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Verfahren zur Herstellung von Aminoessigsäurehydraziden hekanntlch
verbinden sieh die Carbonylrbindungen (Aldehyde und Ketone) leicht it Natriumbisulfit;.
Hydroxylamin und gewissen Substitutionsprodukten des Hydrazins. Tatsächlich reagiert
jedoch das Natriumbisulfit nur mit den Aldehyden und einer kleinen Anzahl Ketonen,
wie Methylketonen kleineren Molekulargewichtes. Dabei entstehen wasserlösliche -
Verbindungen, deren. Bildung jedoch selten quantitativ ist, da man gezwungen ist;
in heterogenem Medium zu arbeiten.
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Andererseits setzt die nicht unbeträchtliche Löslichkeit der Oxime
und der verschiedenen Hydrazone in den organischen Lösungsmitteln gewisse Grenzen
bei der Anwendung von Hydroxylamin und der verschiedenen bekannten Hydrazinabkömmlinge.
Diese Löslichkeit verhindert die Anwendung dieser Reagenzien in den Fällen, in welchen
die Carbonylverbindungen nur einen geringen Bruchteil der zu behandelnden Masse
darstellen, wie es z. B. bei den Hormonen mit Ketonnatur der Fall ist.
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Außerdem verlangt die Wiedergewinnung der Ketorie und Aldehyde aus
den obengenannten wenig löslichen Verbindungen die Anwendung energischer Hydrolysemittel,
die oft schädlich wirken, wenn. die Aldehyde und Ketone diesen Mitteln gegenüber
empfindlich sind.
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Um diesen Nachteilen abzuhelfen, wird mit der vorliegenden Erfindung
danach gestrebt, ein Reagens darzustellen, das in mehreren organischen Lösungsmitteln,
insbesondere in Alkohol, löslich ist und welches sich mit den Aldehyden und allen
Ketonen verbindet- und dadurch zur Entstehung wasserlöslicher Verbindungen der Carbonylgruppe
führt. Diese Verbindungen müssen in Äther sehr wenig löslich sein und müssen sich
leicht genug zersetzen lassen, um eine quantitative Wiedergewinnung auch der unbeständigsten
Aldehyde und Ketone zu gestatten.
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Es hat sich herausgestellt, daß diese Bedingungen durch den Gebrauch
von Aminoessigsäurehydraziden mit quartärer Ammoniumgruppe erfüllt werden. Sie haben
die allgemeine Formel (X) (R1) (R2) (R3) N # CH (R4) # CO # NH # NH2, in welcher
X Halogen, R4 Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest und R1, R2 und R3 aliphatische
Reste oder den Rest eines heterocyclischen Ringes bedeuten.
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Diese Verbindungen werden leicht durch Einwirkung von Hydrazin oder
dessen Hydrate in der Kälte auf die. Betainester oder deren Salze erhalten. Dabei
findet eine -sehr lebhafte Reaktion unter starker Wärmeentwicklung _ statt. i Mol
Alkohol wird abgespalten, und das Hydrazid kristallisiert alsbald mit fast quantitativer
Ausbeute aus: Es ist vorteilhaft, in absolutalköhölischer Lösung zu arbeiten, und
es ist nicht nötig, von abgetrenntem Betainester auszugehen.
Dieser
kann vielmehr in Lösung durch Einwirkung von i'Mol eines tertiären Amins auf i Mol
eines"halogenierten -,Esters unter bekannten Bedingungen dargestellt werden. Sobald
diese erste Reaktion zu Ende ist; gibt man zu der erkalteten Lösung i Mol Hydrazinhydrat
hinzu und läßt die Umsetzung -von selbst zu Ende gehen.
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Man kann auch die Reihenfolge dieser Arbeitsgänge umkehren: Man läßt
zuerst das Hydragin auf den halogenierten Ester und dann das tertiäre Amin auf das
Chlor- oder Brömhydrazid, das sich als Zwischenprodukt gebildet hat, einwirken.
Man kann jedoch in diesem Falle, auch wenn man: bei niedriger Temperatur arbeitet,
Nebenreaktionen nicht vermeiden, und die Ausbeute ist gering.
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Die Ami'noessigsäurehydrazide mit quar-"tärer Ammoniümgruppe reägierei
xriit der größten Energie mit den Aldehyden und Ketonen. Die so, erhaltenen Hydrazone
sind äußerst löslich in Wasser, dem sie überhaupt nicht durch Äther, Benzol .öder
andere organische hydroxylfreieLösungsmittel entzogen werden können. Die Mehrzahl
dieser Hydrazone ist in wäßrigem Medium, bei -Gegenwart von Säuren unbeständig.
Man kann sie noch außerdem durch einen überschuß von Forrnäldehyd zersetzen und
gewinnt- so die unveränderten .Aldehyde und Ketone zurück.
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Die neuen Verbindungen finden. besonders-Anwendung .bei der Gewinnung
der männlichen und weiblichen Sexualhormone von Ketonnatur aus den Naturstoffen
oder deren Extrakten, in denen die Hormone enthalten sind. - . Beispiel z In einen
5-1-Kolben gießt man 21 absoluten Alkohol, 9,40 g reinen. Mornochlore'ssigsäureäthylester
und darauf 25o g wasserfreies Trimethylamn, das vorher in einer Kältemischung gTut
abgekühlt worden ist. Die Bildung des -Betainäthylesters beginnt sofort, und die
Temperatur des Kolbeninhalts steigt rasch auf 75'. Nach vollkommenem Abkühlen
fügt man von neuem. Zoo g Trimethylamin. hinzu, wobei erneut Wärme frei wird. Man
läB.t hierauf die Masse 24 Stunden abkühlen: In die- gut abgekühlte Lösung des:
quantitativ gebildeten Betainäthylesters gibt man dann auf einmal 380
g reines Hydrazinhydrat Eine .sehr heftige exotherme Reaktion . setzt sofort
ein. Die gut gerührte Reaktionsmasse läßt man hierauf stehen.
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Die Abs'cheidung beginnt nach wenigen Minuten, und bald ist die, ganze
Masse kristallinisch erstarrt.. Während einer Nacht wird die eisgekühlte Masse sich
selbst überlassen: Hierauf wird abgenutscht und mit eisgekühltem absolutem Alkohol
gewaschen: Ausbeute: i zoö g. Die verdampften Mutterlaugen ergeben noch
70 gd. h. man erhält insgesamt 9'5 °1o der theoretischen Ausbeute.
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Das: erhaltene Hydrazidocarboxymethyl-trimethyl-ammoniumchlorid der
Formel Cl (CH3) 3N - CI32 # CO - NH # NH2 ist ein weißer fester Körper; außerordentlich
löslich in Wasser, hygroskopisch, sehr löslich in Methylalkohol und Eisessig. Es
löst sich in 15 Teilen absolutem, kochendem Alkohol und schmilzt bei 192' ° unter
Zersetzung. Beispiel 2 In eine alkoholische, unter o° abgekühlte Lösung von 949
Mönochloressigsäureäthylester werden allmählich 38 g Hydrazinhydrat eingetragen,
wobei dafür ,gesorgt wird, daß die: Temperatur nicht o° überschreitet. Nach Stunde
gibt man auf einmal 45 g Trimethylamin, in i21 Alkohol gelöst, hinzu. Eine stärke
Wärmeentwicklung findet nach einiger Zeit° statt, und das Hydrazidocarboxymethyl-trimethylammoniumchlorid
setzt sieb in kristallisiertem Zustand ab. Es wird hierauf wie im Beispiel i aufgearbeitet.
Es ist jedoch weniger rein, und die Ausbeute i. geringer :als oben.
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Beispiel 3, Während xä Stunden kocht man .am Rückflußkühler ein Gemisch
von 8oo g wasserfreiem Pyridin, r23o g Monochioressigsäureäthylester und q.l-Alkohol,
bis die Reaktionsmischung vollkommen wasserlöslich geworden ist und ihren tränenerregenden
Geruch verloren hat. - Nach der Abkühlung gibt man allmählich 500-g Hydrazinhydrat
hinzu, das in dem gleichen Volumen absoluten Alkohols gelöst ist.
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Einesofortige Reaktion setzt .ein, und .die Flüssigkeit erstarrt.
Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt mit absolutem Alkohol gewaschen und- dann an
der Luft getrocknet. Nach einer einzigen Umkristallisation aus 96 °/oigem-Alkohol.
ist es rein. Die Ausbeute beträgt 85 °f o der Theorie.
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Das. entstandene I-Iydrazidocarboxymethylpyridiniumchlorid der Formel
CL (C5 H5 N) # CH, - CO - NH - NI-I, kristallisiert in weißen Nadeln und-
schmilzt bei toi bis 2ö2°. Es ist weniger löslich :als das nach Beispiel r erhältliche
Produkt und ist nicht hygroskopisch.