetzt, in Aluminiumfolie eingewickelt und in einer feuchten Kammer, die 5% CO2/95% Luft für 16–18 Stunden inkubiert. Serielle zweifache Verdünnungen von Roridin A (RA), 2'RA-HS-NR-AN-01 und 13'RA-HS-NR-AN-01 wurden aus 400 ng/ml bis 780 pg/ml hergestellt, und 100 ml Aliquots der Verdünnungen wurden in doppelte Wells eingegeben. Nachdem die Testproben 5 Minuten ausgesetzt waren, wurden die Zellen gewaschen, um die Testproben zu beseitigen, und es wurde frisches Medium hinzugefügt. Die Zellen durften sich 48 Stunden vor dem Test erholen: D. h. die Platten wurden für 48 Stunden inkubiert, und dann wurde die zelluläre metabolische Aktivität bestimmt, indem 20 ml/Well einer 5 mg/ml MTT-Lösung hinzugefügt wurde. Die Platten wurden abgedeckt und bei 37°C für 4 Stunden inkubiert, und dann wurde die Reaktion, wie oben beschrieben entwickelt (siehe BEISPIEL 4, oben). Das dunkelblau gelöste Formazanreaktionsprodukt wurde bei Raumtemperatur nach 16–18 Stunden Inkubation entwickelt. Die Proben wurden mittels eines ELISA Mikrotiterplattenlesegeräts bei einer Absorptions von 570 nm quantifiziert.
-
8A zeigt graphisch die Ergebnisse von in vitro Studien, welche die Effekte darauf untersuchen, BO54 marker-positive glatte Muskelzellen 5 Minuten unterschiedlichen Konzentrationen von Roridin A (offene Quadrate,8A ), 2'RA-NR-AN-01 (NRAN01-2'RA; geschlossene Rauten,8A ) oder 13'RA-NR-AN-01 (NRAN01-13'RA; geschlossene Quadrate,8A ) auszusetzen. Die Ergebnisse wurden in ähnlicher Weise ausgeführt wie oben in Bezug auf7B beschrieben, wobei aber die metabolische Aktivität durch einen MTT-Assay geprüft wurde, d. h. anstatt der Proteinsynthese wie in7B , und den Zellen wurden auch 48 Stunden Erholung gegeben (anstatt 24 Stunden wie in7B ). Die Ergebnisse der Experimente sind in ähnlicher Weise aufgetragen wie jene, die (oben) in Bezug auf7A beschrieben sind. -
8B zeigt graphisch die Ergebnisse von in vitro Studien, die die Effekte darauf untersuchen, A375 m/m marker-positive Zellen für 5 Minuten unterschiedlichen Konzentrationen von Roridin A (offene Quadrate,8B ), 2'RA-NR-AN-01 (NRAN01-2'RA; geschlossene Rauten,8B ), 13'RA-NR-AN-01 (NRAN01-13'RA; geschlossene Quadrate,8B ) auszusetzen. Die Experimente wurden in ähnlicher Weise durchgeführt (und die Ergebnisse aufgetragen) wie jene, die oben in Bezug auf8A beschrieben sind. -
8C zeigt graphisch die Ergebnisse von in vitro Studien, die die Effekte darauf untersuchen, HT29 marker-negative Zellen für 5 Minuten unterschiedlichen Konzentrationen von Roridin A (offene Quadrate,8C ), 2'RA-NR-AN-01 (NRAN01-2'RA; geschlossene Rauten,8C ), 13'RA-NR-AN-01 (NRAN01-13'RA; geschlossene Quadrate,8C ) auszusetzen. Die Experimente wurden in ähnlicher Weise ausgeführt (und die Ergebnisse aufgetragen) wie jene, die oben in Bezug auf8A beschrieben sind. - Die in den
8A bis8C dargestellten Ergebnisse zeigen leichte Unterschiede zwischen den unterschiedlichen RA-NR-AN-01-Konjugaten bei den höchsten Dosen, wobei aber bei den geringeren Dosierungen das 2'- und 13'RA-NR-AN-01 die metabolischen Aktivität der Targeszellen (d. h. BO54 und A375) oder Nichttargetzellen (d. h. HT29) über die längere Frist (d. h. 48 Stunden) nicht signifikant hemmte. Somit legen die Ergebnisse nahe, dass die kurzfristige Hemmung der Targetzellproteinsynthese (7C bis7D , oben) nicht zu langfristigen metabolischen Effekten auf die Zellen führt, wie messbar in MTT-Assays. Dass diese Assays in der Lage waren, metabolische Veränderungen in den Zellen infolge einer 5-minütigen Exposition zu detektieren, ergibt sich aus den Resultaten, die mit freiem Roridin erhalten wurden. In diesem Fall war freies Roridin A für Target- und Nichttargetzelltypen nicht spezifisch hemmend, auch wenn die Zellen dem Wirkstoff für nur 5 Minuten ausgesetzt wurden und dann zur Kultur für die 48-stündige Erholungsdauer zurückgebracht wurden (8A bis8C ). - Somit legen die Feststellungen mit freiem Roridin A nahe, dass MTT-Assay in der Lage war, metabolische Veränderungen zu erfassen, die während einer 5-minütigen Einwirkung induziert wurden. Zusammengenommen legen diese Feststellungen nahe, dass die RA-NR-AN-01-Konjugate die Targezellaktivität spezifisch hemmen können (d. h. die Proteinsynthese), wenn sie in einer "Puls"-Behandlung verabreicht werden, und dass diese Effekte reversibel waren, ohne signifikante langfristige Effekte auf entweder die Proteinsynthese oder die zelluläre metabolische Aktivität (gemessen in einem MTT-Assay). Diese in vitro Eigenschaften von RA-NR-AN-01-Konjugaten wurden als hochnützlich für die Hemmung der Glatten-Muskelzellaktivität in vivo bewertet.
- Daher wurden als Nächstes Tiermodellstudien durchgeführt, um die Effekte dieser therapeutischen Konjugate in vivo auszuwerten.
- BEISPIEL 6
- Bestimmung der Infusionsbedingungen in einem Tiermodell
- Die therapeutischen Konjugate der Erfindung sind nutzbar, um eine Stenose nach einem Gefäßtrauma oder einer Gefäßerkrankung zu hemmen. In einem illustrativen Beispiel wird ein Gefäßtrauma, das während Angioplastik induziert wird, während der operativen Prozedur behandelt, indem der Katheter entfernt wird, der zur Durchführung der Angioplastik verwendet wird, und indem ein Balloninfusionskatheter in das Gefäß eingeführt wird. Der Infusionskatheter wird mit der Eintröpfelöffnung (oder alternativ einem permeablen Membranbereich) in dem traumatisierten Bereich des Gefäßes positioniert und dann wird Druck angelegt, um das therapeutische Konjugat einzuführen. Z. B. kann ein Infusionskatheter mit zwei Ballonen angewendet werden, und wenn ein Ballon jederseits des Verletzungsorts aufgepumpt wird, entsteht ein Fluidraum, der mit einem geeigneten Infusionsfluid gefüllt werden kann, das das therapeutische Konjugat enthält. Es ist früher berichtet worden, dass die Infusion von Meerrettichperoxidase (HRP) Markerenzym bei einem Druck von 300 mmHg über 45 Sekunden in Hund- oder Menschen-Coronararterien dazu führte, dass das HRP in die Gefäßwand eindringt (6). Jedoch ist HRP ein kleineres Molekül als NR-AN-01, und Menschen- und Hunde-Coronararterien sind auch beträchtlich kleiner als die Carotis- oder Femoralarterien in dem vorliegenden Hausschwein-Modellsystem. Es wurden daher Experimente ausgeführt, um in einem Hausschwein-Modellsystem die Infusionsbedingungen zu bestimmen, die zum Verabreichen eines therapeutischen Konjugats zu den glatten Gefäßmuskelzellen in Carotis- und Femoralarterien geeignet sind. Die Verabreichungsbedingungen wurden überwacht, indem das Eindringen des therapeutischen Konjugats in die Gefäßwand sowie die spezifische Bindung des therapeutischen Konjugats an die glatten Gefäßmuskelzellen in der Gefäßwand ausgewertet wurden.
- Unter Verwendung eines Infusionskatheters wurden die Coronar- und Femoralarterien von Hausschweinen oder nicht-menschlichen Primaten mit NR-AN-01 für 45 Sekunden bis 3 Minuten bei mehreren Drücken im Bereich von etwa 0,4 Atmosphären (300 mmHg) bis 3 Atmosphären infundiert. Nach der Infusion wurden die Gefäße mit steriler Salzlösung gespült und immunohistochemisch präpariert, unter Verwendung von HRP-konjugiertem Ziegen-anti-Maus-IgG, um das NR-AN-01-Maus-IgG in der Gefäßwand zu detektieren. Es wurde bestimmt, dass eine volle Durchdringung von NR-AN-01 in die Gefäßwände bei einem Druck von 3 Atmosphären nach 3 Minuten erreicht wurden.
- Es wurd auch Immunohistologie angewendet, um zu bestimmen, welche Tiermodellsysteme das Targetantigen für NR-AN-01 exprimiert hatten. Gefäßgewebeschnitte von leicht verfügbaren Versuchstierarten wurden NR-AN-01 ausgesetzt, gewaschen und mit HRP-konjugiertem Ziegen-anti-Maus-IgG in Reaktion gebracht. Es stellte sich heraus, dass nur nicht-menschliche Primaten und Schweine sich 250 kD NR-AN-01 Targetantigen mit dem Menschen teilen.
- Um zu bestimmen, ob NR-AN-01 in spezifischer Weise an sein Targetantigen in vivo binden könnte, wurden die Coronar- und Femoralarterien von Hausschweinen mit therapeutischen Konjugaten mittels eines Infusionskatheters infundiert, wurden die Infusionsstellen mit steriler Salzlösung gespült und dann wurden die Operationsstellen geschlossen, und die Tiere wurden für zusätzliche 3–5 Tage gehalten. Am Ende dieser Zeit wurden die Gefäßinfusionsstellen herausgenommen und zur Immunohistologie präpariert, wiederum unter Verwendung von Ziegen-anti-Maus-IgG, um NR-AN-01 zu identifizieren. NR-AN-01 wurde in der Gefäßwand von Schweinecoronar- und -femoralarterien 3–5 Tage nach der Operation identifiziert, und es erschien, dass NR-AN-01 nur glatten Gefäßmuskelzellen assoziiert war. Diese Feststellungen legen nahe, dass NR-AN-01 in der Lage ist, spezifisch an sein Targetantigen in vivo zu binden.
- BEISPIEL 7
- Hemmung glatter Gefäßmuskelzellen in vivo
- Die intimale Glatte-Muskelproliferation, die einem Ballonkatheter-induzierten Trauma folgt, ist ein gutes Modell, um die therapeutische Wirksamkeit von Konjugaten zur Hemmung der Glatten-Muskelzellaktivität in vivo in Antwort auf ein Gefäßtrauma, einschließlich Restenose nach Angioplastik, auszuwerten. Hausschweine wurden angewendet, um die Effekte von NR-AN-01 zu untersuchen (d. h. in diesen Studien als Glattes-Gefäßmuskelbindungsprotein oder einfach VSMBP bezeichnet; und die therapeutischen Konjugate mit Roridin A sind mit VSMBP-RA bezeichnet). Die Ereignisse, die normalerweise einer Ballonangioplastik in der Schweinearterie folgen, sind zuvor beschrieben worden (12). In diesen Studien führte die Dilatation der Caortisarterie mittels eines übergroßen Ballons (Ballon : Arterienverhältnis angenähert 1,5 : 1) in einer kompletten endothelialen Denudation über einen Bereich von 1,5–2 cm Länge. Obwohl diese Länge der traumatischen Verletzung im Versuch ausgewählt wurde, eine Thrombose zu minimieren, gab es noch immer eine merkliche Plättchenablagerung und Thrombusbildung. Die Prozdur resultierte auch in einer Dissektion durch die interne elastische Schicht in die artielle Media und Necrose der medialen glatten Muskelzellen. Eine Intimaverdickung aufgrund der glatten Muskelproliferation erschien 7 Tage nach der Verletzung und erreichte eine mittlere maximale Dicke von 85 mm nach 14 Tagen. Das histologische Bild dieser Neointima ist sehr ähnlich dem proliferativen neointimalen Gewebe einer humanen Restenose (13).
- Es wurde ein Einzeldosis-Testprotokoll in Hausschweinen mit NR-AN-01-Roridin A-Konjugaten durchgeführt. Eine lokalisierte Verabreichung der Testkonjugate, d. h. durch einen Katheter in einen Bereich eines traumatisierten Gefäßes, das durch temporäre Schlupfligaturen begrenzt wurde, war ausgestaltet, um die systemische Toxizität zu reduzieren, während für einen hohen Pegel dafür gesorgt wurde, die glatten Targetmuskelzellen auszusetzen. Dieser intraarterielle Verabreichungsweg in Tiermodellstudien simuliert die vorgeschlagene Route in humanen Coronararterien. Das Testprotokoll war ausgestaltet als initiales in vivo Screening von intraarteriolaren, ortsspezifischen, katheterverabreichten, glatten Gefäßmuskelbindungsprotein (VSMBP)-Konjugaten.
- Die Toxizität des freien Medikaments wurde auch ausgewertet, d. h. für pathobiologische Effekte auf arteriolare glatte Muskelzellen. Die therapeutisch wirksame Dosis von Roridin A-NR-AN-01-Konjugat wurde durch in vitro Studien bestimmt, und der richtige intraarteriolare Verabreichungsdruck wurde bestimmt, indem freie MAb- und Mab-Konjugate Tieren verabreicht wurde, wie oben in BEISPIEL 7 beschrieben.
- Sechs Mischlings-Hausschweine (Duroc X), entwöhnte Ferkel von angenähert 30 Pfund Körpergewicht, wurden in dem Experiment verwendet. Die Tiere wurden nach Zufall dem folgenden Behandlungsregime zugeordnet, wobei jedes Schwein vier unterschiedliche Behandlungen hatte, aufgeteilt zwischen den rechten und linken Caortis- und Femoralarterien, deren eine eine PBS-Kontrolle war (Tabellen 1–3, unten).
- Operative Prozedur:
- Testkonjugate und Kontrollverbindungen wurden als einzel-intraarterielle Infusion am Ort der endothelialen Denudierung und des Traumas, induziert durch einen Ballonkatheter, verabreicht. Beide carotiden und femoralen Arterien wurden über 1 cm bis 2 cm Endothel durch intraluminale Passage eines 23 cm, Größe 3 (femoral) und Größe 4 (carotid) Uresil Vascu-Flo® Silikonverschlussballonkatheters (Uresil Technology Center, Skokie, IL) abgeschliffen, ausreichend mit Salzlösung gedehnt, um einen leichten Widerstand zu erzeugen. Diese Technik erzeugte eine leichte Dehnung der Arterie. Nach dieser Behandlung wurden proximate und distale Schlupfligaturen, 3-0 Seide, nahe den Enden des abgeschliffenen Bereichs platziert, und ein Größe 8 French Infant Feeding Katheter (Cutter-Resiflex, Berkeley, CA), der an einer Inflation Pro® (USCI, C. R. Bard, Inc., Billerica, MA) Druckspritze angebracht war, wurde verwendet, um die Testkonjugate und die Kontrollverbindungen direkt zu dem denudierten Segment bei einem Druck von 3 Atmosphären für 3 Minuten zu verabreichen. Die Schlupfligaturen wurden nach der 3-minütigen Aussetzdauer und der Wiederherstellung der arteriellen Bluflusses entfernt. In diesen Studien wurden Zweige der Femoral- oder Carotisarterien mit einer 00 Seidennaht ligiert, um eine Druckinfusion in dem behandelten Bereich zu erreichen. Der größte distale Zweig der Femoralarterie (der Saphena-Arterie) wurde eingeschnitten und als Eintrittsort für die Katheter verwendet, die dann in die Hauptfemoralarterie eingeführt wurden. Nach dieser Katheterisierungsprozedur in der Hauptfemoralarterie wurde der sekundäre Zweig ligiert. In diesen Fällen wurde Ligation oder Inzision verwendet, um den Eintritt der Katheter zu erlauben, und die Öffnung wurde dann mit 3 bis 4 Nähten aus 5-0 Monosilamen-Polybutester (Novafil, D & G Monofil Inc., Monati, PR) verschlossen.
- Nachfolgende Prozeduren:
- Nach der Operation wurden die Schweine während der Quarantäne und Operationserholungsdauern in 3 × 5 Fuß Innenlaufställen mit Zementböden gehalten. Sie wurden dann für den Rest der 5-wöchigen Heilungsdauer vor dem Sammeln der Gewebe zur Histologie zu Innen/Außenlaufställen transferiert. Die Tiere erholten sich von der Operation normal, ohne Evidenz einer Blutung oder Entzündung an den Operationsstellen. Alle sechs Tiere wurden 5 bis 6 Tage nach der Behandlung mit einem Dopplerstethoskop untersucht, und in jedem der Tiere waren alle Arterien durchgängig. Nach der Behandlung hatten alle Tiere einen normalen Appetit, normale Aktivität und normale Gewichtszunahme.
- Makroskopische pathologische und histologische Auswertung:
- Fünf Wochen nach der Traumatisierung und Behandlung der Arterien wurden die Tiere mit 0,6 ml Telazol® (Tiletaminhydrochlorid; A. H. Robins Co., Richmond, VA) und 0,5 ml Xylazin (Lloyd Laboratories, Shenandoah, IA) pro 30 Pfund Körpergewicht durch intramuskulare Injektion sediert, heparinisiert (i.v. 2 ml Natriumheparin, 1000 Einheiten/ml) und durch i.v. Pentobarbital euthanasiert. Es wurden beide rechten und linken Carotis- und Femoralarterien entfernt, wobei das normale Gefäß sowohl das proximale als auch das distale bis zum behandelten Segment enthielt. Die Arterien wurden gemessen und der Ort der Ligaturen und allgemeine Abnormalitäten wurden notiert. Die Arterien wurden mit 2 mm Abständen durch Schnitte und in der Reihenfolge in Cryoform mit O.C.T (optimaler Schneidtemperatur) Verbindung (Tissue Tek®, Miles Laboratories Inc., Elkhart, IN) angeordnet und in flüssigem Stickstoff gefroren. Die Blöcke wurden auf 5 um geschnitten und mit H/E, Massons Trichrome und Movats Pentachrome für morphologische Untersuchungen gefärbt. Die Schnitte wurden auch für die immunohistologische Färbung von glattem Gefäßmuskel verwendet.
- Die histologische Untersuchung der Stufenschnitte der Arterien ergab eine merkliche Hemmung der intimalen Glatten-Muskelproliferation in den Bereichen, die traumatisiert und mit RA-NR-AN-01-Konjugaten behandelt waren (Tabelle 2). Diese Hemmung war auch in der submakroskopischen Auswertung der Gefäße evident. Die Hemmung der intimalen Glatten-Gefäßmuskelproliferation wrude mit minimaler oder keiner histologischen Evidenz des Glatten-Muskelzelltodes in der Arterienwand erzeugt. Ein Querschnitt einer solchen traumatisierten Arterie ist in den
9A und9B angegeben. - Die in
9A dargestellten Ergebnisse zeigen (bei 160-facher Vergrößerung) einen Querschnitt einer unbehandelten Arterie5 Wochen nach Angioplastik. Dominante histologische Merkmale der Arterie enthalten eine Verlagerung des Endothels (siehe #1 in9A ) von der internen elastischen Schicht weg (sieh #2,9A ), scheinbar aufgrund der intimalen Glatten-Muskelproliferation (siehe #3,9A ). - Die in
9B dargestellten Ergebnisse zeigen (bei 160-facher Vergrößerung) einen Querschnitt einer behandelten Arterie5 Wochen nach Angioplastik und Infusion des therapeutischen RA-NR-AN-01-Konjugats. Das Gefäß in diesem Schnitt wurde größeren mechanischen Belastungen unterzogen als das in9A gezeigte Gefäß, mit mehreren Stellen, wo die externe elastische Membran riss, und es wurde eine zugeordnete Proliferation glatter Muskelzellen in den äußeren Schichten der Media beobachtet (siehe #4 in9B ). Die Behandlung mit therapeutischem Konjugat hemmte die intimate Hypertrophie, wie sich aus dem Fehlen der Verlagerung des Endothels (siehe #1,9B ) von der internen elastischen Schicht (siehe #2,9B ) ergibt. Überraschenderweise wurde dieser inhibitorische Effekt auf die intimalen glatten Muskelzellen erreicht, ohne die Hypertrophie der medialen glatten Muskelzellen in Bereichen zu hemmen, wo die externe elastische Membran gerissen war (siehe #4,9B ). - Dies ist ein besonders glückliches Ergebnis, weil die Wundheilung in dem behandelten Gefäß fortschreitet, ohne nachteilige Konsequenzen der Intimahyperplasie und Stenose oder Nekrose glatter Muskelzellen in der Media.
- In diesen histologischen Studien wurden auch Vergleiche der Wirksamkeit sowohl des 2'- als auch 13'-Roridin A-Konjugats durchgeführt, mit der Feststellung, dass das 13'-Konjugat (d. h. 13'RA-HS-NR-AN-01) stärker aktiv bei der Hemmung der intimalen Hyperplasie der glatten Muskelzellen erschien als das 2'-Konjugat (d. h. 2'RA-HS-NR-AN-01). In dieser Studie schien die Niederdruckinfusion des 13'-Konjugats die glatte Muskelzellproliferation effizienter zu hemmen als der hohe Druck, und auch das 13'-Konjugat schien effizienter zu sein als das 2'-Konjugat.
- In
9B führte das therapeutische Konjugat, das am Ort nach Angioplastik verabreicht wurde, in einer angenähert 95%igen Hemmung der Glatten-Muskelhypertrophie, die das Lumen des unbehandelten Gefäßes einschränkte (9A ). Das therapeutische Konjugat übte signifikant seine Effekte auf die glatten Muskelzellen aus, die von den medialen glatten Muskelschichten in die Intima wandern, ohne das Endothel zu beeinträchtigen noch irgend welche Anzeichen von Nekrose (d. h. Zelltod) in den glatten Muskelzellen in den medialen Schichten der Arterienwand zu erzeugen. Die Studien zeigten auch keinerlei histologische Anzeichen einer mononuklearen Infiltration oder Fibrose, die aus toxischen Effekten auf die Gefäßwand resultieren könnten. Auch wurden sichtbare Anzeichen der Heilung in den intimalen Schichten behandelter Gefäße beobachtet, und mit beobachtetem Nachwachstum des Endothels, d. h. Endothelzellen, die über die dünne Schicht glatter Muskelzellen in der Intima hinweg wachsen, die zwischen dem Endothel und der internen elastischen Schicht liegen (d. h. #1 und #2 in9B ). Diese kombinierten histologischen Beobachtungen belegen die hocherwünschten Merkmale der Wundheilung, des Neuwachstums von Endothel und einer verbesserten Gefäßstabilität nach einer Behandlung mit einem therapeutischen Konjugat, das Glatte-Muskelhyperplasie in den intimalen Schichten des Gefäßes hemmt. - BEISPIEL 8
- Glatte-Gefäßmuskelzell-in vitro-DNA- und Proteinsynthesehemmung
- Die Fähigkeit verschiedener therapeutischer Wirkstoffe, die DNA-Synthese und Proteinsynthese in glatten Gefäßmuskelzellen zu hemmen, wurde getestet. 3H-Thymidinaufnahme und Cytotoxizitätsassays wurden gemäß den folgenden Protokollen durchgeführt.
- 5-Minuten-Exposition: 3H-Leucinaufnahme:
- Glatte Gefäßmuskelzellen wurden mit 40.000 Zellen/ml in sterile 24 Wellplatten mit 1 mlM/ell angesetzt. Die Platten wurden über Nacht bei 37°C, 5% CO2, 95 Luft in einer angefeuchteten Atmosphäre (Sättigung) inkubiert. Logarithmische Verdünnungen des interessierenden therapeutischen Wirkstoffs wurden mit glatten Gefäßmuskelzellen für 5 Minuten oder 24 Stunden inkubiert. Proben der therapeutischen Wirkstoffe wurden in DMEM F-12 Medium (Whittaker Bioproducts, Walkersville, Maryland) mit 5%igem fötalem Rinderserum (FBS, Gibco BRL, Gaithersbur, MD) und 5% Serum Plus® (JRH Biosciences, Lenexa, KS) verdünnt. Nach der Inkubation mit therapeutischem Wirkstoff wurde die Lösung abgesaugt, und es wurde 1 ml/Well von 0,5 Mikrocurie/ml 3N-Leucin in leucinfreiem DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) mit 5% Serum Plus® hinzugefügt. Die Platten wurden über Nacht bei 37°C, 5% CO2 in angefeuchteter Atmosphäre nachinkubiert. Die Zellen wurden visuell mittels eines Umkehrmikroskops unter Verwendung einer Bewertungsskala eingeteilt, um die Lebensfähigkeit und Zellzahl zu bestimmen. Die 1 bis 3 Einteilung basiert auf dem Prozentsatz der Zelllebensfähigkeit und der Anzahl im Vergleich zu Kontrollwells, wobei 3 = 100%, 2 = 70% bis 100% und 1 = 0% bis 70%. Eine Aufzeichnung dieser Bewertung unterstützte die Bestimmung des unmittelbaren cytotoxischen Effekts der therapeutischen Wirkstoffe. Das Medium wurde dann abgesaugt, und die Zellen wurden zwei Mal mit kaltem 5%igem TCA gewaschen. 400 Mikroliter 0,2 M NaOH wurden pro Well hinzugefügt, und die Platten wurden für 2 Stunden bei Raumtemperatur auf einer rotierenden Plattform inkubiert. 200 Mikroliter/Well der Zelllösung wurden in Kunststoffszintillationsfläschchen überführt (Bio-Rad Laboratories), und 4 Milliliter Bio-Safe® II flüssige Szintillationsflüssigkeit (Research Products InterCorp. Mount Prospect, IL) wurden vor dem Umrühren hinzugefügt. Die Fläschchen wurden an einem Beckman LS2800 Flüssigszintillationszähler gezählt, Schnittstelle mit Beckman "Data Capture" Software zur Umwandlung in eine Lotus 1-2-3® Datei und Analyse mittels Lotus 1-2-3®.
- 5-Minuten Exposition: 3H-Thymidinaufnahme:
- Glatte Gefäßmuskelzellen wurden in einem vollständigen Medium mit 5% FBS (Gibco) über Nacht bei 37°C in einer angefeuchteten 5%igen CO2-Umgebung in sterilen 24 Wellplatten inkubiert. Das Medium wurde von den Wells abgesaugt, und serumfreies Medium wurde hinzugefügt, ergänzt mit Wachstumsfaktoren (DMEM : F12 Grundmedium, ergänzt mit einem Wachstumsfaktorcocktail, Katalognummer 11884, welches enthält Insulin (5 Mikrogramm/ml), Transferrin (5 Mikrogramm/ml) und Natriumselenit (5 Nanogramm/ml), erhältlich bei Sigma Chemical, St. Louis; Missouri). Die Zellen wurden in diesem Medium für 24 Stunden inkubiert. Für eine 5-minütige Exposition einem therapeutischen Wirkstoff wurden logarithmische Verdünnungen des therapeutischen Wirkstoffs mit den Zellen in komplettem Medium inkubiert. Nach 5 Minuten und Absaugen des Mediums wurden 1 ml/Well von 1,0 Mikrocurie/ml 3H-Thymidin, dispergiert in komplettem Medium, hinzugefügt. Die 24-stündige Exposition involvierte die Inkubation der Zellen mit 1 ml/Well von 1,0 Mikrocurie/ml von 3H-Thymidin, dispergiert in einem kompletten Medium, und es wurden logarithmische Verdünnungen des therapeutischen Wirkstoffs getestet. In beiden Expositions-Versuchen wurden die Zellen über Nacht bei 37°C in einer angefeuchteten 5%igen CO2-Umgebung behandelt. Die Zellen wurden auf Lebensfähigkeit und Zellzahl visuell bewertet. Die Zellen wurden gewaschen und präpariert, um sie in Kunststoffszintillationsfläschchen zu überführen, wie für das 3H-Leucinprotokoll beschrieben. Die Fläschchen wurden an einem Beckman LS2800 Flüssigszintillationszähler gezählt, mit Schnittstelle zu Beckman "Data Capture" Software zur Umwandlung in eine Lotus 1-2-3® Datei und Analyse mittels Lotus 1-2-3®.
- Diese Protokolle sind zur Verwendung mit anderen Targetzellpopulationen geeignet, insbesondere adhärenten einschichtigen Zelltypen.
- Morphologische Auswertung der Cytotoxizität-Puls-Exposition:
- Glatte Gefäßmuskelzellen wurden mit 4,0 × 104 Zellen/ml Medium/Well auf einem kommerziell vorbereiteten Vierwellobjektträger (Nunc. Inc., Naperville, Illinois) angesetzt. Es wurden ausreichend Objektträger angesetzt, um zwei gepulste Expositionsdauern (5 Minuten und 24 Stunden) sowie eine vorgeschriebene Stufung von Auswertungspunkten (24 Stunden bis 128 Stunden) aufzunehmen. Alle Objektträger wurden doppelt gefahren, um etwaige Assayanomalien zu entdecken. Der therapeutische Wirkstoff wurde in dem gleichen Medium verdünnt, das in den 3H-Leucin- und 3H-Thymidinassays benutzt wurde. Jeder Vierwellobjektträger wurde konzentrationsmäßig gruppiert, zu einer log-größeren Konzentration (Welt "B"), einer log-niedrigeren Konzentration (Welt "D"), der minimalen wirksamen Konzentration (Weil "C"), bestimmt durch die 3H-Leucin- und 3H-Thymidinassays, wie oben beschrieben. Als Kontrolle für normale Morphologie wurde ein Well (Weil "A") unbehandelt belassen (nur Medium). Die Inkubation erfolgte in einem 37°C, 5 % CO2 befeuchteten Inkubator. Nach jeweils zwei (5 Minuten und 24 Stunden) Expositionspunkten wurde das therapeutische Wirkstoffmedium aus jedem Well abgesaugt, einschließlich dem unbehandelten Well. Dann wurde 1 ml frisches Medium hinzugefügt, um das abgesaugte Medium zu ersetzen. Die Reinkubation erfolgte, bis jeder der gestuften Auswertungspunkte erreicht wurde. An diesen Punkten wurde das Medium abgesaugt und anschließend durch 1 ml 10%igem neutral gepufferten Formalin für 1 Stunde ersetzt, um die richtige Fixierung zu erlauben. Diese fixierten Objektträger wurden in Hematoxylin (nuklear) und Eosin (cytoplasmatisch) zur morphologischen Auswertung und Einteilung gefärbt.
- Ergebnisse:
- Die Ergebnisse des 24-Stunden 3H-Leucin-Proteinhemmassays und des 24-Stunden 3H-Thymidin-DNA-Synthesehemmassays sind in den
10A –10D für Suramin, Staurosporin, Nitroglycerin bzw. Cytochalasin B gezeigt. Alle der getesteten Verbindungen zeigten einen verfügbaren therapeutischen Bereich (die Fläche unter der Kurve des 3H-Leucin-Assays ist größer als jene, die von dem 3H-Thymidin-Assay herrührt), was die Nutzbarkeit in der Praxis von Dauerfreigabe-Dosierungsformausführungen der vorliegenden Erfindung anzeigt. Insbesondere hemmten die Verbindungen die Fähigkeit glatter Gefäßmuskelzellen, einer DNA-Synthese zu unterliegen, in der Gegenwart von 5% FPS um ein größeres Ausmaß als sie die Proteinsynthese glatter Gefäßmuskelzellen hemmten. Die Protein- und DNA-Synthesehemmeffekte von Suramin, Staurosporin, Nitroglycerin und Cytochalasin B während einer 5-minütigen und 24-stündigen gepulsten Exposition sind jeweils in10A –D gezeigt. - BEISPIEL 9
- Spezifische Bindung und Internalisierung von targetisierten Partikeln durch glatte Gefäßmuskelzellen
- Die Fähigkeit glatter Gefäßmuskelzellen, an mit Bindungsprotein oder -peptid beschichtete Partikel zu binden oder diese zu internalisieren, wurde mit monoklonalem Antikörper (NR-AN-01) beschichteten Goldperlen sowol in vitro als auch in vivo demonstriert. Die Glatten-Gefäßmuskelzell-Gewebekulturen (BO54), eine antigenpositive Kontrollzelllinie (A375) sowie eine antigennegative Kontrollzelllinie (HT29) wurden mit 10 nm Goldperlen inkubiert, mit einer Gruppe, die mit NR-AN-01 beschichtet war, und einer zweiten unbeschichteten Kontrollgruppe. Diese Zellen wurden den Perlen als einschichtige und Zellsuspensionskulturen ausgesetzt, und wurden auf Bindung und Internalisierung durch Elektronenmikroskopie zu sechs Zeitpunkten überprüft (d. h. 1 Minute, 5 Minuten, 15 Minuten, 30 Minuten, 50 Minuten und 24 Stunden).
- Tabelle 3 zeigt diese Ergebnisse der Experimente, was anzeigt, dass die Bindung an die Zelloberfläche spezifisch ist. Das relative Einteilungssystem, das in Tabelle 3 insgesamt angewendet wurde, repräsentiert eine subjektive Bewertung der Partikelbindung, worin 0 = keine, 1 = minimal, 2 = mäßig, 3 = moderat und 4 = deutlich. Wenn sich Partikelaggregate auf der einschichtigen Oberfläche sowohl der glatten Muskelzellen als auch der Kontrollzellen ansiedelten, wurden die Partikel durch Makro- und Mikrophagocytose nicht spezifisch internalisiert. Wenn die Zellen in der Zellsuspension verblieben, war die nicht spezifische Internalisierung minimal oder fehlte. Das nicht spezifσsche Anhaften der Goldperlen ohne NR-AN-01 auf dem von HT29-ZeIIen erzeugten Oberflächenmucin wurde beobachtet, was zur mäßigsten nicht spezifischen Internalisierung davon führte. Die Glatte-Gefäßmuskel-Aufnahme von NR-AN-01 targetisierten Goldperlen war in Zellsuspensionskulturen hochspezifisch.
-
11 zeigt einen tangentialen Schnitt parallel zur Innenoberfläche einer glatten Muskelzelle, gekennzeichnet durch zahlreiche endocytische Vesikel, von denen einige antikörperbeschichtete Goldperlen enthalten, im Prozess der Internalisierung durch die Zelle. Diese endocytischen Vesikel mit an Zelloberflächenantigenen haftenden Partikeln wurden zur Verschmelzung mit Lysosomen angeregt, mit einer höheren als der erwarteten Rate für den normalen Zelloberflächenmembranumsatz. Die resultierende merkliche Ansammlung internalisierter Partikel wurde an dem 24-stündigen Zeitpunkt beobachtet und ist in12 gezeigt. - Die targetisierte Goldperlen-Glatte-Gefäßmuskelzell-Oberflächenbindung, Internalisierung und Lysosomenkonzentration wurde auch in vivo beobachtet. NR-AN-01-beschichtete Goldperlen wurden über einen intravaskulären Katheter infundiert, offenendig mit einem behandelten Bereich, der proximal und distal mit Schlupfligaturen verschlossen war, bei 3 atm Druck angelegt für 3 Minuten in die Wand einer Schweinefemoralarterie unmittelbar nach einem Ballontrauma. Die Perleninternalisierungsrate variierte mit dem Grad der Beschädigung, der während des Ballontraumas von der glatten Gefäßmuskelzelle gehalten wurde. Zellen mit minimaler oder keiner Beschädigung internalisierten die Partikel durch Endocytose und Phagocytose schnell, wobei die internalisierten Partikel in Lysosomen konzentriert wurden.
- Zellen, die durch das Trauma getötet wurden, zeigten eine Oberflächenperlenbinden. Zellen, die durch das Trauma beschädigt wurden, jedoch überlebten, waren durch Perlenoberflächenbindung mit verzögerter Internalisierung und Lysosomenkonzentration gekennzeichnet.
13 zeigt die Partikelkonzentration in Lysosomen in vivo eine Woche nach Verabreichung der Perlen. - BEISPIEL 10
- Glatte Gefäßmuskel in vitro DNA- und Proteinsynthesehemmung durch Staurosporin und Cytochalasin
- Die Fähigkeit von Staurosporin und Cytochalasin, DNA- und Proteinsynthese in glatten Gefäßmuskelzellen in vitro zu hemmen, wurde getestet. 3H-Leucin- und 3H-Thymidinaufnahme und Cytotoxizitätsassays wurden gemäß den folgenden Protokollen durchgeführt.
- Kulturzellen:
- B054-Zellen (glatte Gefäßmuskelzellen vom Pavian) wurden von Explantaten von Aorta-Glatten-Gefäßmuskelzellen vom Pavian erhalten. Die Zellen wurden in DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium): F-12 Medium (Whittaker Bioproducts, Walkersville, Maryland) mit 5% fötalem Rinderserum (FBS, Gibco) und 5% Serum Plus® ("komplettes Medium") ausgebreitet, und eine Ansatzmenge von Zellen wurde im flüssigen Stickstoff zur künftigen Verwendung in Durchlauf sieben gefroren.
- 5 Minuten-Exposition: Proteinsyntheseassay:
- Glatte Gefäßmuskelzellen mit 40.000–50.000 Zellen/ml wurden angesetzt und bearbeitet, wie in BEISPIEL 8 beschrieben, "5 Minuten Exposition; 3H-Leucinaufnahme". Logarithmische Verdünnungen von Staurosporin (200 ng/ml, 20 ng/ml, 2 ng/ml, 0,2 ng/ml und 0,02 ng/ml) wurden im kompletten Medium verteilt. Für Cytochalasin B wurden log-Verdünnungen mit 20 μg/ml, 2,0 μg/ml, 0,2 μg/ml, 0,02 μg/ml und 0,002 μg/ml im kompletten Medium verteilt. Das komplette Medium wurde dann zu den Kontrollwells gegeben. Ein ml/Well jeder therapeutischen Wirkstoffverdünnung wurde in Vierfachwells gegeben, und der interessierende Wirkstoff wurde mit den glatten Gefäßmuskelzellen für 5 Minuten bei Raumtemperatur in einer steril gelüfteten Haube inkubiert. Nach der Inkubation des therapeutischen Wirkstoffs wurden die Wells anschließend so behandelt, wie in BEISPIEL 8 beschrieben, "5 Minuten Exposition; 3H-Leucinaufnahme".
- 5 Minuten Exposition: DNA-Syntheseassay:
- Glatte Gefäßmuskel (BO54) Zellen wurden in 24 Wellplatten ausgesetzt und verarbeitet, wie oben beschrieben, unter "5 Minuten Exposition: Proteinsyntheseassay". Nach 5 Minuten Inkubation mit dem therapeutischen Testwirkstoff wurde das Medium abgesaugt, und 1 ml/Well von 1,0 μCi/ml 3H-Thymidin (anstatt von 3H-Leucin), dispergiert im kompletten Medium, wurde hinzugefügt. Die Zellen wurden dann über Nacht bei 37°C in einer feuchten 5 % CO2 Umgebung inkubiert. Der toxische Effekt des therapeutischen Wirkstoffs wurde dann bestimmt, wie oben in dem Proteinsyntheseassay beschrieben.
- 24 und 120 Stunden Exposition: Proteinsyntheseassay:
- Glatte Gefäßmuskel (BO54) Zellen mit 20.000 Zellen/ml wurden in sterilen 24 Wellplatten angesetzt und im kompletten Medium (1 ml/Well) über Nacht bei 37°C, 5% CO2, 95% Luft in einer feuchten Atmosphäre (Sättigung) inkubiert. Log-Verdünnungen von Staurosporin (100 ng/ml, 10 ng/ml, 1 ng/ml, 0,1 ng/ml und 0,01 ng/ml) wurden sequenziell in den zwei Medien verteilt, wie oben beschrieben. Für Cytochalasin B wurden log-Verdünnungen mit 10 μg/ml, 1,0 μg/ml, 0,1 μg/ml, 0,01 μg/ml und 0,001 μg/ml sequenziell in den zwei Medien verteilt, wie oben beschrieben:
Medium (1) = komplettes Medium; und
Medium (2) = DMEM (Leucin-frei) mit 0,5 μCi/ml 3H-Leucin. - Medium (2) wird für die letzte 24 Stunden Inkubationsdauer des Experiments verwendet.
- Insbesondere wurde in dem 24 Stunden-Assay jeder therapeutische Wirkstoff in dem Medium (2) verdünnt, wie oben erwähnt. Medium (1) wurde aus den Wells abgesaugt, und Aliquots therapeutischer Wirkstoffverdünnungen in Medium (2) wurden vierfach zu den geeigneten Wells gegeben. Medium (2) wurde dann zu den Kontrollwells gegeben.
- In dem 120 Stunden-Assay wurde jeder therapeutische Wirkstoff in Medium (1) verdünnt, wie oben erwähnt. Medium (1) wurde von den Wells abgesaugt, und Aliquots der therapeutischen Wirkstoffverdünnungen in Medium (1) wurden vierfach zu den geeigneten Wells gegeben. Medium (1) wurde dann zu den Kontrolwells gegeben. Das Medium wurde alle 24 Stunden gewechselt, und es wurde frischer therapeutischer Wirkstoff zu den Testwells gegeben. Bei 96 Stunden (d. h. dem vierten Tag) wurde jeder therapeutische Wirkstoff in Medium (2) verdünnt, wie oben erwähnt. Medium (1) wurde von den Wells abgesaugt, und Aliquots der therapeutischen Wirkstoffverdünnungen in Medium (2) wurden vierfach zu den geeigneten Wells gegeben. Medium (2) wurde dann zu den Kontrollwells gegeben.
- Die Testwirkstoffe in 3H-Leucin (und Kontrollen) wurden über Nacht bei 37°C, 5% CO2 in einer feuchten Atmosphäre inkubiert. Der toxische Effekt der therapeutischen Wirkstoffe wurde dann bestimmt, wie oben beschrieben in 5 Minuten Exposition: Proteinsyntheseassay, oben beschrieben. Zusätzlich wurden Änderungen in den Zellen bei jeder Verdünnung mittels eines Zeiss Mikroskops (Zeiss, Westdeutschland) bei 320X fotografiert. Das Medium wurde dann abgesaugt und die Zellen wurden mit TCA bearbeitet, wie oben beschrieben.
- 24 und 120 Stunden Exposition: DNA-Syntheseassay:
- Dieser Assay wurde entsprechend der Prozedur durchgeführt, wie beschrieben für "24 und 120 Stunden Exposition: Proteinsyntheseassay", außer dass Medium (2) in diesem 24 und 120 Stunden DNA-SYntheseassay ist:
Medium (2) = komplettes Mediudum mit 1,0 μCi/ml 3H-Thymidin.
Medium (2) wird für die letzte 24-stndige Inkubation des Experiments verwendet. - Diese Protein- und DNA-Syntheseassays sind zur Verwendung mit anderen Targetzellpopulationen geeignet, insbesondere anhaftende einschichtige Zelltypen.
- Ergebnisse:
- Die minimal wirksame Dosis (MED) jedes Wirkstoffs wurde als Prozentsatz der Kontrolle bestimmt, die nur mit Medium behandelt wurde; 50% der Kontrollwerte wurden als die cytotoxische Grenzmarke gewählt. Bei 5 Minuten Exposition zeigte Staurosporin ein MED von 100 ng/ml in dem Proteinsyntheseassay und 1 ng/ml in dem DNA-Assay. Die 24 Stunden MED für Staurosporin war 10 ng/ml in dem Proteinsyntheseassay und 1 ng/ml in dem DNA-Syntheseassay. Beide Assays ergaben eine MED von 1 ng/ml für eine 120 Stunden Exposition von Staurosporin.
- Nach 5 Minuten Exposition zeigte Cytochalasin B eine MED von 10 μg/ml in dem Proteinsyntheseassay sowie auch in dem DNA-Assay. Die 24 Stunden MED für Cytochalasin B war 1,0 μg/ml in dem Proteinsyntheseassay und 0,1 μg/ml in dem DNA-Syntheseassay. Beide Assays ergaben eine MED von angenähert 0,1 μg/ml für eine 120 Stunden Exposition von Staurosporin.
- Therapeutische Cytochalasin C und Cytochalasin D-Wirkstoffe wurden in 24 und 48 Stunden Expositionen unter Verwendung der gleichen Verdünnungen getestet, wie sie oben für Cytochalasin B beschrieben sind. In 24 Stunden zeigte Cytochalasin C eine MED von 1,0 μg/ml in dem Proteinsyntheseassay und eine MED 0,01 μg/ml in dem DNA-Syntheseassay. In 24 Stunden zeigte Cytochalasin C eine MED von 0,1 μg/ml in dem Proteinsyntheseassay, und 0,01 μg/ml in dem DNA-Syntheseassay. Cytochalasin D zeigte eine MED von 1,0 μg/ml in dem 24 Stunden Proteinsyntheseassay, und eine MED von 0,1 μg/ml in dem 24 Stunden DNA-Syntheseassay. Eine 48 Stunden Exposition für Cytochalasin D ergab eine MED im Bereich zwischen 0,1 und 0,01 μg/ml sowohl in den Proteinsynthese- als auch DNA-Syntheseassays.
- BEISPIEL 11
- Migrationshemmung der glatten Gefäßmuskelzellen
- Es wurden Kratzassays gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt, um das Ausmaß der Migrationshemmung der glatten Gefäßmuskelzellen durch Cytochalasin B zu bestimmen:
- Glatte Gefäßmuskelzellen (BO54) wurden aus Explantaten des glatten Aortenmuskels vom Pavian erhalten, wie in BEISPIEL 10 beschrieben. Die Zellen wurden in flachbödigen 6 Well-Gewebekulturplatten gezüchtet, die etwa 5 ml Medium enthielten. Die glatten Gefäßmuskelzellen wurden mit 200.000 Zellen/Well plattiert und bei 37°C in einem befeuchteten 5% CO2 Inkubator für 18 Stunden platziert. Die Wells wurden dann mit einem sterilen Teil einer einschneidigen Rasierklinge abgekratzt, die mit einer Klemme oder einer Pinzette gehalten wurde, und wurden aseptisch mit einem 90°-Winkel in Kontakt mit dem Boden des Wells gebracht. Die Zellen von der kleinen Fläche entlang dem Kratzer wurden mit einem sterilen Baumwollspitzenapplikator entfernt, während die Klinge in Kontakt mit dem Boden des Wells war. Nach der Inkubation zeigt das Vorhandensein der Zellen in der "abgekratzten" Fläche die Zellmigration über die Kratzlinie hinweg an. Eine Kontrollinkubation zeigte eine signifikante Zellmigration und dient als Standard, gegenüber dem die Migration der Zellen, die dem therapeutischen Wirkstoff ausgesetzt waren, verglichen wird.
- Kurz gesagt, wurde eine Vorratslösung von Cytochalasin B (Simga Chemical Co.) in Dimethylsulfoxid (DMSO) mit 1 mg/ml hergestellt. Testverdünnungen von Cytochalasin B oder Kontrollmedium wurden hinzugefügt. Jedes Experiment enthielt zwei Sätze von Platten:
Satz A: Testwirkstoff-Exposition für nur 1, 3, 6, 8 und 10 Tage; und
Satz B: Testwirkstoff-Exposition für 1, 3, 6, 8 und 10 Tage, gefolgt von einer siebentägigen Erholungszeit mit Kontrollmedium. - Am Ende der zeitgesteuerten Expositionen wurden beide Plattensätze fixiert (10% Formalin in PBS) und gefärbt (0,02% Kristallviolett). Die Testkonzentrationen für Cytochalasin B waren 1, 01 und 0,01 μg/ml, und eingeschlossen war eine negative Mediumkontrolle. Frisches Medium und Medikament wurden drei Mal pro Woche zugeführt.
- Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse dieser Experimente. In dieser Tabelle bezeichnet "M" den Migrationsgrad, wobei – = keine Migration; +1 = minimal; +2 = mäßig; +3 = moderat; und +4 = deutlich (maximale Dichte; Grenze der Zellkontakthemmung) Migration glatter Gefäßmuskelzellen in den freien Bereich neben dem Kratzer. In dieser Tabelle bezeichnet "T" einen morphologischen Toxizitätsgrad; wobei – = keine Toxizität; +1 = minimal; +2 = mäßig; +3 = moderat; und +4 = deutliche Toxizität. Die Migrationsergebnisse sind ausgedrückt als "Grad in dem freien Bereich des Wells; Grad in einem ungestörten Bereich des Wells). Die Toxizitätswerte repräsentieren einen Grad für alle Zellen in jedem Well.
- Die Daten zeigen an, dass Cytochalasin B die Migration glatter Gefäßmuskelzellen in dem freien Bereich benachbart dem Kratzer hemmt (+1 bis +2) bei einer Dosis von 0,1 μg/ml mit nur minimaler (– bis +1) morphologischer Toxizität. Die Daten zeigen auch, dass die behandelten Zellen (0,1 μg/ml) die Migrationsfähigkeit wiedergewinnen (+3 bis +4) nach der Entfernung des therapeutischen Wirkstoffs, auch nach 10 Tagen fortlaufender Exposition dem therapeutischen Wirkstoff.
- BEISPIEL 12
- Cytotoxische Effekte des therapeutischen Wirkstoffs auf glatte Gefäßmuskelzellen – Puls- und kontinuierliche Exposition
- Glatte Gefäßmuskelzellen wurden einem therapeutischen Wirkstoff in einem von zwei Expositionsformaten ausgesetzt:
- Puls-Exposition: Das Puls-Expositionsprotokoll ist oben in BEISPIEL 8 beschrieben (siehe "Morphologische Toxizitätsauswertung – Puls-Exposition").
- Kontinuierliche Exposition:
- Es wurde die gleiche Methodik für die morphologische Toxizitätsauswertung der kontinuierlichen Exposition angewendet wie für die Puls-Exposition, mit der
- Ausnahme, dass die Testwells kontinuierlich dem therapeutischen Wirkstoff in dem Medium während der Expositionsdauer ausgesetzt wurden. Das Medium und der therapeutische Wirkstoff wurden aus jedem Well täglich abgesaugt, einschließlich von dem unbehandelten Kontrollwell, und wurden mit 1 ml frischem Medium und therapeutischem Wirkstoff ersetzt (oder Medium allein für die Kontrollwells). Es folgte eine Reinkubation, bis jeder der stufigen Auswertungspunkte des langfristigen kontinuierlichen Expositionsprotokolls erreicht war. Diese gestuften Auswertungszeitpunkte lagen bei 6, 24, 48, 72, 96, 120, 168, 216 und 264 Stunden. Zu der bezeichneten Zeitdauer wurden die jeweiligen Zellen fixiert, gefärbt und ausgewertet, wie in dem Puls-Expositionsprotokoll. Die Ergebnisse eines kontinuierlichen Expositionsexperiments sind in Tabelle 5 für Suramin, Staurosporin und Cytochalasin B gezeigt. Die in Tabelle 5 dargebotenen 5 Minuten- und 24 Stundendaten sind Korrelate der Daten, die in den
10A ,10B und10C enthalten sind. - In einer in vitro-wirksamen Dosierung zeigten Cytochalasin B (1 μg/ml; eine antimigratorische konzentrationswirksame Dosis) und Staurosporin (1 ng/ml; eine antiproliferative wirksame Dosis) einen Toxizitätsgrad von 1 (minimal) bzw. 2 (mäßig). Unabhängige Studien haben aufgezeigt, dass ein Grad von 3 (moderat) oder weniger für einen cytostatischen, antiproliferativen Wirkstoff der vorliegenden Erfindung bevorzugt ist.
- BEISPIEL 13
- In vivo BRDU Assay: Hemmung der Glatten-Gefäßmuskel-Proliferation
- BRDU Assay:
- In vivo Glatte-Gefäßmuskel-Proliferation wurde quantifiziert durch Messung der Aufnahme des Basisanalogen 5-Borm-2'-deoxyuridin (BRDU, erhältlich bei Sigma Chemical Co.) in DNA während der zellulären DNA-Synthese und Proliferation. Die BRDU-Aufnahme wurde histochemisch mittels monoklonaler Anti-BRDU-Antikörper aufgezeigt. Diese einstündige Pulsmarkierung gestattet die Auswertung der Zellenanzahl, die während der Pulsperiode einer Teilung unterliegen.
- Das oben beschriebene BRDU-Pulsmarkierungsprotokoll wird als Standardauswertungstechnik mit in vivo Schweine-Gefäßstudien angewendet. Die folgenden operativen und Behandlungsprozeduren (hierin z. B. in den Beispielen 7 und 11 diskutiert) und einer postoperativen Erholungsdauer wurden die Schweine sediert und 1 Stunde vor dem Sammeln des Gewebes mit BRDU gepulst.
- Kurz gesagt, die Schweine wurden durch intramuskuläre Injektion mit Triletaminhydrochlorid und Xylazin sediert (wie in Beispiel 7, "Allgemeine Pathologie und histologische Auswertung"). Das BRDU wurde dann intravenös über die laterale Ohrvene verabreicht. Jedem 30–40 Pfund Schwein wurden zwei ml BRDU bei einer Konzentration von 50 mg/ml verabreicht. Eine Stunde später wurden die Schweine durch intravenös verabreichtes Pentobarbital getötet. Dann wurden Testarteriensegmente entfernt (ein Segment enthielt ein proximal angeordnetes normales Gefäß, und falls möglich, distal in Bezug auf das behandelte Arteriensegment). Die Arteriensegmente wurden in 2 mm Abständen durchschnitten; der Reihenfolge nach in Cryoformen mit O.C.T. (optimaler Schneidtemperatur) Verbindung (Tissue Tek®, Miles Laboratories, Inc., Elkhart, IN) angeordnet; und in flüssigem Sticktstoff gefroren. Die Blöcke wurden auf 5 Mikrometer geschnitten und mittels der folgenden Prozedur immunohistologisch gefärbt, um BRDU zu erfassen:
- BRDU-markierte Zellerfassung:
- Nach der BRDU (1 g BRDU, verdünnt in 17 ml sterilem Wasser und 3 ml 1 N NaOH) Pulsmarkierung, Entfernung und Schnitt des Testarteriensegments (wie oben), liefert die immunohistochemische Färbung mit monoklonalem BRDU-Antikörper ein visuelles Mittel zur Bestimmung eines Mitoseindex über eine bestimmte Zeitperiode. Die immunohistochemische Färbemethode wurde wie folgt durchgeführt:
- 1) 5 μm Schnitte der Testarterie wurden in kaltem Aceton (–20°C) für 10 Minuten dehydriert;
- 2) die Schnitte wurden auf Glasmikroskopobjektträgern angebracht, und die Objektträger wurden in einem 37°C-Ofen für 10 Minuten getrocknet;
- 3) die Objektträger wurden in PBS für 10 Minuten rehydriert;
- 4) die Objektträger wurden einer Feulgensäure-Hydrolyse mittels 1 N HCl unterzogen, worin vor der Prozedur zwei Aliquots 1N HCl auf 37°C und 60°C vorgewärmt waren;
- 5) die Objektträger wurden mit 1 ml 1 N HCl bei 37°C für 1 Minute gespült;
- 6) die Objektträger wurden auf 60°C 1 N HCl für 15 Minuten überführt;
- 7) die Objektträger wurden mit 1 ml 1 N HCl bei 37°C für 1 Minute gespült;
- 8) die Objektträger wurden bei Raumtemperatur PBS gewaschen, mittels 3 Wechseln von PBS in 5 Minutenintervallen;
- 9) endogene kreuzreaktive Orte an den Sektionen wurden mit normalem Ziegenserum (1 : 25 in PBS) für 20 Minuten blockiert;
- 10) die Objektträger wurden mit PBS gewaschen wie in Schritt 8;
- 11) die Schnitte wurden mit Maus-anti-BRDU-Antikörper (DAKO Corporation, Carpinteria, CA) mit 10 μg/ml für 30 Minuten inkubiert;
- 12) die Objektträger wurden mit PBS gewaschen wie in Schritt 8;
- 13) die Schnitte wurden mit Meerrettichperoxidase markiertem (HRPO)-Ziegen-anti-Maus-IgG, (Jackson Immunoresearch Laboratories, Inc., West Grove, PA; Verdünnung 1 : 20 in PBS) und 4% humanem AB-Serum für 30 Minuten inkubiert;
- 14) die Objektträger wurden mit PBS gewaschen wie in Schritt 8;
- 15) die Schnitte wurden mit Farbstoff (3,3'-Diaminobenzidin (DAB; Sigma) mit 5 mg/ml in 200 ml PBS) und 200 μl von 30% H2O2 für 10 Minuten inkubiert;
- 16) die Objektträger wurden mit PBS gewaschen wie in Schritt 8;
- 17) die Proben wurden mit Gill I Hämatoxylin gegengefärbt (Gill 1 Lerner Laboratories, Pittsburgh, PA; 30 Eintauchungen);
- 18) die Objektträger wurden mit PBS gewaschen wie in Schritt 8; mit Bläuelösung gespült (1 g Lithiumcarbonat in 500 ml dH2O); mit deionisiertem Wasser gewaschen; und
- 19) die Testproben wurden dann dehydriert, gereinigt und mit Deckglas versehen.
- Als Schlussfolgerung dieser Prozedur zeigt eine positive immunohistologische Färbung an der Reaktionsstelle(n) eine braune Farbe.
- Cytocidale Wirkstoffe hemmten die BRDU-Aufnahme relativ zu einer PBS-Kontrolle; jedoch hemmten Cytochalasin B und Staurosporin die BRDU-Aufnahme (d. h. Zellproliferation), ohne die glatten Gefäßmuskelzellen abzutöten. Die Anzahl der mit BRDU markierten glatten Gefäßmuskelzellen wurde bei 400-facher Vergrößerung wie folgt zugeordnet:
- 1 = ≤ 1/Hochleistungsfeld (HPF);
- 2 = 2 bis 5/HPF;
- 3 = > 5 bis ≤ 10/HPF; und
- 4 = > 10/HPF.
- Sowohl Cytochalasin B als auch Staurosporin hemmten die Proliferation für 24 Stunden nach einem Ballontrauma (Grad 1), was einen BRDU-Markierungsgrad ergibt, äquivalent jenem einer vortraumatischen Grundlinie (Grad 1). PBS und monoklonale Antikörperkontrollen zeigten einen Grad von 2,5 bis 4 BRDU-Markierung während der gleichen Zeitdauer. Vier Tage nach dem Trauma zeigten die Arterien, die mit Cytochalasin B oder Staurosporin behandelt wurden, sowie die PBS- und monoklonalen Antikörperkontrollen einen BRDU-Markierungsgrad von 4. Die antiproliferativen, nicht cytocidalen Eigenschaften von Cytochalasin B und Staurosporin legen nahe, dass diese Wirkstoffe für die Dauerfreigabe-Dosierungsformulierungen zur Reduktion von Gefäßstenose geeignet sind.
- BEISPIEL 14
- Biologische Stentung von ballontraumatisierten Schweinarterien
- Verwendung von Cytochalasin B
- Ballontraumatisierte Schweinearterien, die mit Cytochalasin B behandelt worden waren, zeigten einen größeren Lumenquerschnitt an den 4 Tage und 3 Wochen Postbehandlungszeitpunkten im Vergleich zu Arterien, die mit anderen Testwirkstoffen behandelt waren, oder Kontrollen. Zehn Femoralarterien (zwei Arterien, erhalten von jedem der 5 Schweine, die gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Einzeldosisprotokoll behandelt worden waren) wurden histologisch ausgewertet. Der maximale Lumenquerschnitt jeder Arterie wurde aus digitalisierten mikroskopischen Bildern mit einem BQ System IV computierisierten morphometrischen Analysesystem (R & M Biometrics, Inc., Nashville, TN) gemessen und berechnet. Dieses Experiment wurde mit 5 zusätzlichen Schweinen (zwei Arterien pro Schwein; Cytochalasin B-Dosis = 0,1 μg/ml, Einwirkung für 3 Minuten bei 1 atm Druck; gleiche Zeitpunkte) wiederholt. Die aus den zwei Experimenten erhaltenen Daten wurden zusammengefasst. Es wurde eine Vergrößerung des Lumenquerschnitts an dem 3 Wochen nach Cytochalasin B-Behandlungszeitpunkt beobachtet.
- Der Lumenquerschnitt der traumatisierten und Cytochalasin B-behandelten Arteriensegmente wurden auch mit dem Lumenquerschnitt des normalen unbehandelten Bereichs der Femoralarterie proximal des Testbereichs verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass der Lumenquerschnitt in dem Testbereich angenähert zwei Mal so groß war wie der Bereich des normalen Kontrollsegments derselben Arterie. Die negativen Kontrollwirkstoffe, PBS und monoklonaler Antikörper NR-AN-01, zeigten keine Vergrößerung oder eine leichte Verringerung des Lumenquerschnitts im Vergleich zu dem normalen Kontrollsegment derselben Arterie.
- Eine Cytochalasin B-Dosis-Antwortstudie wurde dann an 10 Schweinen, nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Experimentalprotokoll, durchgeführt. Kurz gesagt, beide Arterien in jedem von zwei Schweinen wurden mit einer der folgenden Dosen Cytochalasin B behandelt: 0,0 μg/ml (d. h. eine PBS-Negativkontrolle); 0,01 μg/ml; 0,10 μg/ml; 1,0 μg/ml; und 10,0 μg/ml. Der Wirkstoff wurde durch einen intraluminalen Katheter bei 1 atm Druck für 3 Minuten verabreicht, und die Arterien wurden 3 Wochen später durch das oben beschriebene morphometrische Analysesystem ausgewertet. Das VerhäΠtnis des behandelten Arterienlumenquerschnitts zu dem proximalen normalen Arterienlumenquerschnitt wurde als prozentuale Änderung in der behandelten gegenüber der normalen Fläche bestimmt. Ein signifikanter Schwelleneffekt wurde bei Dosierungen von 0,1 μg/ml (= 140%ige Zunahme) zu 1,0 μg/ml beobachtet (
14 ). Die 10 μg/ml Dosis schien für die glatten Gefäßmuskelzellen toxisch zu sein (Daten nicht gezeigt). Die Subschwellenwertdosis (0,01 μg/ml) und negative Kontrolle (PBS) zeigten eine a ± ≈20%ige Änderung im Lumenquerschnitt. Diese Daten legen nahe, dass Cytochalasin B als "biologischer Stent" wirkt, wenn es traumatisierten Arterien verabreicht wird. - BEISPIEL 15
- Direkte Konjugation von NR-AN-01-Antikörper zu funktionellen carboxylischen Gruppen eines Latexpartikels
- Antikörper-beschichtete Latexpartikel (ein Modell einer Antikörperbeschichteten Dauerfreigabe-Dosierungsform) kann mittels der folgenden aseptischen Technik erhalten werden:
- Konjugation:
- Zu 4 ml 0,05 M Natriumborat, pH 8,5, enthaltend 0,01% Tween-200 (Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Sigma) wird 0,5 ml PBS, enthaltend 5 mg NR-AN-01 monoklonaler Antikörper, hinzugefügt. Zu dieser Lösung bei Raumtemperatur werden, unter Mischen, 2,5 ml einer wässrigen Suspension, enthaltend 50 μg carboxylierter Latexpartikel mit 1 μm Durchmesser, hinzugefügt. Unmittelbar danach wird 0,50 ml Wasser, enthaltend 100 mg frisch gelösten 1(3-Dimethylaminopropyl)3-ethylcarbodiimid HCl unter Vermischen hinzugefügt. Die Lösung wird dann unter Schütteln für 1–2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 50 ml 50 mM Phosphatpuffer, pH 6,6 verdünnt, enthaltend 0,2% Gelatinstabilisator (Phosphat/Gelatinpufter). Dieses Gemisch wird mit 40.000 × g für 2 Stunden bei 4–10°C zentrifugiert. Der Überstand wird dekantiert und der Pellet wird in 50 ml Phosphat/Gelatinpufter mittels leistungsschwacher Beschallung für 10 Sekunden resuspendiert. Die Zentrifugation wird wiederholt, und der Pellet wird zwei Mal resuspendiert, gefolgt durch Resuspension in dem Phosphat/Gelatinpuffer. Die konjugierten Partikel werden dann mittels Standardprotokollen und Sorbitolexzipienten lyophilisiert.
- Charakterisierung:
-
- (a) Größeneinteilung: Die Partikelgrößenhomogenität wird durch Laseranisotropie oder, für Partikel größer als 1 μm, durch mikroskopische Untersuchung bewertet.
- (b) Spezifische Bindungsbewertung: Die spezifische Bindung an glatte Muskelzellen wird durch histologische Untersuchung des Gewebes oder von Zellpellet-Mikrotomscheibchen nach der Inkubation von Protein/Peptidkonjugaten mit konjugierten Partikeln bestimmt, mit oder ohne Blockerprotein/peptid, das in dem Inkubationsgemisch enthalten ist. Bevorzugte Detektionstechniken beinhalten zweite Antikörperassays (d. h. Anti-Maus-IgG) oder Kompetitionsassays (d. h. radioszintigraphische Detektion in Verbindung mit radioisotopisch markierten Protein/Peptidkonjugaten).
- (c) Bewertung des Ausmaßes der Protein/Peptidderivatisierung: Diese Bestimmung erfolgt durch Beschichtung der Latexpartikel mit einem radioisotopisch markierten Antikörper, gefolgt durch Detektion der Radioaktivität, die den beschichteten Partikeln zugeordnet ist.
- Die Charakterisierung der Antikörper-beschichteten Partikel ist in Tabelle 6 beschrieben.
- Der Partikelaggregationseffekt des pH während der Antikörperkonjugation ist in Tabelle 7 angegeben.
- Diese Daten legen nahe, dass Proteine oder Peptide direkt mit Dauerfreigabe-Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung konjugiert werden können. Insbesondere werden Polymilch-glycolsäurepartikulate, die terminate Carboxylsäuregruppen aufweisen, gemäß der hierin beschriebenen Prozedur oder alternativen Prozeduren, die in der Beschreibung hiervon beschrieben sind, konjugiert.
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-
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- Während die bevorzugte Ausführung der Erfindung dargestellt und beschrieben wurde, versteht es sich, dass darin verschiedene Änderungen vorgenommen werden können, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen.
Claims (15)
- Intravaskulärer Stent, umfassend eine Matrix und eine Beschichtung auf der Matrix, worin die Beschichtung und die Matrix zusammen eine Menge eines zytoskelettalen Inhibitors und/oder eine zytostatische Menge eines Inhibitors glatter Muskelzellproliferation aufweist, die wirksam ist, um nach dem Platzieren des Stents in einem Gefäß eine Stenose zu unterbinden oder eine Restenose zu reduzieren.
- Intravaskulärer Stent nach Anspruch 1, der dazu ausgelegt ist, eine differenzielle Freigaberate des Inhibitors aus dem Stent vorzusehen.
- Intravaskulärer Stent nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, der dazu ausgelegt ist, nach Angioplastie eine aufgeweitete Gefäßluminquerschnittsfläche beizubehalten.
- Intravaskulärer Stent nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Stent eine biologisch abbaubare oder eine poröse oder permäable nicht biologisch abbaubare Beschichtung aufweist, die den Inhibitor aufweist.
- Intravaskulärer Stent nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Inhibitor in einer Dauerfreigabe-Dosierungsform vorliegt.
- Intravaskulärer Stent nach Anspruch 5, worin der Stent eine Beschichtung aufweist, die die Dauerfreigabe-Dosierungsform aufweist.
- Intravaskulärer Stent nach Anspruch 5, worin die Dauerfreigabeform des Inhibitors ein Bindungspeptid oder Protein aufweist, das in der Lage ist, spezifisch an glatte Muskelzellen, Stromazellen oder die interstitiale Matrix, welche die glatten Muskelzellen umgibt, zu binden.
- Intravaskulärer Stent nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin der intravaskuläre Stent Metall oder Kunststoff aufweist.
- Intravaskulärer Stent nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Matrix des Stents aus einem biologisch abbaubaren Material gebildet ist.
- Intravaskulärer Stent nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin der zytoskelettale Inhibitor ein Zytochalasin oder ein Analog davon aufweist.
- Intravaskulärer Stent nach Anspruch 10, worin der zytoskelettale Inhibitor Zytochalasin B aufweist.
- Intravaskulärer Stent nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin die Beschichtung eine Menge des zytoskelettalen Inhibitors aufweist und die Matrix eine zytostatische Menge des Inhibitors glatter Muskelzellproliferation aufweist.
- Verfahren zum Herstellen eines beschichteten intravaskulären Stents, wie nach einem der Ansprüche 1 bis 12 beansprucht, und wirksam ist, um eine Gefäßlumenquerschnittsfläche in einem Säuger beizubehalten, wobei das Verfahren umfasst: Behandeln des intravaskulären Stents mit einer Menge eines zytoskelettaren Inhibitors und/oder einer zytostatischen Menge eines Inhibitors glatter Muskelproliferation, die wirksam ist, eine Stenose zu unterbinden oder eine Restenose des Gefäßes zu reduzieren, indem nach dem Platzieren des Stents in dem Gefäß eine glatte Gefäßmuskelzellproliferation und eine Migration gehemmt wird.
- Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung eines intravaskulären Stents, der eine Matrix und eine Beschichtung auf der Matrix aufweist, wobei das Verfahren umfasst: Einführen der Menge eines zytoskelettaren Inhibitors in die Beschichtung und der zytostatischen Menge eines Inhibitors glatter Muskelzellproliferation in die Matrix des intravaskulären Stents.
- Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung eines beschichteten intravaskulären Stents, der eine Matrix und eine Beschichtung auf der Matrix aufweist, wobei das Verfahren umfasst: Einführen der zytostatischen Menge eines Inhibitors glatter Muskelzellproliferation in die Beschichtung und der Menge eines zytoskelettaren Inhibitors in die Matrix des intravaskulären Stents.
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