Verfahren zur Herstellung von neuen bis-Sulfonylharnstoffen
Das vorliegende Patent bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen bis-Sulfonylharnstoffen der Formel Rl-S02-NH-CO-NH-R2-S-S-R2-NH-CO-NH-SO2-Rl I worin Ri einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Alkylmercapto substituierten Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Al- kylmercapto oder Halogen substituierten Phenylrest darstellt und worin die Reste R2 Alkylenreste von 2-8 C-Atomen sind.
Die bis-Sulfonylharnstoffe der Formel 1 wirken bei peroraler Applikation blutzuckersenkend.
Die bis-Sulfonylharnstoffe der Formel 1 wurden mit dem bekannten N-p-Toluolsulfonyl-N'-butylharnstoff bezüglich Wirksamkeit und Toxizität vergleichend geprüft. Dabei wurde gefunden, dass die bis-Sulfonylharnstoffe der Formel 1 in der Regel gleich oder stärker wirken, die Wirkung aber länger anhält, und dass deren Toxizität bedeutend geringer ist.
Günstige Verhältnisse bezüglich Wirkung und Toxizität zeigen besonders solche Verbindungen der Formel I, in denen die R2 Alkylenreste von 2-6 C-Atomen darstellen. Darunter ragen diejenigen Stoffe, in denen die Alkylenreste 2-3 C-Atome aufweisen, besonders hervor.
Die neuen bis-Sulfonylharnstoffe der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt durch Umsetzen von 2 Mol einer Verbindung der Formel Ri-SO2-X II mit einem Mol einer Verbindung der Formel Y-R2-S-S-R2-Y III wobei X und Y Reste bedeuten, die unter Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrücke zu bilden vermögen.
Man kann beispielsweise ein Sulfonylisocyanat der Formel II (X =-N=C=0) mit einem bis (Aminoalkyl)-disulfid der Formel III (Y =-NH2) umsetzen. Hierbei wird vorzugsweise in inerten hydroxylfreien Lösungsmitteln gearbeitet. Man kann beispielsweise so umsetzen : Cyclohexylsulfonylisocyanat, p-Methyl-cyclohexylsulfonylisocyanat, p-Isopropyl-cyclohexylsulfonylisocyanat, p-Methoxy-cyclo- hexylsulfonylisocyanat, Benzolsulfonylisocyanat, p Methyl-benzolsulfonylisocyanat, p-Athyl-benzolsulfo- nylisocyanat, p-Fluor-benzolsulfonylisocyanat, p Chlor-benzolsulfonylisocyanat, m, p-Dimethyl-benzol- sulfonylisocyanat mit bis- (Aminoäthyl)-disulfid, bis (Aminopropyl)-disulfid, bis- (Aminobutyl)-disulfid, bis- (Aminohexyl)
-disulfid.
Man kann aber auch ein Sulfonamid der Formel II (X =-NH2) mit einem bis- (Isocyanatoalkyl)-disulfid zur Reaktion bringen. Hier können anstelle von bis- (Isocyanatoalkyl)-disulfiden auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlaufe der Reaktion in Isocyanoverbindungen übergehen, so z. B. bis- (Carbazidoalkyl)-disulfide oder bis- (N-Halogenocarbamidoalkyl)-disulfide.
Ferner kann man auch so vorgehen, dass man ein Benzolsulfonylurethan der Formel II (X =-NH--COOAlkyl bzw.-Aryl) mit einem bis- (Aminoalkyl)-disulfid der Formel III (Y =-NH2) umsetzt, oder aber dass man ein Benzolsulfonamid der Formel II (X = NH2) mit einem Urethan der Formel III (Y =-NH-COO- Alkyl bzw.-Aryl) zur Reaktion bringt.
Man kann weiter auch so vorgehen, dass man ein Sulfonylcarbaminsäurehalogenid der Formel II (X =-NH-COHal) mit einem bis- (Aminoalkyl)- disulfid umsetzt, oder aber ein Sulfonamid der Formel II (X = NH2) mit einem Carbaminsäure- halogenid der Formel III (Y =-NH-COOAlkyl bzw.-Aryl) umsetzt.
Ein günstiges Verfahren zur Herstellung von bis-Sulfonylharnstoffen der Formel 1 besteht darin, dass man einen Sulfonylharnstoff der Formel II (X =-NH-CO-NH2), der im N'auch noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise durch einen Arylrest (X =-NH-CO-NH-Aryl), mit einem bis- (Aminoalkyl)-disulfid umsetzt. Die Reaktion besteht in einer Umamidierung. Man kann sie beispielsweise in Eisessig unter Erwärmen durchführen. Man kann das bis- (Aminoalkyl)-disulfid aber auch in Form eines Salzes, z. B. des Dihydrochlorids, mit einem Sulfonylharnstoff II in einem Lösungs- mittel wie Pyridin, Äthanol, Dioxan oder Eisessig, erhitzen. Die Umsetzung kann auch im Schmelzfluss durchgeführt werden.
Es ist auch möglich, ein Salz eines Sulfonylharnstoffes mit einem bis- (Amino- alkyl)-disulfid zu bilden und dieses bis zur Beendi gung der Ammoniakabspaltung trocken zu erhitzen.
In umgekehrter Reaktion kann man auch ein Sulfonamid der Formel II (X =-NH2) mit einem bis (Ureidoalkyl)-disulfid der Formel III (Y =-NH CO-NH2) umsetzen.
Anstelle eines Sulfonylharnstoffes der Formel II bzw. eines bis- (Ureidoalkyl)-disulfides kann man auch die entsprechenden Nitroharnstoffe (X =NHCONHNO2 bzw. Y =-NH-CO-NH-NO) zur Umsetzung bringen.
Die so gewonnenen bis-Sulfonylharnstoffe sollen zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes dienen.
Sie können in freier Form oder auch in Form ihrer Salze Verwendung finden.
Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, insbesondere Calciumhydroxyd, ferner physiologisch verträgliche organische Basen, wie Äthanolamin, Di äthanolamin, Dipropanolamin, Methylglucamin, Cholin usf.
Beispiel 1
Zu 100 g bis- (Aminoäthyl)-disulfid (Cystamin) in 500 cm3 absolutem Dioxan werden unter kräfti- gem Rühren 276 g p-Tosylisocyanat in 2000 cm3 absolutem Dioxan getropft. Man erwärmt nach dem Abklingen der Reaktion noch einige Zeit auf 80 C und versetzt die Reaktionslösung langsam mit 6000 cm3 Wasser. Die ausgefallenen Kristalle werden nach 24 Stunden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Dioxan/Wasser umkristallisiert.
Man erhält so den bis-Sulfonylharnstoff der Formel
EMI2.1
der farblose, bei 193-194 C schmelzende Kristalle bildet. Er löst sich in wässeriger Natriumbicarbonatlösung, gut in Dimethylformamid und Pyridin, wenig bis sehr wenig in Methanol, Äthanol und Aceton.
In siedendem Dioxan und Eisessig beträgt die Lös- lichkeit etwa 2 /o.
Beispiel 2
Der in Beispiel 1 beschriebene bis-Sulfonylharn- stoff kann auch hergestellt werden, wenn man 2 Mole p-Toluolsulfonylharnstoff mit einem Mol bis (Aminoäthyl)-disulfid-dihydrochlorid in Dioxan oder Eisessig erhitzt.
Beispiel 3
Durch Erhitzen von Cyclohexyl-sulfonylharnstoff mit bis- (Aminoäthyl)-disulfid in Dioxan erhält man den bis-Sulfonylharnstoff der Formel
EMI2.2
in Form farbloser, bei 200-201 C schmelzender Kristalle. Man kann den bis-Sulfonylharnstoff aus wässriger Natriumbicarbonatlösung mit Hilfe von verdünnter Salzsäure umfällen.
Beispiel 4
150 g bis- (y-Amino-propyl)-disulfid werden in 1000 cm3 abs. Dioxan in einem Rührkolben vorgelegt. Unter kräftigem Rühren werden 329 g p-Tosylisocyanat in 1000 cm3 Dioxan eingetropft. Nach kurzer Zeit scheidet sich ein dicker Kristallbrei aus.
Man rührt noch eine Stunde bei 20 C und erhitzt dann kurz auf 90 C. Nach dem Abkühlen gibt man verdünnte Essigsäure zu, saugt die Kristalle ab und wäscht sie gut mit Wasser. Nach dem Trocknen wird aus sehr viel Athanol umkristallisiert. Man erhält 320 g des bis-Sulfonylharnstoffes der Formel
EMI2.3
Dieser bildet farblose, bei 164-165 C schmelzende Kristalle. Er löst sich in verdünnter wässriger Na triumbicarbonatlösung oder in verdünntem Ammoniak.
Beispiel 5
100 g N-p-Isopropyl-benzolsulfonyl-carbamin- säure-methylester werden in 750 cm3 Methanol, der 31 g bis- (Aminoäthyl)-disulfid gelöst enthält, gelöst.
Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand unter vermindertem Druck und Rühren zwei Stunden auf 130 C erhitzt. Nach dem Abkühlen nimmt man die geschmolzene Masse in verdünntem Ammoniak auf und filtriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man den bis-Sul fonylharnstoff der Formel
EMI3.1
der bei 148-149 C unter Zersetzung schmilzt.