CH322815A - Verfahren zur Darstellung von N,N'-(4,4'-Dicarboxy-3,3'-dioxy)-diphenyl-harnstoff und dessen Salzen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Darstellung von   N,      N'- (4, 4'-Dicarboxy-3, 3'-dioxy)-diphenyl-harnstoff    und dessen Salzen
Die vorliegendle   Erfin-dung      beziehtsiehauf    ein Verfahren zur herstellung von N, N'-(4,4' Dicarboxy-3,3'-dioxy)-diphenyl-harnstoff und dessen Salzen, das dadruch gekennzichnet, ist, dass   4-Amino-salicylisaure    mit einem   reaktions-    fägigen Derivat der Kohelnsäure behandelt wird.



     Trotz der starken tuberkulostatischen    Wirksamkeit der p-Amino-salicylsäure in vitro benötigt man infolge ihrer sehnellen   Ausschei-    dung aus dem Organismus zur Therapie eine hohe   Dosierung,um    im Blut eine wirksame Konzentration zu erzielen,
Es wurde nun gefunden, dass durch Verknüpfung von 2 Molekülen   p-Amino-sa. licyl-    saure durch eine-CO-Brüeke unter Bildung von N,N'-(4,4'-Dicarobys-3,3'-dioxy)-diphenylharnstoff mit der Struktur
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 eine Substanz erhalten wird, die langsamer ausgesehieden wird und eine p-Amino-salicylsäure-Depotwirkung entfaltet.



   Als readktionsfähinges Kohelsäurederivart verwendet man Vorzugsweise Phosgen. Die Reaktion kann ohne oder bei Gegenwart eines organischen   Losumgsmittets durchgeführt    werden. Der erwähnte Harnstoff wird auch bei der Einwirkung von Phosgen auf eine wässrige Lösug von 4-Amino-salicylsärue oder deren Salze, wie   das Natrium-oder Calcium-    salz gebildet. Die Phosgenierung wird zweckmässig bei Gegenwart eines Überschusses eines säurebindenfen. Mittels, wie Natriumhydroxyd, Soda, Pottasche, Calciumdrbonat, einer tertiären Base oder dergleichen, durchgeführt.



   Beispiel 1
31 g p-Amino-salicylsäure werden in einem Rührkolben in 200 ml Aceton gelöst, und die Losung wird'mit 80 g Pottasche versetzt. Nun werden unter Rühren langsam 150   ml    einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol zu  getropft. Die Temperattur    steigt   langsam a. uf      40-50     C an, und es entweicht Kohlensäure.



  Nach dem Zutropfen der Tolullösung wird noeh   1    Stunde weitergerührt, und dann werden die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rüchstand wird in 400   ml Wasser    gelöst, mit   Tierkohle    filtriert, das Filtrat    du ! rch Zusatz von Ameisenssäure angesäuert    und einige Zeit erwärmt. Dadurch wird die anfangs   sehleimige      Fällumg      kristalilinisch.    Nun    wi, rd abgesaugt und mit Wasser gewasehen.   



  Man erhält, N,N'-(4,4'-Dicarboxy-3,3'-dioxy)diphenyl-harnstoff als fast farbolses Pulver vom F. 265-270  C (Zers). Die Substanz ist leicht löslich in Soda und Ammoniak, schwer lösich in Aceton und : Alkohol.   Durch Neutra-    lisation   in-wässriger Losung mit Natronlauge    und Eindampfen zur Trochkne erhält man das Dinatriumsal als in Wasser leicht lösliches Pulver. Durch Versetzen einer wässrigen Losung des   Natriumsal'zes    mit einer Lösung eines   Caiciumsalzes    wird das Caleiumsalz der Dicarbonsäure erhalte. Dieses ist ein weisses es Pulver, schwerlöslich in   kaltem, leicht loslich    in heissem Wasser.



   Beispiel 2
35 g p-amino-salicylsrues Natrim werden in 300   i    Wasser gelost, und die Lösung wird mit 50 g Soda oder   Pottasche    versetzt.



  Nun wird unter Rühren Phosgen eingeleitet, bis die   Diazo-Reaktion    auf freie aromatische Aminogruppen negativ geworden ist. Sollte das   ps    der Lösung vor dem negaitbverden der Reaktion sauer werden, so wird nochmals etwas Soda zugefügt und weiter Phosgen eingeltiet. Nun wird die Lösung angesäuert und der abgeschiedene N,   N'-    (4, 4'-Dicarobxy-3,3'dioxy)-diphenyl-harnstoff, gegebenenfalls nach Erwärmen der Lösung, abgesaugt und mit Wasser gewaschen.



   Beispiel 3
50 g pa-mino0-salicylsaures Caleimu werden in 400 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird in einem Rührkolben mit 100 g Caleiumcarbonat versetzt, worauf Phosgen eingeleitet wird, bis die   Diazoreaktion    auf freie Aminogruppen negativ geworden ist. Das abgeschiedene Caleiumsalz des N,   N'- (4, 4'-Diearboxy-3, 3'-dioxy)-      diphenyl-harnstoffes wirdl dureh Erwärmen    in   Losung    gebracht, die Lösung heiss filtriert und abgekühlt, wobei das Calciumsalz der Säure auskristallisiert.



   Der   N, N'-(4, 4'-Diearboxy-3, 3'-dioxy)-di-    phenyl-harnstoff und seine Salze stellen neue, bisher unbekannte Verbindungen dar. Sie haben   dite    ilberrasehendb Eigenschaft, dass man mit ihrer Hilfe stabile Lösungen herzustellen vermag.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur herstellung von N, N'- (4, 4' Dicarboxy-3,3'-dioxy)-diphenyl-harnstoff und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Amino-salicylksäure mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure bvehandelt wird.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzichnet, dass man in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels arbeitet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Phosgen durchführt.

   3. VErfahren nach Patentanpruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Aminosalicylsäure in Form ihrer Salze verwendet.