DE69630226T2 - Hydrogelpflaster - Google Patents

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Bret Berner
S. Priti JOSHI
J. Phillip PLANTE
Prema Vijayakumar
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Cygnus Therapeutic Systems
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft im Allgemeinen das Gebiet der Hydrogele, die Bestandteile enthalten, welche die Leistung des Gels für einen bestimmten Zweck erhöhen, einschließlich Hydrogelpflaster, die auf medizinischen Gebieten verwendet werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Es gibt zahlreiche bekannte hydrophile Polymerverbindungen, die verschiedene zelluläre Gruppen und/oder Netzwerke bilden, die in Anwesenheit von Wasser ein Gel erzeugen. Zum Beispiel kann Gelatine durch Hydrolyse von Collagen durch Kochen von Haut, Bändern, Sehnen etc. erhalten werden. Ein Gemisch von nur 2% Gelatine in Wasser bildet ein steifes Gel.
  • Ein Hydrogel kann durch Zugabe eines gelösten Stoffs, wie Gelatine, zu Wasser bei erhöhter Temperatur, um die Gelatine zu lösen, gebildet werden. Die Lösung wird dann abgekühlt und der/die gelöste(n) Stoffe) (z. B. feste Gelatinebestandteile) bilden submikroskopische kristalline Teilchengruppen, die eine große Menge des Lösungsmittels (im Allgemeinen Wasser) in den Zwischenräumen (der so genannten „brush-heap"-Struktur) zurückhalten. Gele und insbesondere Hydrogele sind üblicher Weise transparent, können jedoch auch opaleszent sein.
  • Gele können aus natürlich vorkommenden oder aus synthetischen Materialien gebildet sein und weisen einen weiten Bereich von Anwendungen auf, einschließlich eines fotografischen Films; eines Leims; Textil- und Papierklebstoffe; Zemente; Kapseln und Pflaster für medizinische Anwendungen; Streichhölzer; Lichtfilter; Desserts; eines Kulturmediums für Bakterien; und Pflaster, die mit elektronischem medizinischem Überwachungszubehör verwendet werden.
  • Gele enthalten im Allgemeinen einen sehr hohen Gehalt an Wasser, z. B. etwa 60% bis etwa 98% Wasser und werden durch eine Vielzahl von zellulären Gruppen zusammengehalten. Das Wasser kann gebunden oder ungebunden sein – kann verschiedene Hydrate mit dem gelösten Stoff bilden oder kann in zellulären durch die Gruppen des Polymernetzwerkes gebildeten Taschen eingeschlossen sein. Obwohl Gele einige allgemeine Kennzeichen gemeinsam haben, weisen sie derart unterschiedliche Verwendungszwecke auf, dass es notwendig ist, die enthaltenen Bestandteile zu verändern, um ein gewünschtes Ergebnis zu erreichen. Zum Beispiel würde ein Geschmacksstoff einer Dessert-Gelatine zugesetzt, nicht jedoch einer Lichtfilter-Gelatine. Jedoch könnten Färbemittel zu beiden zugegeben werden, obwohl sich das Färbemittel für Desserts von dem für Lichtfilter stark unterscheiden würde.
  • Verschiedene Veröffentlichungen auf dem Stand der Technik offenbaren Hydrogele, die Enzyme enthalten, zum Beispiel H. R. Allcock et al., Biomaterials, Band 15, Nr. 7, Seite 502–506, 1994; J. Heller et al., American Pharmaceutical Association, Band 68, Nr. 7, Seite 919–921, 1979; J. Kost et al., Journal of Biomedical Materials Research, Band 19, Seite 1117–1133, 1985; und E. M. D'Urso et al., Artificial Cells, Blood Substitutes and Immobilization Biotechnology, Band 23, Nr. 5, Seite 587–595, 1995. Jedoch weist keines der auf dem Stand der Technik offenbaren Hydrogele Kennwerte auf, die die Hydrogele der vorliegenden Erfindung aufveisen. Das Hydrogelpflaster der Erfindung wurde entwickelt, um sehr spezifische Bestandteile in bestimmten Mengen zu enthalten, so dass die gewünschten Endresultate erhalten werden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wird ein Pflaster offenbart, das eine hydrophile Verbindung umfasst, die ein Material bildet, welche das Wasser am Platz hält und den Fluss von elektrischem Strom durch es hindurch erlaubt. Die Verbindung kann aus einem Absorptionsmaterial, einem porösen Material oder Polymeren bestehen, welche vernetzt sein können, um ein poröses Netzwerk von miteinander verbundenen Zellen oder einen gelösten Stoff zu bilden, der mit Wasser ein Gel bildet. Der gelöste Stoff oder der feste Materialbestandteil des Gels ist im Allgemeinen in einer Menge von etwa 0,5 Gew.-% oder mehr und bevorzugt von weniger als 40 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Pflasters, vorhanden. Das Wasser und das Pflaster als Ganzes sind durch Einschluss eines chloridhaltigen Salzes, wie NaCl elektrisch leitfähig gemacht. Das Pflaster umfasst ein Enzym, welches eine Reaktion katalysiert, wie eine Reaktion mit Glucose, die die Bildung von Wasserstoffperoxid in Wasser ermöglicht und schließlich die Freisetzung von zwei Elektronen pro Molekül Glucose erzeugt. Die in das Pflaster hineingezogene Glucose wird mit Hilfe des Enzyms zu Gluconsäure und Wasserstoffperoxid oxidiert und führt bei Verwendung zur Freisetzung von Elektronen, die detektiert werden können und die auf die Menge der in das Pflaster eindringenden Glucose bezogen werden können. Das Pflaster umfasst auch vorzugsweise einen Puffer, der den pH-Wert des Pflasters im Bereich von etwa 3 bis 9 hält, und kann weiterhin ein Vernetzungsmittel, ein Biozid, ein Feuchthaltemittel und ein oberflächenaktives Mittel umfassen. Das Pflaster ist vorzugsweise in Gestalt einer dünnen, flachen Scheibe, die sich den Konturen der menschlichen Haut anpasst und kann ein Vliesgewebe oder eine poröse Membran (zum Beispiel Nitrocellulose) darin eingelagert, aufweisen.
  • Eine Aufgabe der Erfindung ist es, eine tragbare Vorrichtung bereitzustellen, die ein biologisch wichtiges Molekül, wie die in die Vorrichtung eindringende Glucose, in vorbestimmte Mengen eines detektierbaren Signals, wie einen Strom, der gemessen werden kann, proportional umwandelt.
  • Eine weitere Aufgabe ist es, ein Hydrogelpflaster bereitzustellen, das eine Gel bildende Verbindung und Wasser zusammen mit Glucoseoxidase und einem chloridhaltigem Salz umfasst, was das Gel elektrisch leitfähig macht.
  • Ein Vorteil der Erfindung ist, dass es ermöglicht wird, einen Einstrom einer sehr kleinen Menge Glucose, z. B. Konzentrationen, die 10-, 500- oder 1000fach oder noch kleiner sind als die Konzentration der Glucose im Blut, kontinuierlich und präzise zu messen.
  • Ein weiterer Vorteil ist, dass das elektrische Hintergrundsignal („Rauschen", Signal in Abwesenheit eines Analyts) relativ zum Signal in Anwesenheit eines Analyts niedrig ist. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Hintergrundrauschen kleiner als etwa 200 Nanoampere (nA), bevorzugt kleiner als etwa 50 nA.
  • Ein weiterer Vorteil einer Ausführungsform der Erfindung ist die Stabilität des Peroxids in dem Gel. Vorzugsweise beträgt der Verlust an Peroxid unabhängig von der Glucoseoxidase-Reaktion weniger als etwa 20% über einen Zeitraum von 30 Minuten.
  • Ein weiterer Vorteil der Erfindung ist, dass der Wasserverlust aus dem Gel weniger als etwa 70% über einen 24-Stunden-Zeitraum beträgt.
  • Ein weiterer Vorteil der Erfindung ist, dass die Geschwindigkeit des Analyttransports durch das Gel relativ zu dem Zeitintervall, in dem eine Messung erfolgt, rasch ist (tm, Messzeit für den Analyt). Der Transport steht zu der Charakteristischen Zeit des Gels in Beziehung. Der Ausdruck „Charakteristische Zeit für ein Gel" wird hierin verwendet, um auf die diffusionsabhängige Funktion des Analyts des Gels Bezug zu nehmen, die wiederum zur Dicke des Gels (L, die Distanz, die der Analyt diffundiert) und zur Diffusionskonstante des Analyts (D) in Beziehung steht. Die Beziehung zwischen den Parametern L und D ist die folgende: L2/D = Charakteristische Zeit in Minuten
  • Vorzugsweise beträgt die Charakteristische Zeit eines Gels der Erfindung etwa 6 Sekunden bis 45 Minuten. Vorzugsweise ist die Messung eines Analyts in dem Gel über einen gewünschten Zeitraum in einem gewünschten Zeitintervall integriert (wie über eine 5-Minuten-Zeitdauer, gemessen alle 20 Minuten). Von den vorstehenden Parametern ist der Transport des Analyts im Gel durch das Verhältnis von Messzeit zu Charakteristischer Zeit definiert: [D × tm] / L2 > 1wobei D, L und tm vorstehend definiert sind.
  • Ein weiterer Vorteil ist, dass das Pflaster leicht und ökonomisch hergestellt werden kann und wegwerfbar ist.
  • Ein Kennzeichen des Hydrogelpflasters ist es, dass es flach und dünn ist, mit einer Oberfläche im Bereich von etwa 0,5 cm2 bis 10 cm2 und einer Dicke im Bereich von etwa 0,025 mm (1 mil) bis etwa 1,27 mm (50 mils).
  • Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist, dass das Hydrogelpflaster weiterhin einen strukturierenden Träger, wie ein Vliesgewebe oder Fasern oder eine strukturierende Trägermembran eingelagert in das Pflaster umfasst.
  • Noch ein weiteres Merkmal der Erfindung ist es, dass das Gel bildende Material durch die Anwendung von ionisierender Strahlung, wie Elektronenstrahl-Bestrahlung, UV-Licht, Wärme oder der Verwendung der Assoziationskopplung vernetzt werden kann, wobei die Vernetzung durch die Zugabe eines Vernetzungsmittels erleichtert werden kann.
  • Diese und andere Aufgaben, Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung werden einem Fachmann beim Lesen der Details der Zusammensetzung, der Bestandteile und der Größe der Erfindung offensichtlich werden, wie nachstehend unter Bezugnahme auf die begleitenden einen Teil hiervon bildenden Zeichnungen dargelegt, in denen sich gleiche Nummern auf durchwegs gleiche Bestandteile beziehen.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine schematische Ansicht des Hydrogelpflasters der Erfindung im Querschnitt;
  • 2 ist eine schematische Ansicht des Hydrogelpflasters der Erfindung in Aufsicht;
  • 3 ist eine schematische Ansicht einer anderen Ausführungsform der Erfindung im Querschnitt;
  • 4 ist eine schematische Darstellung der Reaktion, die die Glucoseoxidase (GOX) katalysiert, um Gluconsäure und Wasserstoffperoxid zu erhalten und die zur Erzeugung von Strom führt; und
  • 5 ist ein Diagramm, dass die Beziehung zwischen der Konzentration des Enzyms innerhalb des Pflasters und dem elektrischen Signal, das als Ergebnis der durch das Enzym katalysierten Reaktion erzeugt wird, zeigt.
  • Beschreibung der Ausführungsformen
  • Es ist selbstverständlich, dass, bevor das Pflaster der vorliegenden Erfindung beschrieben und offenbart wird, diese Erfindung nicht auf die bestimmten beschriebenen Bestandteile oder Mengen beschränkt ist, da diese natürlich variieren können. Es ist auch selbstverständlich, dass die hierin verwendete Terminologie nur zu dem Zweck der Beschreibung bestimmter Ausführungsformen besteht, und nicht als einschränkend angesehen werden soll, da der Umfang der vorliegenden Erfindung nur durch die beigefügten Ansprüche eingeschränkt werden wird.
  • Es muss angemerkt werden, dass wie in dieser Beschreibung und in den anhängigen Ansprüchen verwendet, die Einzahlformen „ein, eine, ein" und „der, die, das" einen Pluralbezug einschließen, sofern der Kontext es nicht anders deutlich vorschreibt. Infolgedessen schließt zum Beispiel der Bezug auf „ein Salz" eine Vielzahl von Salzmolekülen und verschiedene Typen von Salzen ein, der Bezug auf „ein Enzym" bezieht sich auf eine Vielzahl von Enzymmolekülen und so weiter.
  • Sofern nicht anders definiert, haben alle hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung, wie allgemein von einen Fachmann verstanden, dem diese Erfindung zugedacht ist. Obwohl jegliche Materialien oder Verfahren, die den hierin beschriebenen ähnlich oder gleich sind, in der Ausführung oder Überprüfung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden die bevorzugten Verfahren und Materialien nun beschrieben. Alle hierin erwähnten Veröffentlichungen sind hierin durch Bezugnahme aufgenommen zum Zweck der Beschreibung und Offenbarung besonderer Informationen, in dessen Zusammenhang diese Veröffentlichung zitiert wurde.
  • Definitionen
  • Die Begriffe „Hydrogel", „Gel" und dergleichen werden untereinander austauschbar hierin verwendet, um auf ein Material zu verweisen, welches eine nicht leicht bewegliche Flüssigkeit und kein Feststoff sondern ein Gel ist, wobei das Gel 0,5 Gew.-% oder mehr und bevorzugt weniger als 40 Gew.-% des Gel bildenden gelösten Materials und 95% oder weniger und bevorzugt mehr als 55% Wasser umfasst. Die Gele der Erfindung werden vorzugsweise durch Verwendung eines gelösten Stoffes gebildet, der bevorzugt ein synthetischer gelöster Stoff (der jedoch ein natürlicher gelöster Stoff sein kann, z. B. zur Bildung von Gelatine) ist, der miteinander verbundene Zellen bildet, der Wasser bindet, einschließt, absorbiert und/oder auf andere Weise festhält und dadurch in Kombination mit Wasser ein Gel bildet, wobei das Wasser gebundenes und ungebundenes Wasser einschließt. Das Gel ist die Basisstruktur des Hydrogelpflasters der Erfindung und wird neben dem Gel bildenden gelösten Material und dem Wasser zusätzliche Bestandteile enthalten, wie ein Enzym und ein Salz, wobei die Bestandteile nachstehend weiter beschrieben werden.
  • Die Begriffe „Gel bildendes Material", „gelöster Stoff" und dergleichen werden untereinander austauschbar verwendet, um auf ein festes Material zu verweisen, dass, wenn es mit Wasser zusammengebracht wird, ein Gel bildet, wobei das Gel im Allgemeinen durch die Erzeugung einer beliebigen Struktur, die Wasser festhält, gebildet wird, einschließlich miteinander verbundener Zellen und/oder einer Netzwerkstruktur, die durch den gelösten Stoff gebildet wird. Der gelöste Stoff kann ein natürlich vorkommendes Material sein, wie der lösliche Stoff aus natürlicher Gelatine, der ein Gemisch von Proteinen enthält, das durch die Hydrolyse von Collagen durch Kochen von Haut, Bändern, Sehnen und dergleichen erhalten wird. Jedoch ist der gelöste Stoff oder das Gel bildende Material stärker bevorzugt ein Polymermaterial (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Polyethylenoxid, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure, Polyacrylamidomethylpropansulfonat und Copolymere davon und Polyvinylpyrrolidon), vorhanden in einer Menge im Bereich von mehr als 0,5 Gew.-% und weniger als 40 Gew.-%, bevorzugt 8 bis 12 Gew.-%, wenn ein Feuchthaltemittel auch zugegeben wird und bevorzugt etwa 15 bis 20 Gew.-%, wenn kein Feuchthaltemittel zugegeben wird. Das feste Material kann auch zusätzliche Bestandteile, wie Polyacrylsäure, vorhanden in einer Menge im Bereich von 0,5 bis 5 Gew.-% und mehr, bevorzugt etwa 2 Gew.-%, enthalten, wobei die Polyacrylsäure unter der Markenbezeichnung Carbopol® angeboten wird. Vorzugsweise reagiert das Gel bildende Material oder jeder Gelbestandteil nicht mit dem gelösten Stoff oder seinem detektierbaren Reaktionsprodukt, so dass die Messung und die quantitative Bestimmung nachteilig beeinflusst werden. Zum Beispiel wurde von Polyvinylpyrrolidon beobachtet, dass es mit Wasserstoffperoxid reagiert, und es ist deshalb kein bevorzugtes Gel bildendes Material zur Verwendung in der Detektion von Glucose über die Glucoseoxidase-Reaktion, bei der Wasserstoffperoxid die Verbindung ist, die gemessen werden soll.
  • Das Gel bildende Material kann zum Beispiel ein vernetztes Polymermaterial enthalten, das ein vorstehend beschriebenes Gel oder einen natürlich vorkommenden oder synthetischen Schwamm bildet, der Wasser aufsaugt. Das Material kann das Wasser durch teilweises Verkapseln des Wassers in zellulären Einheiten halten oder kann ein fasriges, papierähnliches Material sein, das das Wasser durch Kapillarwirkung hält. Bevorzugte Materialien können eine Wassermenge halten, die gleich oder größer als die Menge des festen Materials ist, bezogen auf das Gewicht des Wassers und des Materials. Stärker bevorzugt hält das Material eine Wassermenge, die etwa 2- bis 5fach größer, am stärksten bevorzugt etwa 15fach größer als das Gewicht des Materials ist.
  • Der Begriff „Wasserverlust" wird hierin verwendet, um auf eine Messung der Rate des Wasserverlusts über einen bestimmten Zeitraum, zu verweisen. Für ein optimales Funktionieren des Gels, ist es bevorzugt, dass der Wasserverlust weniger als 70% über einen 24-Stunden-Zeitraum beträgt. Der Wasserverlust wird wie folgt gemessen: das Gel, ungefähr 1,9 cm (0,75 inches) im Durchmesser, wurde so zwischen zwei kreisförmige Scheiben platziert, dass der Wasserdampf nur aus den Seiten des Gels entweichen konnte. Der Gewichtsverlust wurde zu ausgewählten Zeitpunkten über einen Zeitraum von 24 Stunden bei Umgebungstemperatur und Umgebungsdruck gemessen. Der Gewichtsverlust wurde dem Wasserverlust zugeschrieben und wurde auf den anfänglichen Wassergehalt des Gels normalisiert. Eine Geltrocknungsrate von weniger als 70% über 24 Stunden wurde bevorzugt. Feuchthaltemittel können dem Gelgemisch zugegeben werden, um die Wasserrückhalteeigenschaften des Gels zu verbessern.
  • Der Begriff „Puffer" wird hierin verwendet, um auf die Bestandteile zu verweisen, die dem Wasser des Pflasters oder dem Gel zugegeben werden, um den pH-Wert innerhalb eines definierten Bereiches zu halten. Der Puffer schließt eine schwache Säure und ihre konjugierte schwache Base ein, deren pH-Wert sich bei Zugabe einer Säure oder einer Base nur leicht ändert. Die schwache Säure wird zu einem Puffer, wenn eine Base zugesetzt wird und die schwache Base wird zu einem Puffer bei Zugabe einer Säure. Diese Pufferwirkung wird durch die Reaktion A + H2O → B– + nH3O+ erklärt, wobei n eine positive ganze Zahl und B– eine schwache Base und A eine schwache Säure ist. Die Base B wird durch Verlust eines Protons aus der entsprechenden Säure A gebildet. Die Säure kann Kationen wie NH4 +, ein neutrales Molekül, wie CH3COOH oder ein Anion, wie H2PO4 – enthalten. Wenn eine Base zugesetzt wird, werden die Wasserstoffionen entfernt, um Wasser zu bilden, doch solange die zugesetzte Base nicht im Überschuss zur Säure des Puffers vorliegt, werden viele der Wasserstoffionen durch weitere Dissoziation von A ersetzt, um das Gleichgewicht aufrecht zu halten. Wenn eine Säure zugesetzt wird, wird diese Reaktion umgekehrt, da Wasserstoffionen sich mit der Base B vereinigen, um die Säure A zu bilden. Eine Vielzahl von verschiedenen Puffern kann im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf einen Phosphatspuffer und ein Bicarbonat-Salz, die in Mengen vorhanden sind, die ausreichen den pH-Wert des Hydrogels in einem Bereich von etwa 3–9, stärker bevorzugt von 6–8 zu halten.
  • Die Begriffe „Salz" und „Chloridsalz" werden untereinander austauschbar hierin verwendet, um eine chloridhaltige Verbindungen zu beschreiben, die gebildet wird, wenn der Wasserstoff einer Säure durch ein Metall oder sein Äquivalent ersetzt wird. Zum Beispiel HCl + NaOH → NaCl + H2O.
  • Salze, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung nützlich sind, werden dem Wasserbestandteil in einer Menge zugegeben, die ausreicht, um dafür zu sorgen, dass das Pflaster elektrische Leitfähigkeit aufweist. Das Salz ist bevorzugt in einer Menge im Bereich von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-%, bevorzugt 0,3 Gew.-% bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Hydrogels, vorhanden. Die Salze enthalten vorzugsweise ein Chloridion. Bevorzugte Salze schließen Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Magnesiumchlorid ein, wobei NaCl am stärksten bevorzugt ist.
  • Der Begriff „Feuchthaltemittel" wird hierin verwendet, um eine Substanz zu beschreiben, die eine Affinität für Wasser und eine stabilisierende Wirkung auf den Wassergehalt des Gelmaterials aufweist.
  • Die Begriffe „Vernetzer" und „Vernetzungsmittel" werden hierin verwendet, um Verbindungen zu beschreiben, die mit Polymeren zusammengebracht werden, um das Vernetzen zu fördern, das durch Bestrahlung (z. B. UV, e-Strahl, etc.), durch thermische oder chemische Mittel gestartet werden kann. Die Vernetzung kann durch die Zugabe eines Vernetzungsmittels erhöht werden, wenn das Polymer oder die Polymere einer Bestrahlung, wie Elektronenstrahl-Strahlung, ionisierender Strahlung, Gammastrahlen oder UV-Licht unterzogen werden, wodurch Gruppen auf dem Polymergerüst oder eine anhängende Einheit aktiviert wird und es den aktivierten Gruppen ermöglicht wird, sich mit anderen Gruppen auf einer anderen Polymerkette zu verbinden. Die Vernetzung verbessert die strukturelle Beschaffenheit des Pflasters.
  • Der Begriff „Biozid" wird hierin verwendet, um eine Substanz zu beschreiben, die Mikroorganismen, wie Bakterien, Schimmel, Schleime, Pilze etc. abtötet oder ihr Wachstum hemmt. Ein Biozid kann ein Material sein, das auch für Menschen toxisch ist, ist jedoch vorzugsweise ein Material, das, wenn es in relativ geringen Konzentrationen in einem Pflaster oder einen Hydrogel verwendet wird, keine Hautreizung oder einen nachteiligen Effekt auf einen menschlichen Patienten verursacht. Biozide Chemikalien schließen Verbindungen, wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, metallorganische Verbindungen, wasserstofffreisetzende Verbindungen, Metallsalze, organische Schwefelverbindungen, quartäre Ammoniumverbindungen, phenolische Verbindungen, Methylparabene und dergleichen ein. Wenn eine Biozide Verbindung im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet wird, beträgt die Menge weniger als 0,5 Gew.-% oder weniger, bezogen auf das Gewicht des Hydrogelmaterials.
  • Der Begriff „Enzym" beschreibt eine Verbindung oder ein Material, das im Allgemeinen ein Protein ist, das eine Reaktion zwischen einem natürlich vorkommenden Molekül und einem weiteren Molekül, das ein natürlich vorkommendes Molekül sein kann, katalysiert, um ein Reaktionsprodukt/Reaktionsprodukte zu produzieren. Ein Enzymprotein der Erfindung kann aus einer natürlichen Quelle isoliert sein oder kann rekombinant sein.
  • Der Begriff „Enzymbeladung" wird hierin verwendet, um auf die Menge der Enzymaktivität zu verweisen, die dem Gelgemisch pro Gramm des fertigen hydratisierten Gels zugegeben wird. Die dem Gemisch zugegebene Menge des Enzyms (Aktivitätseinheiten in „Einheiten"), wird so eingestellt, dass ausreichend aktives Enzym vorhanden ist, um schnell mit dem Analyt zu reagieren, so dass die Diffusion des Analyts in das Gel der geschwindigkeitsbestimmende Faktor ist. Ferner wird ausreichend Enzym zugegeben, so dass eine Manipulation des Gels beim Vernetzen, Lagern und bei der Handhabung des Gels die Menge an aktivem Enzym nicht unter das Niveau verringert, an dem die Diffusion des Analyts der geschwindigkeitsbestimmende Faktor ist.
  • Vorzugsweise ist die Enzymbeladung eines Gels der Erfindung ausreichend, so dass die Enzymreaktion geschwindigkeitsbestimmend für die Diffusion des Analyts im Gel ist. Eine derartige Bedingung ist durch eine Beziehung zwischen der Geldicke L; der Diffusionskonstante D des Analyts (wie Glucose für eine Glucoseoxidase katalysierte Reaktion); der Enzymbeladung E; der katalytischen Geschwindigkeitskonstante des Enzyms Kc; und der Michaelis-Menten-Geschwindigkeitskonstante des Enzyms Km definiert. Da diffusionskontrollierte Bedingungen der Enzymreaktion bevorzugt sind, werden die Enzymbeladung und die Gelparameter so gewährt, dass sie mit der folgenden Beziehung übereinstimmen: L(KcE/KmD)½ ≥ 1Grundstruktur
  • 1 ist eine schematische Ansicht eines Pflasters, wie eines Hydrogelpflasters der Erfindung im Querschnitt. Der grundlegende strukturelle Pflasterbestandteil, wie der Gelpflasterbestandteil 2 weist die auf den gegenüberliegenden Oberflächen positionierten Trennlagenbestandteile 3 und 4 auf. Die Trennlagen 3 und 4 sind eingeschlossen, um die Handhabung des Pflasters zu verbessern, da das Pflaster ein bisschen feucht oder klebrig sein kann. Wie in 2 gezeigt, kann die Trennlage 4 eine „S-förmige" Perforationslinie 6 einschließen, die es erlaubt, die Trennlage leicht zu entfernen, wenn die äußeren Kanten des Pflasters zueinander gebogen werden. Wie in 1 gezeigt, wird der Kantenabschnitt 7 der Trennlage sich von der oberen Oberfläche des Pflasters 2 ablösen und kann dann leicht abgezogen werden.
  • Zusätzlich zu den in dem Pflasterbestandteil 2 vorhandenen Bestandteilen, die vorstehend beschrieben sind, schließt es, wenn der Pflasterbestandteil 2 ein Gel ist, vorzugsweise eine Materialschicht oder Faserschicht oder ein Vliesgewebe 5 ein, das in das Hydrogelpflaster 2 eingelagert ist. Das Vliesmaterial 5 hilft bei der Verbesserung der strukturellen Beschaffenheit der Vorrichtung, da die Vorrichtung eine große Menge an Wasser umfasst und besonders dünn ist und deshalb schwierig zu handhaben sein kann. Die Materialschicht 5 kann so konstruiert sein, dass sie dem Pflaster einen hohen Grad an struktureller Beschaffenheit bereitstellt, ohne den Stromfluss durch das Gel nachteilig zu beeinflussen.
  • 3 zeigt eine weitere Ausführungsform der Erfindung. In Übereinstimmung mit 3 ist der strukturelle Hauptbestandteil ein Absorptionsmaterial 8, das in Form eines Schwamms vorliegen kann, der ein natürlicher oder synthetischer Schwamm sein kann. Das Absorptionsmaterial ist anfänglich trocknen oder im Wesentlichen wasserfrei. Das Absorptionsmaterial 8 kann jede dünne Schicht eines Absorptionsmaterials umfassen und kann ferner andere Bestandteile, wie ein gefriergetrocknetes Enzym, wie Glucoseoxidase, umfassen. Das Absorptionsmaterial 8 kann an einer Oberfläche durch eine Trennlage 9 eingefasst sein. An seiner anderen Oberfläche ist das Absorptionsmaterial durch eine zerbrechbare Abdichtung 10 bedeckt, die das Absorptionsmaterial 8 von den Inhaltsstoffen der Packung 11, die eine wässrige Lösung oder Wasser 12 enthält, getrennt hält.
  • Wenn Druck auf die Packung 11 ausgeübt wird, bricht die Abdichtung 10 und die wässrigen Inhaltsstoffe 12 werden in das Absorptionsmaterial 8 gesogen. Die Inhaltsstoffe 12 der Packung 11 sind sorgfältig abgemessen, so dass sie nicht zu viel oder zu wenig Wasser und/oder seine gelösten Bestandteile enthalten. Nachdem die Inhaltsstoffe 12 der Packung 11 vollständig durch das Absorptionsmaterial 8 aufgesaugt sind, wird die Packung 11, einschließlich der zerbrechbaren Abdichtung 10, entfernt. Die Trennlage 9 wird ebenfalls entfernt und das Absorptionsmaterial 8, das mit Wasser und/oder der Lösung 12 gesättigt wurde, wird mit der Haut des Patienten in Kontakt gebracht.
  • Die in 3 gezeigte Ausführungsform ist insofern vorteilhaft, da sie das Enzym, wie das Glucoseoxidase-Enzym, in dem Absorptionsmaterial in einem trockenen Zustand enthalten kann. In diesem Zustand weist das Enzym eine längere Haltbarkeitsdauer auf. Jedoch kann die Ausführungsform bestimmte Nachteile aufweisen. Zum Beispiel ist es möglich, dass nicht die gesamte Lösung und/oder das gesamte Wasser 12 in der Packung 11 vollständig aus der Packung 11 freigesetzt wird oder dass es nicht in das Absorptionsmaterial 8 gesogen wird, was zu Schwankungen bezüglich der Ergebnisse, die unter Verwendung der Vorrichtung erhalten werden, führen kann.
  • Ungeachtet der verwendeten Ausführungsform, werden alle Vorrichtungen der Erfindung ein Enzym enthalten, das ein biologisch wichtiges Molekül, wie Glucose, dessen Konzentration gemessen werden soll, abbaut und das eine messbare und vorhersagbare Menge eines Signals, wie einen elektrischen Strom, bezogen auf jedes abgebaute Molekül, erzeugt. Ferner wird jede Vorrichtung einen Grundstrukturbestandteil, wie das Gel 2 oder das Absorptionsmaterial 8, enthalten, durch den das biologisch wichtige Molekül, wie Glucose und jedes so erhaltene Reaktionsprodukt, eindringen kann. Jede der Vorrichtung der Erfindung kann auch, wie vorstehend gezeigt, zusätzliche Bestandteile enthalten, einschließlich eines Puffers, wie eines Phosphatspuffers, der den pH-Wert innerhalb eines relativ engen Bereichs hält, und eines Salzes, wie Natriumchlorid.
  • 4 ist eine schematische Ansicht davon, wie das Glucoseoxidase(GOX)-Enzym mit der in das Pflaster der Erfindung eindringenden Glucose reagiert, wobei Wasserstoffperoxid entsteht, das sich auf der Elektrodenoberfläche bildet, um zwei Elektronen bereitzustellen, die das Signal in der Form eines elektrischen Stroms, der gemessen werden kann und der auf die Menge der in das Pflaster eindringenden Glucose bezogen werden kann, bereitstellen.
  • Basierend auf der vorstehenden Beschreibung der 1–4 wird erkannt werden, dass ein Pflaster der Erfindung in einer Vielzahl von verschiedenen Formen, aus einer Vielzahl von verschiedenen Materialien konfiguriert sein kann. Jedoch wird das Pflaster bestimmte definierte mechanische, elektrische, chemische Kennwerte und Diffusionskennwerte aufweisen.
  • Beschreibung der Ausführungsformen
  • Die vorliegende Erfindung ist nützlich im Zusammenhang mit der Detektion von biologisch wesentlichen Molekülen, wie Glucose, die sich unter Verwendung einer Technik, die als Elektroosmose bekannt ist, durch die menschliche Haut bewegen. Andere Verfahren wurden vorgestellt, um messbare Mengen an Glucose aus Körperflüssigkeiten, wie Speichel, Tränen, Schleimsekret, Gewebeflüssigkeit und Schweiß zu extrahieren. Derartige Verfahren schließen Sonophorese, Laser-Ablation, Zugpflaster, Klebebandabzug und passive Diffusion mit oder ohne Hautpenetrationsverstärker ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • Das Grundkonzept der Bewegung eines Moleküls, wie Glucose, durch die menschliche Haut ist in U.S. Patent 5,362,307, erteilt am B. November 1994 und in U.S. Patent 5,279,543, erteilt am 18. Januar 1994, offenbart, wobei diese Patente hierin für die Offenbarung des Grundkonzepts zur Bewegung von Molekülen, wie Glucose, durch die menschliche Haut mittels Elektroosmose durch Bezugnahme aufgenommen sind. Das Konzept zur Umwandlung der sehr geringen Mengen an Molekülen, wie Glucose, die durch die Haut extrahiert werden können, um durch Verwendung der Glucoseoxidase Strom zu erzeugen, ist innerhalb des früher eingereichten Europäischen Patents EP-B-0 766 578 und seiner Teilanmeldung der Europäischen Patentanmeldung EP-A-1 016 433 offenbart, die beide hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen sind und die Erfindungen offenbaren, die erfunden wurden unter der Verbindlichkeit, Rechte der gleichen Rechtspersönlichkeit zu übertragen, so wie die Rechte in der vorliegenden Erfindung erworben wurden unter der Verbindlichkeit, sie auf andere zu übertragen.
  • Ein Hydrogelpflaster oder eine andere Vorrichtung der Erfindung wird in Kontakt mit einer Elektrode gebracht, die Strom erzeugt. Der Strom verursacht eine Bewegung der Moleküle durch die Haut des Patienten und in das Hydrogelpflaster oder eine andere Vorrichtung der vorliegenden Erfindung hinein. Die Glucose wird, wie vorstehend beschrieben und in 4 gezeigt, abgebaut, um Wasserstoffperoxid zu erzeugen, das mit einer Elektrode in Kontakt kommt und Elektronen freisetzt, die einen elektrischen Strom erzeugen, der detektiert werden kann und der auf die Menge der in die Vorrichtung eindringenden Glucose bezogen werden kann.
  • Die Zusammensetzung, Größe und Dicke der Vorrichtung kann variieren und eine derartige Vielfältigkeit kann die Zeit, die die Vorrichtung verwendet werden kann, beeinflussen. Das Hydrogelpflaster aus 1 oder die Vorrichtung aus 3 sind im Allgemeinen so konstruiert, um über einen Zeitraum von etwa 24 Stunden nützlich zu sein. Nach diesem Zeitraum kann eine Verschlechterung der Kennwerte erwartet werden und die Vorrichtung sollte ersetzt werden. Die Erfindung betrachtet auch Vorrichtungen, die über einen kürzeren Zeitraum, z. B. 6 bis 12 Stunden oder über einen längeren Zeitraum, z. B. 1 bis 30 Tage verwendet werden.
  • In seinem breiteren Sinn kann ein Pflaster der Erfindung verwendet werden, um ein Verfahren durchzuführen, das das Extrahieren einer biomedizinisch wichtigen Substanz durch die Haut eines menschlichen Patienten und das Umsetzen dieser Substanz mit einer anderen Substanz oder anderen Substanzen (deren Umsetzung durch die Verwendung eines Enzyms beträchtlich beschleunigt ist, z. B. 10 bis 100mal so schnell umfasst. Die Reaktion bildet ein Produkt, das elektrochemisch oder mit anderen Mitteln durch die Erzeugung eines Signals detektierbar ist, wobei das Signal proportional, bezogen auf die Menge einer biologisch wichtigen oder biomedizinisch bedeutenden Substanz, die in das Pflaster hineingezogen wird, erzeugt wird. Wie in den vorstehend zitierten Patenten angezeigt, wurde die Fähigkeit zum Entzug biochemisch signifikanter Substanzen, wie Glucose, durch die Haut etabliert (siehe 5,362,307 und 5,279,543). Jedoch ist die Menge der entzogenen Verbindung häufig so gering, dass es nicht möglich ist, aus einer derartigen Verfahrenstechnik eine bedeutende Anwendung zu machen, da das entzogene Material nicht präzise gemessen und auf einen Standard bezogen werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Pflaster bereit, das ein Enzym enthält, das in der Lage ist, die Reaktion zwischen der biomedizinisch bedeutenden Substanz, wie Glucose, und einer anderen Substanz, wie Sauerstoff, zu katalysieren. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung muss der Sauerstoff dem Pflaster nicht zugesetzt werden, sondern wird auf natürliche Weise in das Pflaster eindringen und wird in Gegenwart der Glucoseoxidase mit der Glucose reagieren, um Gluconsäure und Wasserstoffperoxid zu bilden. Das Wasserstoffperoxid wird in einer Menge proportional zur Menge der in das Pflaster hineingezogenen Glucose produziert. Das Wasserstoffperoxid kann elektrochemisch an einem entsprechenden Sensor durch die Freisetzung von zwei Elektronen, die einen Strom proportional zur Wasserstoffperoxid-Konzentration erzeugen, detektiert werden. Die Bestandteile des Hydrogels werden so gewählt, dass die Bestandteile das Wasserstoffperoxid nicht wesentlich abbauen und seine quantitative Bestimmung nicht nachteilig beeinflussen. Vorzugsweise sind Bestandteile, wie Katalase, Polyvinylpyrrolidinon (PVP), Antioxidantien, wie BHT und BHA und andere Peroxid zersetzende Bestandteile so verringert oder eingeschränkt, dass die quantitative Bestimmung des Wasserstoffperoxids aus der Glucoseoxidase-Reaktion nicht gestört wird.
  • Die Erfindung ist dahingehend bemerkenswert, dass sie die Detektion und die Messung von Glucosemengen erlaubt, die 1, 2 oder sogar 3 Größenordnungen geringer sind, als die Konzentration der Glucose im Blut. Zum Beispiel kann die Glucose im Blut in einer Konzentration von etwa 5 millimolar vorhanden sein. Jedoch liegt die Konzentration der Glucose in dem Pflaster der Erfindung, das Glucose durch die Haut entzieht, in der Größenordnung von 2 bis 100 mikromolar. Mikromolare Mengen sind drei Größenordnungen geringer als millimolare Mengen. Die Fähigkeit Glucose in derart geringen Konzentrationen zu detektieren, wird durch Einbeziehen des Enzyms und Bereitstellen einer Vielzahl von Kennwerten für die Vorrichtung erreicht, einschließlich mechanischer, elektrischer, chemischer Kennwerte und Diffusionskennwerte der hierin beschriebenen Art. Diese Kennwerte müssen sorgfältig ausgewogen werden, so dass die Bedeutung von einem nicht die Bedeutung eines anderen beeinträchtigt. Zum Beispiel ist die Verwendung von Strahlung für die Vorrichtung wichtig, um Vernetzung zu erhalten und die strukturelle Beschaffenheit des Pflasters zu verbessern, um einen echten Nutzen im Welthandel zu erzielen. Jedoch verschlechtert Bestrahlung häufig die Aktivität eines Enzyms. Wenn die Vorrichtung hergestellt wird, ist es notwendig das Enzym vor der Bestrahlung einzuschließen. Infolgedessen wird das Enzym bestrahlt. Jedoch haben die Anmelder gefunden, dass, durch Einschluss der Glucoseoxidase, die Strahlungsmenge, die ausreicht, um den notwendigen Grad der Vernetzung zu erreichen, die Aktivität des Enzyms nicht wesentlich verschlechtert. Die Dicke des Pflasters könnte erhöht werden, um seine strukturelle Beschaffenheit zu verbessern, jedoch vermindert die Dicke des Pflasters die erwünschten Diffusionskennwerte und erhöht einen unerwünschten Widerstand.
  • Beschreibung der funktionellen Bestandteile der Erfindung
  • Die Erfindung muss einige Grundkennwerte bereitstellen, um für ihren beabsichtigten Zweck nützlich zu sein, der darin besteht, das Eindringen von sehr geringen Glucosemengen aus der Haut eines menschlichen Patienten zu ermöglichen, der Glucose zu ermöglichen einzudiffundieren und in Anwesenheit eines Enzyms zu reagieren, was zur Erzeugung eines detektierbaren Signals, wie Elektronen, führt, die einen Strom erzeugen, der gemessen werden kann und auf die Menge der in Vorrichtung eindringenden Glucose bezogen werden kann. Aus Gründen, die Faktoren, wie den Aufbau von unerwünschten Materialien in der Vorrichtung, Beeinträchtigung des Enzyms etc. betreffen können, muss die Vorrichtung leicht durch den Patienten auf eine bequeme Weise ersetzbar sein. Dementsprechend muss die Vorrichtung eine gewisse strukturelle Beschaffenheit aufweisen, die den Durchfluss von Strom bereitstellt und ein Enzym, wie Glucoseoxidase, enthält.
  • Gel bildendes Material: Das Gel der Erfindung schließt gelöstes Material ein, das Netzwerkstrukturen bildet, die Wasser festhalten und einschließen und infolgedessen ein Gel erzeugen, wenn sie mit Wasser zusammengebracht werden. Jedoch kann das Wasser in das Absorptionsmaterial, wie eine dünne Schicht eines Schwamms oder eines anderen Materials, aufgesaugt werden, die einen großen Prozentsatz des Wassers aufsaugt. Das Material kann hydrophil sein und kann Wasser auf natürliche Weise und/oder in Anwesenheit eines oberflächenaktiven Mittels und/oder eines Netzmittels aufsaugen.
  • Enzym: Ein wesentlicher Bestandteil der Erfindung ist ein Enzym, das in der Lage ist, eine Reaktion eines biomedizinisch wichtigen Moleküls, wie Glucose, in dem Ausmaß zu katalysieren, dass ein Produkt dieser Reaktion aufgespürt werden kann, z. B. durch Erzeugung eines Stroms elektrochemisch detektiert werden kann, wobei der Strom detektierbar und proportional zur Menge des Moleküls, wie der umgesetzten Glucose, ist. Ein geeignetes Enzym ist die Glucoseoxidase, die Glucose in Gluconsäure und Wasserstoffperoxid oxidiert. Die nachfolgende Detektion des Wasserstoffperoxids an einer passenden Elektrode erzeugt zwei Elektronen pro Wasserstoffperoxid-Molekül, die einen Strom erzeugen, der detektiert werden kann und der auf die Menge der in die Vorrichtung eindringenden Glucose bezogen werden kann (siehe 4). Die Glucoseoxidase (GOX) ist ohne weiteres im Handel erhältlich und weist bekannte katalytische Kennwerte auf. Jedoch können auch andere Enzyme verwendet werden, vorausgesetzt sie katalysieren eine Reaktion eines biologisch wichtigen Moleküls, wie Glucose, dessen Reaktion zur Erzeugung eines detektierbaren Produkts proportional zur Menge des Moleküls, wie der umgesetzten Glucose, führt. Da die Glucoseoxidase ein Enzym ist, kann sie in relativ geringen Mengen vorhanden sein und die Vorrichtung kann dennoch betriebsfähig sein. Dies ist so, weil das Enzym nicht in die Reaktion eingreift, sondern die Reaktion nur katalysiert und somit verwendet werden kann, um eine große Anzahl von Molekülen, z. B. Glucose-Moleküle abzubauen. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist jedoch die Glucoseoxidase in einer ausreichenden Mengen vorhanden, so dass jede in die Vorrichtung eindringende Glucose nahezu sofort mit einem Glucoseoxidase-Enzym in Kontakt gebracht wird, um den Abbau der Glucose zu ermöglichen. Anders gesagt ist die Glucoseoxidase nicht in so geringen Konzentrationen vorhanden, dass große prozentuale Mengen der Glucose vorhanden sein werden, die auf die Erreichbarkeit eines Glucoseoxidase-Enzyms warten, um den Abbau der Glucose zu ermöglichen. Im Allgemeinen wurde gefunden, dass, wenn ein Hydrogelpflaster der vorliegenden Erfindung in Kontakt mit der menschlichen Haut gebracht wird und ein Strom angelegt wird, um die Glucose zu extrahieren, das Pflaster eine ausreichende Menge an Glucoseoxidase enthalten sollte, welche 200 Einheiten oder mehr an Glucoseoxidase pro Gramm des Hydrogels beträgt, um es der gesamten eindringenden Glucose zu ermöglichen, ein erreichbares Enzymmolekül zu haben. Die Glucoseoxidase ist in einer Menge von 10 Einheiten bis 5000 Einheiten pro Gramm Hydrogel vorhanden. Wenn die Glucoseoxidase in einer Menge von 100 bis 200 Einheiten oder mehr pro Gramm eines 5 mil dicken Gels vorhanden ist, ist die Umsetzungsrate der Glucose an dem Enzym ausreichend hoch, so dass die gesamte Glucose, die in das Gel diffundiert, in Wasserstoffperoxid und Gluconsäure umgesetzt wird, d. h. die Diffusion des Analyts, der Glucose, der geschwindigkeitsbestimmende Faktor ist. Die Glucose, die in das Gel einzieht, wird nicht unumgesetzt bleiben, solange freies Enzym erreichbar wird, um mit dem Sauerstoff zu reagieren. Die Kurve aus 5 verläuft im Wesentlichen bei einer Glucoseoxidase-Konzentration von etwa 200 Einheiten pro Gramm Hydrogel horizontal. Jedoch ist es erwünscht, eine Überschussmenge des Enzyms einzuschließen, um sicherzustellen, dass die gesamte Glucose ohne weiteres in Gluconsäure und Wasserstoffperoxid abgebaut wird. Infolgedessen sollten größere Mengen, wie 2000 Einheiten pro Gramm Hydrogel, verwendet werden. Dies lässt den Abbau eines gewissen Enzymprozentsatzes zu, wenn die Vorrichtung gelagert wird (d. h. vorsorglich aufgebaut für die Haltbarkeitsdauer) und erlaubt auch einen gewissen Abbau des Enzyms während der Verwendung der Vorrichtung über einen Zeitraum, der 12 Stunden bis eine Woche betragen kann, der jedoch stärker bevorzugt 24 Stunden beträgt. Um die Aktivität des Enzyms zu erhalten, ist es nützlich, Enzymstabilisierungsmittel einzuschließen. Die Beziehung zwischen der Enzymkonzentration und dem durch die Umsetzung der Glucose erzeugten Signal ist in 5 gezeigt und die Umsetzung der Glucose mit Sauerstoff ist in 4 gezeigt.
  • Elektrolyt: Der Elektrolyt ist ein weiterer wesentlicher Bestandteil der vorliegenden Erfindung. Ein Elektrolyt muss vorhanden sein, damit der Ionenstrom im Wasser fließen kann. Es ist bevorzugt, dass der Elektrolyt ein Salz, wie ein Chlorid-Ion, ist. Demgemäß können Salze, wie Natriumchlorid und Kaliumchlorid im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wobei Natriumchlorid besonders bevorzugt ist. Ein Pufferbestandteil der vorliegenden Erfindung kann sowohl als Puffer als auch als Elektrolyt dienen, ohne die Zugabe eines zusätzlichen Elektrolyts, wie Natriumchlorid. Ein Elektrolyt wird dem Gelgemisch zugegeben, so dass die Ionenstärke des Gels bevorzugt zwischen etwa 10 mM und 200 mM liegt.
  • Puffer: Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt ein Puffer verwendet, obwohl er kein wesentlicher Bestandteil ist. Der Puffer ist enthalten, um den pH-Wert der Vorrichtung innerhalb eines gewünschten Bereichs, bevorzugt im Bereich von etwa 3–9 zu halten. Der Puffer stellt nützliche Kennwerte bereit. Erstens, hält der Puffer den pH-Wert so innerhalb eines Bereichs, dass die Glucoseoxidase relativ stabil bleibt. Zweitens, wird der pH- Bereich im annähernd neutralen Bereich gehalten, so dass Hautreizungen, da die vorliegende Erfindung in Kontakt mit der Haut gehalten wird, vermieden werden. Durch Stabilisieren des pH-Werts wird der Glucosefluss durch die Haut in das Pflaster mit der Zeit nicht unstet. Eine Vielzahl von nützlichen Puffern kann im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Besonders bevorzugte Puffer schließen einen Phosphatpuffer ein. Jedoch kann eine Vielzahl von verschiedenen Puffern des vorstehend definierten Typs hinsichtlich der Definition des Begriffs „Puffer" im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung erfolgreich verwendet werden. Der Puffer kann aus verschiedenen Phosphat-, Citrat-, Bicarbonat-, Succinat-, Acetat- und Lactatsalzen bestehen.
  • Feuchthaltemittel: Ein weiterer nicht wesentlicher Bestandteil der Erfindung ist ein Feuchthaltemittel. Es ist wichtig, dass das Feuchthaltemittel enthalten ist, da es für die Stetigkeit der unter Verwendung der vorliegenden Erfindung erhaltenen Ergebnisse sorgt. Genauer gesagt wird das Feuchthaltemittel verwendet, um die prozentuale Menge an Wasser, die in der Vorrichtung vorhanden ist, in einem sehr engen Bereich zu halten. Indem der Wassergehalt des Gels beibehalten wird, kann die Vorrichtung die Migration der gleichen Menge eines gegebenen Moleküls, wie der Glucose, gleichmäßig zulassen, bei einer Geschwindigkeit, die nicht unstet ist und die einen Ioneneinstrom zulässt, der durch den Abbau des Moleküls, wie der Glucose, in der gleichen Rate erzeugt wird. Das Feuchthaltemittel kann im sehr geringen Mengen im Bereich von 0,5% bis 50%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogelpflasters, vorhanden sein. Nützliche Feuchthaltemittel schließen Glycerin, Hexylenglykol und Sorbitol ein. Das elektrische Rauschen, zu dem das Feuchthaltemittel beiträgt, wird für ein bestimmtes Gel, eine bestimmte Elektrode und für die erwarteten Bedingungen der Arbeitsspannung auf einen annehmbaren Bereich festgelegt. Dieser Bereich liegt bevorzugt bei weniger als etwa 200 nA, stärker bevorzugt bei weniger als etwa 50 nA.
  • Vernetzungsmittel: Wie vorstehend angegeben, wird die vorliegende Erfindung bevorzugt in der Form eines Hydrogels bereitgestellt, wobei das Hydrogel durch Zusammenbringen von Polyethylenoxid mit Wasser gebildet wird, wobei die Kombination ein Gel bildet. Die strukturelle Beschaffenheit des Gels kann insbesondere, wenn größere Mengen Wasser vorhanden sind, schwach sein und es ist wünschenswert große Mengen Wasser einzuschließen, um die Fähigkeit des Glucose- und des Stromflusses durch die Vorrichtung zu verbessern. Jedoch, so wie die Menge des Wassers ansteigt, sinken die strukturelle Beschaffenheit der Vorrichtung und ihre Möglichkeit zur Handhabung. Um die Möglichkeit zur Handhabung der Vorrichtung und ihre strukturelle Beschaffenheit zu erhöhen, ist es wünschenswert, ein Vernetzungsmittel einzuschließen. Das Vernetzungsmittel kann als ein chemischer Bestandteil bereitgestellt werden, der eine Reaktion zwischen verschiedenen Polymerketten ermöglicht. In einer anderen Ausführungsform kann die Vernetzung durch Bereitstellen einer ionisierenden Strahlung durchgeführt werden. Eine derartige Bestrahlung wird bevorzugt in der Form einer Elektronenstrahl-Bestrahlung bereitgestellt, was zur Vernetzung der Polymerketten untereinander führt. Verschiedene Vernetzungsmittel, die verwendet werden, um die Vernetzung zu erleichtern, wenn sie in Kombination mit Bestrahlung verwendet werden, sind in den U.S. Patenten 4,684,558 und 4,989,607 offenbart, die beide hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind, um Vernetzungsmittel und Verfahren zur Bestrahlung zu offenbaren, die im Zusammenhang mit der Bildung von Gelen verwendet werden. Nützliche Vernetzungsmittel zur Verwendung mit UV-Bestrahlung schließen N,N'-Methylenbisacrylamid, Polypropylenglykolmonomethacrylat; Polypropylenglykolmonoacrylat; Polyethylenglykol-(600)dimethacrylat; Triallylisocyanurat (TAIC); Diallylisocyanurat (DAIC); Polyethylenglykol(400)diacrylat; SR 415 ethoxyliertes Trimethylolpropantriacrylat; SR 9035 ethoxyliertes Trimethylolpropantriacrylat ein. Zur Vernetzung unter Verwendung von UV-Bestrahlung kann ein Photostarter verwendet werden. Beispiele für derartige Photostarter schließen ein: Esacure® KB1 Benzyldimethylketal; Esacure® TZT Trimethylbenzophenon Gemisch; Esacure® ITX Isopropylthioxanthon; Esacure® EDB Ethyl-4-(dimethylamino)benzoat; BP Benzophenon.
  • E-Strahl-Bestrahlungs- und Gammastrahlen-Vernetzungsmittel, die in der Erfindung nützlich sind, schließen Ethylenglykolmethacrylat, Triethylenglykolmethacrylat, Trimethylolpropantrimethacrylat (Sartomer® 350, Sartomer Company, Exton PA, USA) und N,N'-Methylenbisacrylamid ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • Thermische und chemische Vernetzungsmittel, die in der Erfindung nützlich sind, schließen Ethylenglykolmethacrylat, Triethylenglykolmethacrylat, Trimethylolpropantrimethacrylat (Sartomer® 350), N,N'-Methylenbisacrylamid und Glutaraldehyd ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Nützliche Starter für die Vernetzung schließen Azobisisobutyronitril (AIBN) und Benzoylperoxid ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • Vernetzungsmittel werden dem Gelgemisch in einer Menge zugegeben, die die gewünschten vorstehend beschriebenen physikalischen Eigenschaften des Gels zulässt. Die Menge des Restvernetzungsmittels, die in dem Gel nach der Vernetzung vorhanden ist, liegt vorzugsweise bei einer Menge, die gegenüber einem Patienten nicht toxisch ist, wenn das Gel mit der Haut des Patienten für die Zeit, in dem das Gelpflaster in Verwendung ist, in Kontakt gebracht wird.
  • Biozid: Wie vorstehend angegeben, ist das Hydrogelpflaster oder eine andere Vorrichtung der Erfindung für die Verwendung in Kontakt mit der menschlichen Haut gedacht. Weiterhin kann die Vorrichtung verpackt und für einen relativ langen Zeitraum vor der Verwendung gelagert werden. Im Hinblick darauf, kann es wünschenswert sein, eine biozide Verbindung in die Vorrichtung einzubringen. Ein derartiges Biozid ist in einer Menge vorhanden, die ausreichend ist, um Mikroorganismen des vorstehend in der Definition von „Biozid" beschriebenen Typs abzutöten und/oder ihr Wachstum zu hemmen.
  • Die physikalischen Kennwerte des Gels:
  • Diffusion: In Bezug auf die Diffusionskennwerte muss das Pflaster fähig sein, das Eindringen eines biologisch wichtigen Moleküls, wie Glucose, aus der Haut und die Migration des Moleküls und ihrer Reaktionsprodukte (zum Beispiel von Gluconsäure und Wasserstoffperoxid) durch das Pflaster in dem Maß zu erlauben, das nötig ist, letztendlich zur Erzeugung eines detektierbaren Signals, wie einem elektrischen Strom, zu führen. Das Hydrogelpflaster, wie aus Beispiel 5, erlaubt die Diffusion von Wasserstoffperoxid mit 8 × 10–6 cm2/sec und von Glucose mit 1 × 10–6 cm2/sec. Zum Beispiel sind Geschwindigkeiten größer als etwa 10–6 cm2/sec und 10–7 cm2/sec für Wasserstoffperoxid beziehungsweise Glucose bevorzugt. Es ist selbstverständlich, dass die Diffusionskennwerte sich bis zu einem gewissen Maß auf mechanische Kennwerte beziehen und dass alle Kennwerte der Vorrichtung voneinander abhängen, um ein gewünschtes Endergebnis zu erhalten, das eine wegwerfbare Vorrichtung ist, die ein Molekül, wie die in die Vorrichtung eindringende Glucose, proportional in eine vorbestimmte Signalmenge, wie einem elektrischen Strom, der gemessen werden kann, umwandelt. In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung weist das Pflaster nach dem Kontakt mit der Haut für einen 24-Stunden-Zeitraum einen Widerstand von nicht mehr als etwa 20 kOhm und bevorzugt nicht mehr als etwa 1 kOhm auf.
  • Die Charakteristische Zeit des Gels wird wie vorstehend beschrieben als Funktion der Dicke des Gels (L, Distanz, die der Analyt diffundiert) und der Diffusionskonstante des Analyts (D) gemessen. Die Beziehung zwischen den Parametern L und D ist die folgende: L2/D = Charakteristische Zeit in Minuten
  • Vorzugsweise beträgt die Charakteristische Zeit des Gels der Erfindung etwa 6 Sekunden bis 45 Minuten. Vorzugsweise erfolgt die Messung des Analyts in dem Gel kontinuierlich (zum Beispiel können Messungen über 5 Minuten integriert werden und können alle 20 Minuten über einen Tag stattfinden). Vorzugsweise sollte D für einen bestimmten Analyt in dem Gel nicht langsamer als 0,1-mal die Diffusionsgeschwindigkeit des Analyts in Wasser allein sein. Stärker bevorzugt ist D für einen bestimmten Analyten in dem Gel größer als 0,25-mal die Diffusionsgeschwindigkeit in Wasser. Die Vernetzung des Gels kann variiert werden, um die Diffusion des Analyts zum geschwindigkeitsbestimmenden Faktor in der Detektion zu machen.
  • Gelkohäsion: Die Gestalt des Hydrogelpflasters aus der Erfindung und andere Formen sind vorzugsweise leicht klebrig und werden an der menschlichen Haut anhaften und werden sich der Gestalt der Haut, auf der das Pflaster angebracht wird, anpassen. Infolgedessen wird das Pflaster flexibel und in dem Maße klebrig sein, dass es an der Haut anhaftet und nicht auf Grund der Schwerkraft abfällt. Ferner wird das Pflaster, wenn es entfernt wird, nicht so klebrig sein, dass Haut mit abgerissen wird und dass es entfernt werden kann und wird, wenn es entfernt ist, an der Haut nicht so anhaften, dass es einen fühlbaren Hydrogel-Rückstand auf der Haut nach der Entfernung hinterlässt.
  • Elektrische Leitfähigkeit: In Hinblick auf die elektrische Leitfähigkeit muss das Pflaster eine ausreichende elektrische Leitfähigkeit bereitstellen und sollte einen Widerstand von nicht mehr als etwa 20 kOhm und bevorzugt nicht mehr als etwa 1 kOhm aufweisen, nachdem es mit der Haut über einen 24-Stunden-Zeitraum in Kontakt war. Ferner erzeugt das Pflaster bevorzugt eine elektrische Umgebung, so dass das Hintergrundrauschen, das erzeugt wird, wenn das Pflaster verwendet wird, so nah wie möglich bei Null liegt. Vorzugsweise beträgt das Hintergrundrauschen weniger als 500 nA, stärker bevorzugt weniger als 200 nA und am stärksten bevorzugt weniger als 50 nA, wenn an einem vernetzten Gel gemessen wird.
  • Struktureller Träger: Das Hydrogelpflaster kann ferner einen strukturellen Träger enthalten, der in das Gel eingelagert ist, wobei der Träger einen gewebten Stoff, ein Vliesgewebe, dispergierte Fasern oder eine Membran einschließt, jedoch nicht auf diese beschränkt ist. Zusätzlich ist es möglich eine Membran einzuschließen, die beim Herausfiltern unerwünschter Materialien hilft, die in das Hydrogelpflaster hineingezogen werden. Dieser strukturierende Träger ist in das Gel eingelagert und weist vorzugsweise eine Größe und Gestalt auf, die zu der des Hydrogelpflasters passt. Eine Vielzahl von verschiedenen Materialien kann verwendet werden, um den strukturierenden Träger bereitzustellen. Nützliche Vliesgewebe schließen die ein, die als Reemay Serien 2200, 2000 und 2400 angeboten werden. Die Schicht kann ein nach dem Schmelzspinnverfahren hergestellter Polyester sein, der aus glatten oder gekräuselten Fasern bestehen kann. Es ist möglich Superabsorptionsfasern oder Superabsorptionsgewebe zu verwenden. Im Handel erhältliche Materialien schließen Camelot Fiberdre®, Verlée (Vlies), Dupont Sontara®, (Polyestermischgewebe) und Kendall Vliesgewebe ein. Offenzellige und geschlossenzellige Materialien können verwendet werden.
  • Chemische Kennwerte: Die chemischen Kennwerte des Pflasters sollen eine derartige Umgebung bereitstellen, dass ein Abbau oder Verfall der zu messenden Substanz (wie dem Wasserstoffperoxid) über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten nicht mehr als 20% beträgt. Ferner wird eine derartige Umgebung bereitgestellt, dass das Enzym nicht wesentlich verfällt und dass die Haut nicht wesentlich gereizt wird. Vorzugsweise ist eine ausreichende Menge des Enzyms in dem Hydrogel vorhanden, so dass die Diffusion des Analyts durch das Gel der geschwindigkeitsbestimmende Faktor in der Analytbestimmung ist. Infolgedessen wird das Pflaster vorzugsweise innerhalb eines pH-Bereichs von etwa 3 bis 9 gehalten. Vorzugsweise wird der pH-Wert so eingestellt, dass er eine optimale Umwandlungsgeschwindigkeit der α-Glucose in β-Glucose zulässt, da die Glucoseoxidase die β-Glucose mit einer Rate in Gluconsäure umwandelt, die 150-mal größer ist als die Rate der α-Glucose. Der Begriff optimal bezieht sich auf ein Gleichgewicht von verschiedenen Parametern innerhalb des Gels, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Enzymstabilität, ionophoretischem Fluss der Glucose, Hautreizung und dergleichen. Das Verhältnis von β-Glucose zu α-Glucose beträgt etwa 2 : 1. Ein pH-Wert von etwa gleich oder größer 7 oder gleich oder kleiner 4 ist bevorzugt, um die Mutarotationsrate zu erhöhen. Bei Bedingungen, unter denen die gesamte Glucose (α-Glucose und β-Glucose) in Peroxid umgewandelt wird, ist die Umwandlungszeit kleiner als die Messzeit (tm), bevorzugt kleiner als ein Drittel der Messzeit. Derartige Bedingungen schließen eine Phosphatpuffer-Konzentration größer oder gleich etwa 10 mM, einen pH-Wert größer oder gleich etwa pH 7 oder kleiner oder gleich etwa pH 4 oder die Zugabe des Enzyms Mutarotase ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Jedoch stehen bis zu einem gewissen Maß die chemischen und elektrischen Kennwerte untereinander in Beziehung. Infolgedessen wird, zusätzlich dazu, dass der pH-Wert des Gels auf einem Niveau gehalten wird, um die Enzymstabilität und die Mutarotation von α-Glucose in β-Glucose zu fördern, der pH-Wert so gewählt, dass der ionophoretische Fluss erhöht wird. Diese Parameter werden ferner gegeneinander abgewogen, um die Hautreizung des Anwenders zu minimieren.
  • Das Hydrogel der Erfindung wird in zwei grundsätzlichen Ausführungsformen bereitgestellt: ein Gelpflaster, das vor der Handhabung durch den Patienten vorhydratisiert ist und ein Gelpflaster, das trocken ist und das von dem Patienten kurz vor der Verwendung hydratisiert wird. Die Merkmale des schließlich hydratisierten Gels sind wie vorstehend für jede Ausführungsform der Erfindung beschrieben. Allgemeine Kennzeichen des vorhydratisierten Gels und des trockenen Gels werden nachstehend bereitgestellt.
  • Hydratisiertes Gel: Um die Aufgaben der Erfindung zu erreichen, kann die Vorrichtung in mehreren verschiedenen Konfigurationen konstruiert sein. Das Basiskonzept ist es, einen Bestandteil bereitzustellen, der es erlaubt, dass ein hoher Prozentsatz des Wassers vorhanden ist und am Platz gehalten wird, wobei verschiedene Moleküle (z. B. Ionen) ohne weiteres durch das Wasser diffundieren können und Glucose in das Wasser eindringen kann. Die gegenwärtig bevorzugte Konfiguration ist die, ein Hydrogelpflaster zu verwenden, das ein Gel bildendes Material umfasst, das eine oder mehrere Strukturen, wie ein Netzwerk bildet, das das Wasser festhält und in Anwesenheit von Wasser ein Gel bildet.
  • Das Gel bildende Material liegt als Einzelkomponente oder als Gel bildende Mehrfachkomponente vor, dessen Summe in einer Menge von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogelpflasters, vorliegt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Polyethylenoxid in einer Menge von etwa 2% bis 20%, stärker bevorzugt etwa 10% vorhanden. Wenn Polyacrylsäure vorhanden ist, wird sie in einer Menge im Bereich von etwa 0,5% bis 5%, stärker bevorzugt 2%, zugegeben. Wasser ist in einer Menge von 45–95% oder bevorzugt etwa 65–80% vorhanden, wobei das Wasser andere gelöste Bestandteile enthält.
  • Abgesehen von dem Gel bildenden Material, umfasst der Rest des Pflasters eine wässrige Lösung, wobei das Wasser notwendigerweise ein Enzym enthält. Wo die gewünschte Messung der Detektion von Glucose dient, ist das Enzym bevorzugt Glucoseoxidase. Eine Enzymmenge wird zugegeben, so dass das Enzym in dem fertigen Gel, das von dem Patienten verwendet wird, ausreichend aktiv ist, so dass die Diffusion des Analyts durch das Gel der geschwindigkeitsbestimmende Faktor für die Messung bleibt. Die Menge des Enzyms (die Enzymbeladung) wird je nach Enzym und je nach Handhabungsverfahren des Gels variieren. Prozesse, die das Enzym potenziell abbauen können, schließen den pH-Wert des Gels, die Vernetzungsbedingungen, die Lagertemperatur, Licht, eine Änderung des pH-Werts und die Verwendung durch den Patienten ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. So wird die Enzymbeladung den durch diese Handlungsweisen verursachten Leistungsverlust der Enzymaktivität kompensieren. Wenn zum Beispiel die Glucoseoxidase das Enzym ist, werden etwa mindestens 1000 Einheiten, bevorzugt 2000 Einheiten pro Gramm Gel verwendet. Es gehört zum Umfang der Erfindung, dass die Enzymbeladung variieren kann (angehoben oder abgesenkt werden kann), wie die Behandlungsvorgänge des Gels variieren. Schließlich kann das dem Gel zugesetzte Enzym aus einer natürlichen Quelle stammen, wie aus einem Organismus durch Isolierung oder das Enzym kann auf rekombinante oder chemische Weise hergestellt werden.
  • Ein weiterer Bestandteil des Gels ist ein Salz, das die elektrische Leitfähigkeit des Wassers möglich macht. Ein derartiges Salz ist vorzugsweise Natriumchlorid. Die Lösung kann andere Bestandteile, wie einen Puffer, der den pH-Wert des Hydrogelpflasters im Bereich von 3–9 hält, enthalten. Das Chloridsalz kann aus dem Gel weggelassen werden, wenn ein Puffersalz in dem Gel enthalten ist und wenn ausreichende elektrische Leitfähigkeit bereitgestellt wird, während das Puffersalz auch einen optimalen pH-Wert beibehält.
  • Die Gelbestandteile können weiterhin ein Biozid (wie Methylparabene), ein Feuchthaltemittel (wie Sorbitol, Hexylenglykol oder Glycerin) und ein ionisches oder nichtionisches oberflächenaktives Mittel (wie Poloxamer) einschließen, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Das Gel kann ferner ein Vernetzungsmittel einschließen, das mit Bestrahlung, thermischer Aktivierung oder chemischer Aktivierung die Vernetzung erleichtert, wodurch eine bessere strukturelle Beschaffenheit bereitgestellt wird.
  • Es ist erwünscht ein Grundmaterial bereitzustellen, das so große Mengen wie möglich an Wasser enthält, da eine höhere Menge an Wasser eine Vorrichtung bereitstellt, die leichter das Eindringen der Glucose und die Leitung des Stroms darin zulässt. Mit zunehmender Menge des Wassers sinken jedoch die Möglichkeit die Vorrichtung einfach handzuhaben und die Möglichkeit, dass die Vorrichtung ihre Bestandteile und ihre strukturelle Beschaffenheit behalten kann. Aus diesem Grund ist es häufig erwünscht, ein Gel zu verwenden, das ein synthetisches Polymermaterial, wie Polyvinylpyrrolidinon oder Polyethylenoxid (wie Polyox® WSR-NF Grad) in Verbindung mit Polyacrylsäure (wie Carbopol®) umfasst, wobei die Polymere unter Verwendung eines chemischen Vernetzungsmittels oder durch Anwendung von Strahlung, wie sie durch Elektronenstrahl-Bestrahlung oder W-Bestrahlung geliefert werden kann, vernetzt werden können.
  • Eine Vielzahl von verschiedenen Typen an Gel bildenden Materialien sind dem Fachmann bekannt. Zum Beispiel sind Materialien zur Bildung eines Hydrogels in U.S. Patent 4,684,558 offenbart und hochleitfähige haftende Hydrogele sind in U.S. Patent 4,989,607 offenbart, die beide hierin durch Bezugnahme enthalten sind, um Materialien, die in der Bildung von Hydrogelen verwendet werden, Verfahren zur Bildung derartiger Hydrogele und verschiedene Materialien und Geräte, die im Zusammenhang mit der Bildung derartiger Hydrogele verwendet werden können, zu offenbaren und zu beschreiben. Diese Patente selbst zitieren zahlreiche andere U.S. Patente und andere Veröffentlichungen, die andere Materialien offenbaren, die in der Bildung von Gelen verwendet werden und diese Veröffentlichungen sind hierin auch durch Bezugnahme aufgenommen. Zuletzt wird betont, dass es möglich ist, ein Gel zu verwenden, wie das in der PCT Veröffentlichung WO93/10163, veröffentlicht am 27. Mai 1993, offenbart ist, die Gele offenbart, die in der Erzeugung von Pflastern für die Langzeitanwendung von pharmazeutischen Wirkstoffen an einem Patienten verwendet werden können, wobei die Veröffentlichung hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, um derartige Gele zu offenbaren.
  • Trockenes Gel: In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird ein gelöstes Material, wie ein Absorptionsmaterial bereitgestellt, wobei das Material in der Form eines Schwammes vorliegen kann, der natürlich oder synthetisch oder ein fasriges Papier, ein Polyethylenoxid, Carbopol®, Loprasorb®, ein Polyester, ein Polyester-Netzgewebe und ein anderes ähnliches Material, das hydrophil ist, sein kann. Diese dünne Schicht eines Absorptionsmaterials kann wesentliche Bestandteile in einem trockenen Zustand, eingelagert darin, aufweisen. Zum Beispiel kann das Material gefriergetrocknete Glucoseoxidase und Natriumchlorid sowie einen pH-Puffer, wie ein Phosphat oder ein Bicarbonat enthalten. In einer Ausführungsform wird dieses gelöste Material mit den getrockneten, darin eingelagerten Bestandteilen zusammen mit einer vorbestimmten Menge an Wasser oder Lösung in einer zerbrechbaren Packung bereitgestellt. Wenn der Patient Druck auf die Packung ausgeübt, wird das Wasser zu dem Absorptionsmaterial freigesetzt, welches das Wasser aufsaugt und das Enzym, das Salz und den Puffer in dem Absorptionsmaterial in Lösung bringt. Das Wasser kann andere Bestandteile, wie ein Biozid oder ein Feuchthaltemittel enthalten. In anderen Ausführungsformen kann die Lösung das Salz, das Enzym und den Puffer enthalten. Jedoch ist es stärker bevorzugt, zumindest das Enzym in dem Absorptionsmaterial in einem trockenen gefriergetrockneten Zustand einzuschließen, da das Enzym in dem getrockneten Zustand stabiler ist, als wenn es in der Lösung enthalten ist.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird das Absorptionsmaterial mit den getrockneten, darin eingelagerten Bestandteilen so bereitgestellt, dass der Patient lediglich das Wasser oder die Salzlösung zugibt, um das Material zu hydratisieren und das Gel zu bilden.
  • Ein bevorzugtes hydratisiertes Gel enthält eine Menge an vernetztem Polyethylenoxid, die größer als 4 Gew.-% und vorzugsweise kleiner als 35 Gew.-% ist, wobei das Polyethylenoxid ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von etwa 0,02–6 × 106 Dalton aufweist, wobei das Material einer hochenergetischen Bestrahlung von etwa 0,2 bis etwa 5 Mrad unterzogen wird. Spezifische physikalische Kennwerte und zur Messung dieser Kennwerte verwendete Tests sind in U.S. Patent 4,684,558 offenbart. Zusätzlich zur Verwendung des Polyethylenoxids ist es möglich, verschiedene Gemische aus Polyethylenoxid allein oder in Kombination mit anderen Polymer bildenden Materialien zu verwenden. In den bevorzugten Ausführungsformen beeinflussen die Polymer bildenden Materialien die quantitative Bestimmung des Analyts nicht nachteilig. Polyethylenoxid kann direkt verwendet werden oder in Kombination mit hydrophilen Polymeren, die die Viskosität erhöhen, wie in U.S. Patent 4,989,607 offenbart.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele werden aufgeführt, um für einen Fachmann eine komplette Offenbarung und Beschreibung bereitzustellen, wie man Pflaster der vorliegenden Erfindung herstellt. Wir haben uns bemüht für Genauigkeit in Bezug auf die verwendeten Zahlen (z. B. Mengen, bestimmte Bestandteile etc.) zu sorgen, jedoch sollten einige experimentelle Irrtümer und Abweichungen in Betracht gezogen werden. Sofern nicht anders angegeben, sind Teile Gewichtsteile, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hydrogels, werden in Wasser gelöste Bestandteile als Prozentsatz der Lösung gemessen, ist das Molekulargewicht ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts, wird die Temperatur in Grad Celsius angegeben und der Druck ist gleich oder nahe dem Atmosphärendruck.
  • BEISPIEL 1
  • Dieses Beispiel beschreibt nicht einschränkende Verfahren zur Charakterisierung einiger physikalischer Eigenschaften der Gele der Erfindung. Die in Tabelle 1 nachstehend beschrieben Gele wurden, wie hierin beschrieben, hergestellt und durch die nachstehend angegebenen Verfahren getestet.
  • TABELLE 1
    Figure 00280001
  • Die Formulierungsnummern beziehen sich auf die 316er Serie. Die Gewichte der Bestandteile sind Prozentsätze bezogen auf das Gewicht des hydratisierten Gels. Jede Formulierung enthält 100 Einheiten Glucoseoxidase pro Gramm Gel. Bisacrylamid bezieht sich auf N,N'-Methylenbisacrylamid.
  • Die Bestandteile des vorstehend beschriebenen Gelgemischs wurden so eingestellt, dass die physikalischen Kennwerte des fertigen Gels zur quantitative Bestimmung eines Analyts, wie Glucose, optimiert wurden, der durch die Haut des Patienten entzogen, umgesetzt und dessen Reaktionsprodukt detektiert und quantitativ bestimmt wurde. Weil relativ geringe Mengen Glucose in die Vorrichtung eindringen, ist es notwendig, dass die Vorrichtung besonders dünn ist, z. B. im Bereich von 5 μm bis 1,27 mm (50 mils) (1 mil entspricht einem Tausendstel inch), bevorzugt 0,025 bis 0,25 mm (1 bis 10 mil). Seine Gesamtflächengröße auf einer Oberfläche sollte im Bereich von etwa 0,5 cm2 bis etwa 10 cm2 liegen und liegt stärker bevorzugt im Bereich von etwa 1 bis etwa 5 cm2.
  • Die Kohäsionskraft des Gels ist ein weiteres Kennzeichen, das optimiert werden kann. Ein Gel der Erfindung, wenn es einmal hydratisiert ist, besitzt ausreichende strukturelle Beschaffenheit, um seine Form innerhalb der Vorrichtung zu behalten, sich den Konturen der Haut eines Patienten anzupassen, wenn es daran angebracht wird und haftet nicht auf der Haut eines Patienten in solch einem Ausmaß, dass Teile des Gelmaterials abreißen und an der Haut des Patienten zurückbleiben, wenn das Gel entfernt wird.
  • Die Kohäsionskraft des Gels wurde durch Messung der Klebrigkeit unter Verwendung eines Klebrigkeitstests mit einer rollenden Kugel überwacht. Eine Stahlkugel von etwa 16,5 mm Durchmesser wurde eine gelfreie geneigte Ebene hinunter gerollt. Die Stahlkugel wurde als nächstens die gleiche geneigte Ebene hinunter gerollt, auf die ein 2,5 cm × 30,5 cm (1 inch × 12 inch) großer Streifen des Hydrogels geklebt war. Die Strecken, die von der Stahlkugel auf jeder der Oberflächen zurückgelegt wurden, wurden gemessen und verglichen. Erhöhte Kohäsionskraft (Klebrigkeit) des Gels wird als Verkürzung der zurückgelegten Strecke beobachtet. In bevorzugten Ausführungsformen des Gels beträgt die Kohäsionskraft, gemessen als Klebrigkeit, weniger als etwa 30 mm. Zum Beispiel weisen die Formulierungen 316–101 und 316–103 aus Tabelle 1 Klebrigkeitswerte von 28,4 mm ± 8,0 mm beziehungsweise 19,2 mm ± 6,9 mm auf.
  • Elektrische Rauscharmut ist ein weiteres Kennzeichen des Gels der Erfindung, was sich auf den niedrigen Wert des elektrischen Hintergrundrauschens bezieht, das gemäß der Erfindung erreichbar ist, wobei der niedrige Wert des Rauschens die Fähigkeit der Erfindung verbessert, kleine Mengen des Analyts zu detektieren. Vorzugsweise erzeugt das Pflaster eine elektrische Umgebung derart, dass das Hintergrundrauschen, wenn das Pflaster verwendet wird, so nah wie möglich bei Null liegt. Vorzugsweise ist der Betrag des Hintergrundrauschens kleiner als 500 nA, stärker bevorzugt kleiner als 200 nA und am meisten bevorzugt kleiner als 50 nA, wenn an einem vernetzten Hydrogel gemessen wird.
  • Der Hintergrundstrom (Rauschen) wird durch das folgende Verfahren gemessen. Eine rechtwinkelige Elektrodenanordnung, bestehend aus einer Arbeits- und einer Gegen-Pt-Elektrode und einer Ag/AgCl-Referenzelektrode, wurde verwendet. Eine 1,59 cm (5/8 Inch) im Durchmesser dicke Hydrogelscheibe wurde ausgeschnitten, eine Trennlage wurde entfernt und die Scheibe wurde auf einer rechtwinkeligen Elektrode mit der Klebstoffseite zur Elektrode gerichtet, befestigt. Der Hintergrundstrom wurde für eine angelegte Spannung von 0,6 V gemessen. Die Elektrode wurde bei einer Vorspannung von 0,75 V für 10 Minuten vorkonditioniert, bevor die Messung des Hintergrundstroms gestartet wurde. Der Messwert des Hintergrundstroms nimmt innerhalb von etwa 15 bis 30 Minuten bis auf einen stetigen Hintergrundstrom asymptotisch ab. Die Messung wurde bei etwa 60 Minuten vorgenommen. Vorzugsweise ist der Hintergrundstrom kleiner als 500 nA, stärker bevorzugt kleiner als 200 nA und am meisten bevorzugt kleiner als 50 nA.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wurden die Gelbestandteile behandelt, um Verbindungen zu entfernen, die ein relativ hohes elektrisches Hintergrundsignal verursachen. Zum Beispiel sind Zusätze in den Gelbestandteilen, wie Antioxidantien, die in im Handel erhältlichen Polymeren vorhanden sind, elektroaktiv. Derartige elektroaktive Verbindungen können durch ein Reinigungsverfahren, wie, jedoch nicht beschränkt auf, Diafiltration der Polymer bildenden Materialien, entfernt werden. Zum Beispiel weist das in dem nachstehenden Beispiel 2 hergestellte Gel einen Hintergrundstrom von 175 nA vor der Polymerreinigung durch Diafiltration auf und einen Hintergrundstrom von 40 nA nach der Reinigung durch Diafiltration. Die Hintergrundströme wurden 60 Minuten nach Anlegen einer Spannung von 0,6 V gemessen.
  • Der elektrische Widerstand wurde nach folgendem Verfahren gemessen. Zwei hakenförmige Ag/AgCl-Elektroden, die auf eine Keramikplatte gedruckt waren, wurden verwendet. Eine Hydrogelscheibe von 1,59 cm (5/8 Inch) Durchmesser wurde ausgeschnitten und beide Trennlagen wurden entfernt. Die Hydrogelscheibe wurde zwischen den Keramikplatten so platziert, dass die Elektroden durch das Hydrogel vollständig bedeckt waren. Ein konstanter Strom von 0,9 mA wurde an das Gel angelegt, unter Verwendung einer Vorschrift, in der die Polarität mit einer Zykluszeit von 15 Minuten wechselte und es wurde der Spannungsabfall durch das Gel gemessen. Der Widerstand wurde dann berechnet. In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung betrug der Widerstand nicht mehr als etwa 20 kOhm. Vor dem Kontakt mit der Haut wurden die Gele 316–60, 316–63 und 316–70 aus Tabelle 1 auf ihren Widerstand getestet und es wurde gefunden, dass sie Widerstände von 2,7, 3,9 beziehungsweise 2,2 kOhm zeigten. Vorzugsweise beträgt der Widerstand nach dem Kontakt mit der Haut für einen 24-Stunden-Zeitraum nicht mehr als etwa 20 kOhm.
  • BEISPIEL 2
  • Polyethylenoxid (PEO, Polyox® WSR-205) (etwa 8,5 Gew.-%) wurde mit Polyacrylsäure PAA (Carbopol® 971 P NF) (2 Gew.-%), Hexylenglykol (10 Gew.-%), N,N'-Methylenbisacrylamid (0,02 Gew.-%), Poloxymer 188 (Pluronic® F68) (0,5 Gew.-%) und etwa 75,5% wässriger Lösung vereinigt, wobei das Wasser 200 Einheiten Glucoseoxidase pro Gramm Gel, 0,45% NaCl und ausreichend Phosphatpuffer enthielt, um den pH-Wert im Bereich von 6–8 zu halten. Die Gewichte des PEO, PAA und der wässrigen Lösung sind auf das Gesamtgewicht des hergestellten Hydrogels bezogen und die prozentualen Mengen an NaCl und Puffer sind prozentuale Mengen dieser Bestandteile im Gel.
  • Die Bestandteile wurden bei Umgebungstemperatur gemischt und die elektrischen Kennwerte des Gels wurden gemessen.
  • Das Vernetzen wurde wie folgt durchgeführt: Das Gelgemisch wurde vernetzt, indem das Gelgemisch zuerst auf ein Trägersubstrat aufgebracht wurde und einer Bestrahlung von etwa 0,35 bis 0,45 Mrad bei Umgebungstemperatur unterzogen wurde.
  • Der Wasserverlust des Gels wurde wie folgt gemessen: Das Gel, 1 mm (40 mils) dick, etwa 1,9 cm (0,75 inches) im Durchmesser wurde zwischen zwei kreisförmige Scheiben aus Trennlagen so platziert, dass der Wasserdampf nur aus den Seiten des Gels entweichen konnte. Der Gewichtsverlust wurde zu ausgewählten Zeitpunkten über eine Dauer von 24 Stunden bei Umgebungstemperatur und Umgebungsdruck gemessen. Der Gewichtsverlust wurde dem Wasserverlust zugeschrieben und wurde auf den anfänglichen Wassergehalt des Gels normalisiert. Ein Wasserverlust aus dem Gel von weniger als 70% über 24 Stunden wurde beobachtet.
  • Eine Liste der Bestandteile eines Beispiel-Hydrogels der Erfindung wird in Tabelle 2 bereitgestellt.
  • TABELLE 2 Eine Hydrogel-Formulierung
    Figure 00320001
  • BEISPIEL 3
  • Ein Gel mit hohem Polymergehalt wurde durch Zusammenbringen der folgenden Bestandteile hergestellt: Polyethylenoxid (PEO, Polyox® WSR-750) (etwa 20 Gew.-%), N,N'-Methylenbisacrylamid (0,02 Gew.-%) und etwa 78,05% wässrige Lösung, wobei das Wasser 1000 Einheiten Glucoseoxidase pro Gramm Gel, 0,45% NaCl und 0,5% Natriumbicarbonat enthielt. Die Gewichte des PEO und der wässrigen Lösung sind auf das Gesamtgewicht des hergestellten Hydrogels bezogen und die prozentualen Mengen an NaCl und Puffer sind prozentuale Mengen dieser Bestandteile im Gel. Die Bestandteile wurden bei Raumtemperatur sanft vermischt.
  • Das Vernetzen wurde wie folgt durchgeführt: Das Gelgemisch wurde vernetzt, indem das Gelgemisch zuerst auf ein Trägersubstrat aufgebracht wurde und einer Bestrahlung von etwa 0,35 bis 0,45 Mrad bei Umgebungstemperatur unterzogen wurde.
  • BEISPIEL 4
  • Stelle ein synthetisches Schwammmaterial mit einer Dicke von 0,64 mm (25 mils) und einem Durchmesser von 1 cm bereit. Das Schwammmaterial wird zusammen mit der gefriergetrockneten Glucoseoxidase, die in einer Menge von 1000 Einheiten pro Gramm je Gramm Schwammmaterial vorhanden ist, in einer angefügten Packung eingebaut, wobei die Packung etwa 3 ml Wasser enthält, das von dem Schwamm durch eine zerbrechbare Abdichtung getrennt gehalten wird, wobei die Abdichtung durch Anwendung von Druck auf die Packung zerbrochen wird, wobei der Druck die Abdichtung aufbricht, nicht jedoch den Rest der Packung. Das Wasser in der Packung enthält 0,5% Natriumchlorid und ausreichend Phosphatspuffer gelöst darin, um einen pH-Wert von etwa 6–8 bereitzustellen.
  • BEISPIEL 5
  • Vereinige 5,5 Gew.-% Polyethylenoxid (PEO 750 mit einem Molekulargewicht von etwa 300000), 1 Gew.-% Polyacrylsäure PAA (Carbopol® 974 P NF) und etwa 91,75% wässrige Lösung, wobei das Wasser 1000 Einheiten Glucoseoxidase pro Gramm Gel, 0,45% NaCl und Phosphatspulver enthält, um den pH-Wert in einem Bereich von 6–8 zu halten. Die Gewichte des PEO, PAA und der wässrigen Lösung sind auf das Gesamtgewicht des hergestellten Hydrogels bezogen und die prozentualen Mengen an NaCl und Phosphatpuffer sind prozentuale Mengen dieser Bestandteile in der wässrigen Lösung. Das Gel enthält ein Polyester-Vliesmaterial, das als Reemay 2250 angeboten wird. Um das Pflaster herzustellen, werden die Gemische der Bestandteile auf das Vliesmaterial, das sich auf einer Trennlage befindet, als Gel gegossen. Das Gel wird mit einem Gardner-Messer gegossen und mit einer zweiten Trennlage abgedeckt. Das Material wird einer E-Strahl-Bestrahlung mit einem Betrag von 0,4 Mrad zur Vernetzung unterzogen. Das Material wird als kreisförmige Scheibe mit einem Durchmesser im Bereich von 1 bis 3 cm ausgestanzt und wird eine Dicke im Bereich von 0,25 bis 1 mm (10 bis 40 mils) aufweisen. Die kreisförmige Scheibe wird in einen verschließbaren Beutel gegeben, um Verdunstung und Verschmutzung zu verhindern.
  • BEISPIEL 6
  • Ein Polyethylenoxid/Polyvinylalkohol-Gel wurde wie folgt hergestellt. Die folgenden Bestandteile wurden pro 100 Gramm Gel zusammengegeben: 8,5 g Polyethylenoxid (PEO, Polyox® WSR 205), 10 g Polyvinylalkohol (Airvol® 203S), 2 g Polyacrylsäure PAA (Carbopol® 971 P NF), 2 g N,N'-Methylenbisacrylamid und etwa 74,6 g wässrige Lösung, wobei das Wasser etwa 100 Einheiten Glucoseoxidase pro Gramm Gel, 0,45 g NaCl und 0,26 g NaHP2O4·H2O und 2,17g Na2HPO4·7H2O als Phosphatpuffer enthielt und der pH-Wert wurde auf pH 7,4 gehalten. Bestrahlung in der Form von E-Strahl-Bestrahlung wurde durchgeführt, um Vernetzung zu induzieren. Die Gewichte aller Bestandteile sind auf 100 Gramm des Gesamtgewichts des hergestellten Hydrogels bezogen. Das Gewicht der Glucoseoxidase ist pro Gramm Gel. Die Bestandteile bilden ein Gel, das zu einem Pflaster mit einem kreisförmigen Parameter mit einer Fläche von etwa 1 cm2 und einer Dicke von etwa 0,13 mm (5 mils) geformt werden kann. Eine Trennlage wurde auf jeder Oberfläche des Gelpflasters angebracht, wobei die Trennlage die gleiche Fläche und die gleichen Außenparametergestalten wie das Gelpflaster aufweist.
  • BEISPIEL 7
  • Die folgenden Hydrogelbestandteile wurden vereinigt: 8,5 Gew.-% Polyethylenoxid (PEO, Polyox® WSR 205) (mit einem Molekulargewicht von etwa 600000), 2 Gew.-% Polyacrylsäure PAA (Carbopol® 971 P NF) und etwa 89,5% wässrige Lösung, wobei das Wasser etwa 1000 Einheiten Glucoseoxidase pro Gramm Gel, 0,45% NaCl und ausreichend Phosphatpuffer enthält, um den pH-Wert im Bereich von 6–8 zu halten. Die Gewichte des PEO, PAA und der wässrigen Lösung sind auf das Gesamtgewicht des hergestellten Hydrogels bezogen und die prozentualen Mengen an NaCl und Puffer sind prozentuale Mengen dieser Bestandteile in der wässrigen Lösung. Das Gel enthält ein Polyester-Vliesmaterial, wie Reemay 2250. Um das Pflaster herzustellen, wurde das Gemisch der Bestandteile mit einem UV-Photosensibilisator (z. B. 0,5% Irgacure® 184) und einem Vernetzungsmittel (z. B. 0,02% N,N'-Methylenbisacrylamid) vereinigt und wurde auf das Vliesmaterial, das sich auf einer Trennlage befand, als Gel gegossen. Das Gel wird mit einem Gardner-Messer gegossen und mit einer zweiten Abtrennkaschierungsschicht abgedeckt. Das Material wird einer UV-Bestrahlung unterzogen, um Vernetzung zu erhalten. Das Material wird als kreisförmige Scheibe mit einem Durchmesser im Bereich von 1 bis 3 cm ausgestanzt und wird eine Dicke im Bereich von 0,25 bis 1 mm (10 bis 40 mils) aufweisen. Die kreisförmige Scheibe wird in einen verschließbaren Beutel gegeben, um Verdunstung und Verschmutzung zu verhindern.
  • BEISPIEL 8
  • Ein trockenes Gel der Erfindung wird hergestellt, indem zuerst ein hydratisiertes Gel auf einem festen Träger hergestellt wird, gefolgt von Trocknung des Gels auf diesem Träger. Das Gel wird durch den Patienten durch Zugabe von Wasser oder Salzlösung rehydratisiert.
  • Vereinige 10 Gew.-% Polyethylenoxid (Polyox® WSR-750) mit einem Molekulargewicht von etwa 300000, 1 Gew.-% Polyacrylsäure PAA (Carbopol® 974 P NF) und etwa 89% wässrige Lösung, wobei das Wasser etwa 2000 Einheiten Glucoseoxidase pro Gramm Gel, 0,45% NaCl und 0,5% Phosphatpuffer enthält, um den pH-Wert im Bereich von 6–8 zu halten. Die Gewichte des PEO, PAA und der wässrigen Lösung sind auf das Gesamtgewicht des hergestellten Hydrogels bezogen und die prozentualen Mengen an NaCl und Puffer sind prozentuale Mengen dieser Bestandteile in der wässrigen Lösung. Das Gel enthält ein Polyester-Vliesmaterial, wie Reemay 2250. Um das Pflaster herzustellen, werden die Gemische der Bestandteile auf das Vliesmaterial, das sich auf einer Trennlage befindet, als Gel gegossen. Das Gel wird mit einem Gardner-Messer gegossen und mit einer zweiten Trennlage abgedeckt. Das Material wird einer E-Strahl-Bestrahlung mit einem Betrag von etwa 0,4 Mrad zur Vernetzung unterzogen. Das Material wird als kreisförmige Scheibe mit einem Durchmesser im Bereich von 1 bis 3 cm ausgestanzt und wird eine Dicke im Bereich von 0,25 bis 1 mm (10 bis 40 mils) aufweisen.
  • Um das trockene Gel herzustellen, wird die kreisförmige Scheibe auf einem festen Träger platziert und in einem Gefriertrockner oder einer anderen Trocknungseinrichtung so getrocknet, dass im Wesentlichen das gesamte ungebundene Wasser entfernt wird. Zusätzlich werden die Bedingungen so gewählt, dass bei der Rehydratisierung das Enzym in dem Gel eine ausreichender Aktivität aufweist, um Lagerung und Verwendung auszuhalten, und dass die Diffusion des Analyts der geschwindigkeitsbestimmende Faktor in der Messung des Analyts ist.

Claims (42)

  1. Hydrogelpflaster, umfassend: (a) eine hydrophile Verbindung, welche in Gegenwart von Wasser ein Hydrogel bildet, wobei die Verbindung in einer Menge von 4 Gew.-% oder mehr, bezogen auf das Gewicht des Hydrogels, anwesend ist; (b) Wasser in einer Menge von 95% oder weniger, bezogen auf das Gewicht des Hydrogels; (c) einen Elektrolyten, wobei das elektrische Hintergrundssignal in dem Gel kleiner als etwa 200 nA ist; und (d) Glucoseoxidase, welche in einer Menge von 10 bis 5000 Einheiten pro Gramm des Gewichts des Hydrogels anwesend ist, wobei (i) die Glucoseoxidase eine zur Erzeugung von Wasserstoffperoxid führende Reaktion zwischen Glucose und Sauerstoff katalysieren kann, und (ü) Wasserstoffperoxid zersetzende Komponenten der Enzymzusammensetzung reduziert sind, so dass die quantitative Bestimmung des durch die Glucoseoxidasereaktion produzierten Wasserstoffperoxid nicht gestört ist; wobei das Hydrogel innerhalb eines pH-Bereiches von 3 bis 9 gehalten wird.
  2. Hydrogelpflaster gemäß Anspruch 1, wobei das elektrische Hintergrundsignal in dem Gel kleiner als etwa 50 nA ist.
  3. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, wobei ein Produkt in der Reaktion in Schritt (d) nicht mehr als zu 20% in 30 Minuten abgebaut wird.
  4. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, wobei die Diffusion eines Analyten, der in der Reaktion im Schritt (d) reagiert, geschwindigkeitsbestimmend ist und wobei die Diffusion den Analyten schneller als die Messzeit ist.
  5. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, wobei das Hydrogel die durch die Formel: L(KcE/KmD)½ ≥ 1definierte Eigenschaft aufweist, wobei L die Hydrogeldicke ist, D die Diffusionskonstante eines Analyten ist, welcher in das Hydrogel hineingezogen wird, E die Enzymbeladung des Hydrogels ist, Kc die katalytische Geschwindigkeitskonstante des Enzyms ist und Km die Michaelis-Menten-Geschwindigkeitskonstante des Enzyms ist.
  6. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, wobei das Hydrogel weiterhin Bestandteile zur Beibehaltung eines ausgewählten Hydrogelmilieus umfaßt, und wobei das Milieu die Umwandlung des Analyten zum Produkt in der Reaktion des Schritts (d) verstärkt.
  7. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, wobei das Enzym eine zur Erzeugung von Elektronen führende Reaktion zwischen Glucose und Sauerstoff katalysiert.
  8. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, wobei das Enzym eine rekombinate oder synthetische Glucoseoxidase ist.
  9. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, wobei das Enzym in einer Menge von 200 Einheiten oder mehr des Enzyms pro Gramm des Gewichts des Hydrogels anwesend ist.
  10. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, welches weiterhin ein Mutarotase-Enzym umfasst.
  11. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, weiterhin umfassend: (e) ein Puffermittel, welches in einer Menge anwesend ist, die ausreicht, um einen pH-Wert im Bereich von 3 bis 9 in dem Hydrogel aufrechtzuerhalten.
  12. Hydrogelpflaster gemäß Anspruch 11, wobei das Puffermittel in einer Menge anwesend ist, die ausreicht, um den pH-Wert des Hydrogels in einem Bereich von 6 bis 8 zu halten.
  13. Hydrogelpflaster gemäß Anspruch 11 oder 12, wobei das Puffermittel in einer Menge anwesend ist, die ausreicht, um den pH-Wert des Hydrogels bei 7,4 zu halten.
  14. Hydrogelpflaster gemäß Anspruch 11, 12 oder 13, wobei das Puffermittel einen Phosphatpuffer umfasst.
  15. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, wobei die hydrophile Verbindung aus einem oder mehreren aus Polyethylenoxid, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure und Polyacrylamidomethylpropansulfonat und Copolymeren davon ausgewählt ist.
  16. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, wobei die hydrophile Verbindung weiterhin Bisacrylamid umfasst.
  17. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, wobei der Elektrolyt ein Chloridsalz ist.
  18. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, welches weiterhin ein Biozid umfasst.
  19. Hydrogelpflaster gemäß Anspruch 18, wobei das Biozid ein antibakterielles Mittel ist.
  20. Hydrogelpflaster gemäß Anspruch 18, wobei das Biozid ein antimykotisches Mittel ist.
  21. Hydrogelpflaster gemäß Anspruch 18, wobei das Biozid aus chlorierten Kohlenwasserstoffen, organometallischen Verbindungen, wasserstofffreisetzenden Verbindungen, Metallsalzen, organischen Schwefelverbindungen, quartären Ammoniumverbindungen, phenolischen Verbindungen und Methylparabenen ausgewählt ist.
  22. Hydrogelpflaster gemäß Anspruch 21, wobei das Biozidmittel ein Methylparaben ist.
  23. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, welches weiterhin ein Feuchthaltemittel umfasst.
  24. Hydrogelpflaster gemäß Anspruch 23, wobei die hydrophile Verbindung in einer Menge im Bereich von 8% bis 12%, bezogen auf das Gewicht des das Feuchtmittel enthaltenden Hydrogels, anwesend ist.
  25. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, wobei die hydrophile Verbindung aus einem oder mehreren aus Polyethylenoxid, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure und Polyacrylamidomethylpropansulfonat und Copolymeren davon ausgewählt ist, wobei der Elektrolyt NaCl oder KCl ist, wobei das Enzym Glucoseoxidase ist und die Glucoseoxidase in einer Menge in einem Bereich von 10 bis 5000 Einheiten pro Gramm der Summe von Bestandteil (a) und Bestandteil (b) anwesend ist, und welches weiterhin ein Puffermittel umfasst, welches in dem Wasser gelöst ist, wobei das Puffermittel in einer Menge anwesend ist, die ausreicht, um den pH-Wert des Hydrogels im Bereich von 3 bis 9 zu halten.
  26. Hydrogelpflaster, bestehend im Wesentlichen aus: (a) einer hydrophilen Verbindung, welche ein Gel erzeugt, die in einer Menge im Bereich von 0,5% bis 40%, bezogen auf das Gewicht des Hydrogels, wenn auch ein Feuchthaltemittel zugesetzt ist, oder die in einer Menge von 15% bis 20%, bezogen auf das Gewicht des Hydrogels, wenn kein Feuchthaltemittel zugesetzt ist, anwesend ist; (b) Wasser in einer Menge von 95% oder weniger, bezogen auf das Gewicht des Hydrogels; (c) einem Elektrolyten, wobei das elektrische Hintergrundsignal in dem Gel kleiner als etwa 200 nA ist; und (d) Glucoseoxidase, welche in einer Menge von 10 bis 5000 Einheiten pro Gramm des Gewichts des Hydrogels anwesend ist, wobei (i) die Glucoseoxidase eine zur Erzeugung von Wasserstoffperoxid führende Reaktion zwischen Glucose und Sauerstoff katalysieren kann, und (ü) Wasserstoffperoxid zersetzende Komponenten der Enzymzusammensetzung reduziert sind, so dass die quantitative Bestimmung des durch die Glucoseoxidasereaktion produzierten Wasserstoffperoxids nicht gestört ist.
  27. Hydrogelpflaster gemäß Anspruch 1, wobei (a) die hydrophile Verbindung Polyethylenoxid umfasst, (b) das Wasser ein Puffermittel umfasst, und das Puffermittel ein Phosphatpuffer ist, und (c) der Elektrolyt Natriumchlorid umfasst.
  28. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, wobei die hydrophile Verbindung in einer Menge von weniger als 40 Gew.-% anwesend ist und das Wasser in einer Menge von mehr als 60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Hydrogels, anwesend ist.
  29. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, welches durch eine flache Gestaltung mit einer Dicke in einem Bereich von 5 um bis 1,52 mm (60 mils) gekennzeichnet ist.
  30. Hydrogelpflaster gemäß Anspruch 29, welches durch einer erste und eine zweite Oberfläche gekennzeichnet ist, wobei jede Oberfläche in einem Bereich von 0,5 cm2 bis 10 cm2 ist und wobei das Hydrogelpflaster eine Dicke von 5 um bis 0,25 mm (10 mils) aufweist.
  31. Hydrogelpflaster gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28, wobei das Hydrogelpflaster eine Dicke von etwa 0,13 mm (5 mils) und eine Oberfläche von etwa 1 cm2 aufweist.
  32. Hydrogelpflaster gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28, wobei das Hydrogelpflaster eine kreisförmige Scheibe ist, welche eine Dicke von 0,25 mm (10 mils) bis 1 mm (40 mils) und einen Durchmesser von 1 cm bis 3 cm aufweist.
  33. Hydrogelpflaster gemäß Anspruch 32, wobei das Hydrogelpflaster eine Dicke von 1 mm (40 mils) und einen Durchmesser von 1,9 cm (0,75 Zoll) aufweist.
  34. Hydrogelpflaster gemäß Anspruch 32, wobei das Hydrogelpflaster eine Dicke von 0.64 nun (25 mils) und einen Durchmesser von 1 cm aufweist.
  35. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, welches weiterhin ein strukturierendes Trägermaterial, eingelagert in dem Hydrogelpflaster, umfasst.
  36. Hydrogelpflaster gemäß Anspruch 35, wobei das strukturierende Trägermaterial ein Vliesgewebe ist, welches eine Außenparametergestalt und Größe aufweist, die im Wesentlichen gleich dem des Hydrogelpflasters ist.
  37. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, wobei das Hydrogelpflaster eine erste und zweite Oberflächen aufweist, wobei das Hydrogelpflaster weiterhin erste und zweite, jeweils auf der ersten Oberfläche und der zweiten Oberfläche angebrachte Trennmittelschichten und ein in dem Material, welches das Wasser am Platz hält, eingelagertes Vliesmaterial umfasst.
  38. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, wobei das Hydrogelpflaster in Gestalt einer dünnen, flachen Scheibe ist, welche sich den Konturen der menschlichen Haut anpassen und gegebenenfalls, darin eingelagert, ein Vliesgewebe oder eine poröse Membran aufweisen kann.
  39. Hydrogelpflaster gemäß einem vorstehenden Anspruch, wobei ein oder mehrere Bestandteile des Gels behandelt wurden, um ein elektrisches Hintergrundssignal verursachende Verbindungen zu entfernen.
  40. Hydrogelpflaster gemäß Anspruch 39, wobei eine oder mehrere der Gelbestandteile behandelt wurden, indem ein Diafiltrationsverfahren zur Entfernung elektroaktiver Verbindungen daraus verwendet wurde.
  41. Verwendung des Hydrogelpflasters gemäß einem der Ansprüche 1 bis 40 zur Herstellung einer Vorrichtung zur Verwendung in einer Diagnosemethode für elektroosmotisches Extrahieren von Glucose durch die Haut eines Menschen und in das Hydrogelpflaster hinein, wobei die Diagnosemethode die Schritte umfasst: (i) Ausbringen der das Hydrogelpflaster umfassenden Vorrichtung auf die Haut des Menschen, wobei das Hydrogelpflaster in Kontakt mit einer Elektrode steht, und (ii) Erzeugen eines elektrischen Stroms, so dass sich die Glucose durch die Haut und in das Hydrogelpflaster hinein bewegt.
  42. Verwendung des Hydrogelpflasters gemäß einem der Ansprüche 1 bis 40 zur Herstellung einer Vorrichtung zur Verwendung in einer Diagnosemethode für die Detektion einer Glucosemenge in einem Menschen, wobei die Diagnosemethode die Schritte umfasst: (i) Extrahieren von Glucose durch die Haut des Menschen unter Verwendung der Vorrichtung, welche das mit einer Elektrode in Kontakt stehende Hydrogelpflaster umfasst, (ii) Erzeugen eines elektrischen Stroms, so dass sich die Glucose durch die Haut und in das Hydrogelpflaster hinein bewegt, und (iii) Detektieren der im Hydrogelpflaster anwesenden Glucosemenge.
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