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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung bezieht sich auf Vorrichtungen und Verfahren zur Verabreichung
von Parathhormon (PTH). PTH ist ein Produkt aus 84 Aminosäuren, das
von der Nebenschilddrüse
von Säugern
sekretiert wird und das den Kalziumspiegel im Serum durch seine
Wirkung auf verschiedene Gewebe unter Einschluss von Knochen steuert.
Die N-terminalen 34 Aminosäuren
von Rinder-PTH und Human-PTH (PTH(1 bis 34)) werden als biologisch äquivalent
zur vollen Länge
des Hormons erachtet. Andere aminoterminale Fragmente von PTH (unter
Einschluss von beispielsweise 1–31
und 1–38)
oder PTHrP (ein mit PTH verwandtes Peptid/Protein) oder Analoge
eines oder beider dieser Wirkstoffe, die den PTH/PTHrP-Rezeptor) (PTH1-Rezeptor)
aktivieren, haben ähnliche
biologische Effekte bei der Knochenmasse, obgleich die Höhe eines
solchen Effekts variieren kann.
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Die
PTH und PTH-Fragmente können
durch Injektion unter Verwendung eines herkömmlichen Spritzen- und Ampullensystems
verabreicht werden, indem die flüssige
PTH-Lösung
manuell mittels einer Spritze aus einer Ampulle auf eine Spritze
aufgezogen wird. Häufig
ist es jedoch schwierig, die korrekte Menge an Flüssigkeit
auf herkömmliche
Spritzen aufzuziehen.
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Der
Großteil
der Osteoporotiker befindet sich aber in einem fortgeschrittenen
Alter, so dass zur Dosierung von PTH ein einfaches Verfahren zur
Dosierung von PTH Schritt für
Schritt benötigt
wird.
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ÜBERSICHT ÜBER DIE
ERFINDUNG
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Es
besteht die Notwendigkeit, den Osteoporosepatienten mit einem bequemen
und einfachen Verabreichungsgerät
zu versehen, das eine tägliche Dosierung
mit einer einzigen vorbestimmten und festen Dosis an PTH ermöglicht.
Die vorliegende Erfindung erreicht dieses durch Schaffung eines
stiftartigen Injektionsgeräts,
das so gestaltet ist, dass nur eine einzige vorbestimmte Dosis auf
einfache Weise eingestellt wird. Darüber hinaus benutzt die vorliegende
Erfindung ein Stiftgerät,
das ein Reservoir an PTH enthält
und durch das ein einfaches Schritt für Schritt ausgeführtes Verfahren
zur Verabreichung des PTH, das wirklich die Sorgen einer Über- oder Unterdosierung
beseitigt, ausgeführt
werden kann. Durch Anwendung der Erfindung wird das PTH auf einfache
Weise verabreicht und wird eine gesteigerte Fähigkeit oder Steifheit an einer
Stelle eines möglichen
Traumas, wie beispielsweise einer Hüfte oder eines Rückgrats
einer Person mit Osteoporose erreicht, oder an einem anderen Ort
normalerweise niedrigerer Knochenmasse oder einer schadhaften Knochenstruktur.
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Die
vorliegende Erfindung gibt ein Injektions-Abgabegerät vom Typ
eines Stifts zum Verabreichen einer einzelnen vorbestimmten Dose
einer Lösung
an, die Parathhormon enthält.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung
hat die allgemeine Gestalt eines Füllhalters mit einem Reservoir,
das eine PTH-Lösung
enthält.
Die längliche,
kompakte Gestalt des Abgabegeräts
in Form eines Stifts erleichtert die Verwendung einfacher Injektionstechniken
und ermöglicht
es dem Patienten, die Vorrichtung auf einfache Weise bei sich zu
tragen. Das Stiftgerät
ist so gestaltet, dass nur eine einzige vorbestimmte Dosis auf einfache
Weise durch den Patienten unter Verwendung eines drehbaren Dosierknopfes
eingestellt wird, der am hinteren Ende des Stifts angebracht ist.
Dieser Dosierknopf kann sowohl in Vorwärts- als auch in Rückwärtsrichtung
gedreht werden, ohne dabei zur Folge zu haben, dass eine Dosis abgegeben
wird. Obgleich der Dosierknopf frei dreht, wird nur eine Entlüftungs und
eine Dosierposition auf einfache Weise eingestellt. Indem nur eine
Dosierstellung vorhanden ist, wird die Prozedur zum Verabreichen
einer Injektion an PTH stark vereinfacht. Darüber hinaus vermindert die Tatsache,
dass nur eine einzige Dosis eingestellt wird, stark die Möglichkeit,
dass ein Patient sich selbst unterdosiert oder überdosiert.
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In
einer Ausführungsform
der Erfindung ist das Stiftgerät
entsorgbar und hat ein Reservoir an PTH, das permanent im Injektorkörper befestigt
ist. Wenn der Vorrat an PTH verbraucht ist, wird das gesamte Gerät einfach
weggeworfen. Dieses Reservoir kann aus einer Glaspatrone bestehen,
die im Injektorkörper
dauerhaft eingesiegelt ist. Bei einer anderen Ausführungsform
ist der Stift wiederverwendbar und ist das Reservoir eine austauschbare
Patrone. Sobald das PTH in der Patrone durch Mehrfachinjektionen
verbraucht ist, wird die leere Patrone vom Stift abgenommen, und
eine neue Patrone, die mit einer frischen Lösung von PTH gefüllt ist,
wird in den Injektorkörper
eingesetzt. In allen Fällen
ist der Stift so gestaltet, dass die Stiftnadel vom Benutzer leicht
entfernt wird, was den Einzelgebrauch der Nadel erleichtert.
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KURZBESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 ist
eine perspektivische Ansicht einer Ausführungsform eines Stift-Abgabegeräts gemäß der vorliegenden
Erfindung;
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2 ist
eine Explosionsdarstellung des Geräts von 1;
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3 ist
eine vergrößerte perspektivische Ansicht
eines Teils des Stiftgeräts
von 1 und zeigt speziell den Dosierknopf und Gehäusekomponenten;
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4 ist
eine vergrößerte Längsschnittansicht
eines Teils des Medikamentenabgabegeräts von 1 und zeigt
speziell die Knopfanordnung, die im Dosierknopf gelegen ist;
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5 ist
eine vergrößerte perspektivische Ansicht
im Teilschnitt des Medikamentenabgabegeräts von 1 und zeigt
speziell die Knopfanordnung, die im Dosierknopf gelegen ist;
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6 ist
eine vergrößerte Querschnittsansicht
des Medikamentenabgabegeräts
von 1 und zeigt speziell den Anschlag für unzureichende Dosis
an der Gewindehülse,
der sich dem entsprechenden Anschlag an der Führungsspindel annähert;
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7 ist
eine Ansicht von 6 mit der Ausnahme, dass der
Anschlag für
unzureichende verbliebene Dosis an der Gewindehülse am Anschlag an der Führungsspindel
anliegt;
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8 ist
eine perspektivische Ansicht im Teilschnitt eines Gehäuseteils
im Eingriff mit dem Dosierknopf und zeigt speziell den Einheitenrastfinger
in der Nullstellung;
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9 ist
eine Ansicht von 8 mit der Ausnahme, dass der
Einheitenrastfinger hinter dem Dosisendeflansch liegt;
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10 ist
eine Ansicht von 8 mit der Ausnahme, dass der
Einheitenrastfinger in den Wählkerben
während
der Dosierung gezeigt ist;
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11 ist
eine vergrößerte Schnittansicht
eines Teils des Medikamentenabgabegeräts von 1 und zeigt
speziell den Zusammenhang zwischen der Knopfanordnung, dem Dosierknopf
und dem Gehäuse,
wenn sich die Vorrichtung am Ende der Dosierstellung befindet;
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12 ist
eine Längsschnittansicht
des Medikamentenabgabegeräts
von 1 und zeigt speziell den Dosierknopf, nachdem
er in die Nullstellung gedreht worden ist;
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13 ist
eine Ansicht von 12 mit der Ausnahme, dass der
Dosierknopf zurückgezogen worden
ist, so dass die Zähne
der Gewindehülse
von den Zähnen
des Dosierknopfes ergriffen sind;
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14 ist
eine Ansicht von 13 mit der Ausnahme, dass eine
gewünschte
Dosierung eingestellt worden ist;
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15 ist
eine Ansicht ähnlich 11 und zeigt
den Dosierknopf um 180° gedreht
und weiter den Knopf, der zu Anfang gedrückt wird, bevor die Einstellbewegung
stattfindet;
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16 ist
eine Ansicht von 15 und zeigt den um eine kleine
Distanz vorwärts
bewegten Wähleinrichtung;
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17 ist
eine Ansicht von 15 und zeigt die Wähleinrichtung,
die um die Hälfte
einer Gewindeteilung vorwärts
bewegt ist; und
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18 ist
eine Ansicht von 14 mit der Ausnahme, dass der
Stift in seiner Dosisendestellung gezeigt ist.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Das
Stiftgerät
der vorliegenden Erfindung ist allgemein in 1 dargestellt.
Das Stiftgerät 10 hat die
Gestalt eines gewöhnlichen
Schreibstiftes und hat eine Klemme 15, die an einer Kappe 16 befestigt ist,
die es erlaubt, den Stift sicher an einer Tasche oder einer anderen
Halteeinrichtung zu befestigen. Die Kappe 16 schützt die
Stiftnadel 23, wie in 2 dargestellt
ist, und gewährt
Zugang zum Reservoir oder der Patro ne 22. Um das Einzeldosismerkmal der
Erfindung zu erreichen, ist der Injektorkörper des Stiftsgeräts mit einem
harten Anschlag versehen. Obgleich es nicht kritisch ist, wo in
dem Stiftgerät
der harte Anschlag liegt, muss er jedoch so angeordnet sein, dass
der Dosierknopf 11 nicht nach außen in eine Position gedreht
werden kann, in der der Stift eine Dosis abgibt, die größer als
eine vorbestimmte Einzelmaximaldosis ist. In der Situation, in der
PTH zur Behandlung von Osteoporose verschrieben ist, ist eine eingestellte
tägliche
Einzeldosis von 80 μl
als wirksam bestimmt worden. Vorzugsweise ist der harte Anschlag
im Gehäuse 20 oder 14 des
Injektorkörpers
angeordnet und spezieller liegt er innerhalb Gewindegängen 43,
die am inneren Abschnitt sowohl des Gehäuses 20 als auch des
Gehäuses 14 ausgebildet
sind. Das Anordnen des harten Anschlags innerhalb der Gewindegänge 43 stellt
sicher, dass der Dosierknopf 11 daran gehindert ist, nach
außen
um eine Distanz bewegt zu werden, die größer als jene ist, die zur Abgabe
einer vorbestimmten Einzeldosis erforderlich ist. Wie unten in größerem Detail
beschrieben, wird der Dosierknopf nach dem Aufdrehen in eine vorgegebene
Position nach innen gedrückt, was
zur Folge hat, dass der Antriebsstempel 21 vorwärts in Richtung
nach vorne bewegt wird, was zur Folge hat, dass die PTH-Lösung durch
die Stiftnadel ausgetrieben wird.
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Um
weiter sicherzustellen, dass nur eine einzelne, genaue Dosis dem
Patienten verabreicht wird, ist der Dosierknopf
11 des
Stiftgeräts
kalibriert und sichtbar mit einem einzelnen Entlüftungspositionsindikator und
einem einzigen vorbestimmten Positionsindikator für die injizierbare
Dosis markiert. Diese Kalibrierung und Markierung des Dosierknopfes
ist eine signifikante Abweichung von vorhandenen Stiftabgabegeräten, die
typischerweise zur Abgabe von Insulin oder humanem Wachstumshormon
verwendet werden. Diese vorhandenen Vorrichtungen sind dadurch gekennzeichnet,
dass sie eine große
Zahl unterschiedlicher Dosen abgeben können, je nachdem, wohin der
Patient oder der Behandler den Dosierknopf dreht. Darüber hinaus
sind die Dosierknöpfe
jener vorhandener Geräte
in internationaler Einheiten markiert und kalibriert, die typischerweise
bis zu 80 unterschiedliche mögliche
Dosiseinstellungen haben. Eines dieser Geräte ist in der Druckschrift
US 6 001 089 beschrieben.
Hingegen erfordert die Verabreichung von PTH typischerweise nur
eine einzige, vorbestimmte, invariante Dosis auf täglicher
Basis. Dementsprechend ist das Gerät
10 nicht mit internationalen
Einheiten markiert, sondern stattdessen mit drei diskreten Stufenindikatoren.
Vorzugsweise sind diese Stufenindikatoren auf den Dosierknopf als "0", "1" und "2" aufgedruckt. Diese Stufenindikatoren
sind in
3 mit dem Bezugszeichen
40 dargestellt.
Die Stufenindikatoren "1" und "2" entsprechen einer vorbestimmten Entlüftungsdosis
bzw. einer injizierbaren Dosis.
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Zusätzlich zum
Stiftgerät
wird auch ein Verfahren oder eine Prozedur zur Ausführung einer PTH-Injektion
beschrieben. Dieses Verfahren umfasst das Drehen des Dosierknopfes 11 bis
ein Pfeil ("→") 41 oder
ein anderes Identifizierungssymbol, das auf den Dosierknopf 11 aufgedruckt
ist, für
den Patienten durch die Linse 12 im Gehäuse 14 sichtbar ist. Sobald
der Pfeil in Position ist, kann der Dosierknopf 11 nach
außen
gezogen werden (in Richtung auf das hintere Ende des Stiftes), bis
die erste Stufe oder die Startposition erreicht ist, die mit der
durch die Linse 12 hindurch sichtbaren "0" bezeichnet
ist. Der Stufenindikator "0" zeigt dem Benutzer
an, dass der Drehknopf 11 des Stiftgeräts richtig positioniert ist,
um die Prozedur zur Abgabe einer einzelnen, vorbestimmten PTH-Dosis
fortzusetzen. Die Stufenbezeichnungen "0", "1" und "2" sind
auf den Dosierknopf 11 aufgedruckt und werden vom Patienten
durch die Linse 12 hindurch gesehen. Nachdem die Startposition "0" erreicht ist, dreht der Patient den
Dosierknopf 11 weiter, bis die Entlüftungsposition erreicht ist.
Eine gedruckte "1" erscheint in der
Linse, was anzeigt, dass die zweite Position erreicht worden ist.
Der Benutzer drückt
dann auf die Auslösevorrichtung 17,
um zu bewirken, dass der Dosierknopf und der Antriebsstempel sich
nach innen bewegen (in Richtung auf das vordere Ende des Stiftes),
wobei eine kleine Menge PTH von der Nadel abgegeben wird. Typischerweise ist
die Entlüftungsdosis
mit etwa 10 bis 20 μl
vorbestimmt. Die Entlüftungsdosis
ist ein wichtiger Schritt im Verfahren, weil sie es dem Patienten
die Überprüfung ermöglicht,
dass der Stift richtig arbeitet und dass die Stiftnadel korrekt
positioniert ist und nicht verstopft oder blockiert ist.
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Sobald
das Entlüften
abgeschlossen ist, umfasst der nächste
Schritt im Verfahren das Wiederholen der ersten zwei Schritte des
Drehens der Einstellknopfes 11, bis der Pfeil ("→") 41 in der Linse 12 sichtbar
wird, das Ziehen des Knopfes nach außen, bis die "0" sichtbar ist, und anschließend das
Drehen des Dosierknopfes über
die Indikatorposition "1" hinaus in die dritte
und letzte Position, die mit der Ziffer "2" bezeichnet
ist. Obgleich es bevorzugt ist, arabische Ziffern zu benutzen, kann
jede logische Folge von Symbolen, wie beispielsweise römische Zahlen
oder Buchstaben, die notwendige visuelle Rückmeldung an den Endverbraucher
liefern, die die drei Positionen anzeigen. Wie in der Entlüftungsposition
ist die injizierbare Dosisposition vorbestimmt und entspricht einer
Dosis, die für
die Behandlung einer speziellen Krankheit unter Verwendung von PTH üblich ist.
Im Falle von Osteoporose ist es üblich,
eine tägliche
Dosis von 80 μl
zu verschreiben. Um sicherzustellen, dass die injizierbare Dosis
nicht die vorbestimmte Menge an PTH überschreitet, ist, wie erwähnt, das Stiftgerät mit einem
harten Anschlag versehen, der verhindert, dass der Dosisknopf nach
außen über die Position "2" hinaus gedreht wird. Der exakte Ort
oder die Gestaltung des harten Anschlags ist für die Erfindung nicht kritisch,
so lange nur der Dosisknopf dagegen gesperrt ist, über die
vorbestimmte injizierbare Dosisposition hinaus gedreht zu werden.
Ein bevorzugter harter Anschlag ist ein solcher, der sich innerhalb
der Gewindegänge 43 entweder
des Gehäuses 20 oder
des Gehäuses 14 befindet,
wie in den 2 und 3 mit dem
Bezugszeichen 44 dargestellt. Der harte Anschlag kann aus
jedem Material bestehen, das dem wiederholten Kontakt durch den
Finger 19 des Dosierknopfes 11 standhält. Im Betrieb
des Stiftgeräts
läuft der
Finger 19 in den Gewindegängen 43, die in den
Gehäusen 14 und 20 ausgebildet
sind, was es dem Dosierknopf 11 ermöglicht, sich nach innen und
außen
zu bewegen, wenn er aus der "0"-Position gedreht
wird. Wenn der Dosierknopf nach außen gedreht wird, gelangt der
Finger 19 ggf. mit dem harten Anschlag 44 in Kontakt,
wodurch jede weitere Drehung verhindert wird. Vorzugsweise besteht
der harte Anschlag 44 aus dem gleichen Kunststoffmaterial,
das für
den Aufbau der Gehäuse
verwendet wird. Die exakte Position des harten Anschlags innerhalb der
Gewindegänge
ist so gewählt,
dass der Dosierknopf bei Verwendung nicht nach außen über die
injizierbare Dosisstellung "2" hinaus gedreht werden kann.
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Sobald
die Position "2" erreicht ist, ist
der Patient bereit, die Stiftnadel 23 in den Injektionsort
einzuführen.
Die Stiftnadel des Gerätes 10 kann
von jeder Art sein, die in der Technik bekannt ist, sie umfasst
typischerweise eine doppelendige Nadel, die in einer Buchse 50 befestigt
ist, die auf einfache Weise auf das vordere Ende der Stiftanordnung
aufgeschraubt und davon abgeschraubt werden kann. Nach dem Ein führen der
Stiftnadel drückt
der Patient die Auslösevorrichtung 17.
Wenn die Auslösevorrichtung 17 nach
innen gedrückt
wird, bewegen sich der Dosierknopf 11 und der Antriebsstempel 21 ebenfalls in
einer linearen Richtung hin zum vorderen Ende des Stiftgeräts nach
innen. Wenn sich der Antriebsstempel 21 nach innen bewegt,
drückt
er auf den Kolben 210 (siehe 12 bis 14)
innerhalb des Reservoirs, das die PTH-Lösung enthält, das in 2 als
Patrone 22 dargestellt ist. Wenn der Kolben vom Antriebsstempel 21 in
Richtung auf das vordere Ende gedrückt wird, bewirkt er, dass
die PTH-Lösung
durch die Stiftnadel 21 ausgedrückt wird. Um das Ende der Dosis
anzuzeigen, bietet die Erfindung sowohl visuelle als auch taktile
Indikatoren. Der visuelle Indikator wird vom Patienten durch die
Linse 12 als ein Symbol wahrgenommen, das ein bestimmtes
Dosisende anzeigt, wie beispielsweise eine Rautengestalt ("0") 42, die auf den Dosierknopf
aufgedruckt ist. Wenn der Patient das Symbol nicht sieht, weiß er, dass
er das Drücken
auf die Auslösevorrichtung 17 fortsetzen muss.
Der taktile Indikator umfasst einen zweiten harten Anschlag, der
der Berührungspunkt
zwischen dem Dosierknopf 11 und den Stützwänden 45 an den Gehäusen 14 und 20 ist.
Der Kontakt zwischen dem Dosierknopf und den Stützwänden an den Gehäusen verhindert
eine weitere Bewegung des Antriebsstempels und liefert ein taktiles
Gefühl
an den Patienten, das anzeigt, dass die Dosis vollständig ist.
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Die
Erfindung enthält
auch einen Mechanismus, der verhindert, dass der Dosierknopf in
die injizierbare Dosisposition "2" gedreht wird, wenn
unzureichend Lösung
an PTH im Reservoir des Stiftgeräts verblieben
ist. Dieses Merkmal wird durch Vorbestimmung der Distanz erreicht,
den der Antriebsstempel laufen muss, um den Inhalt des Reservoirs
abzugeben. Im Falle, dass eine Glaspatrone als Reservoir verwendet
wird, ist dieses typischerweise etwa 3 ml. Selbstverständlich hängt dieses
Volumen von den Maßtoleranzen
der Patrone ab und kann daher variieren. Der Antriebsstempel ist
nur mit einer ausreichenden Anzahl an Gewindegängen versehen, um zu erlauben,
am Dosierknopf eine diskrete Anzahl Dosen einzustellen und abzugeben.
Da der Dosierknopf sich in Richtung auf das vordere Ende der Gewindegänge am Antriebsstempel 21 bewegt,
wenn der Dosierknopf 11 nach außen gedreht wird, um eine Dosis
einzustellen, und der Antriebsstempel durch Antirückstellmerkmale
daran gehindert ist, sich nach jeder Injektion zurückzubewegen,
was später vollständig erläutert wird,
rückt der
Dosierknopf auf das Ende der Gewindegänge des Antriebsstempels mit
jeder Injektion immer dichter heran. Wenn die Menge der ursprünglichen
PTH-Lösung
ausgespritzt worden ist, befindet sich der Antriebsstempel am Ende
seiner Gewindegänge.
Um dieses Merkmal weiter zu erläutern,
sei das Beispiel betrachtet, bei dem im Reservoir nur 40 μl PTH-Lösung nach
einer Injektion verblieben sind und der Benutzer versucht, eine
weitere Injektion von 80 μl
auszuführen.
Im Anschluss an die Verabreichungsprozedur würde Folgendes geschehen. Der
Benutzer wäre
in der Lage, die Schritte bis zur Entlüftungsposition "1" korrekt auszuführen, er wäre aber nicht in der Lage,
den Dosierknopf in die dritte Position "2" zu
drehen, weil nur 20 μl
im Reservoir verblieben (40 μl–20 μl (Vorbereitungsdosis)).
Da die Gewindegänge
am Antriebsstempel dem Volumen an PTH-Lösung entsprechen, das im Reservoir
verbleibt, ist keine weitere Bewegung des Dosierknopfes in den Gewindegängen des Antriebsstempels
möglich,
und daher ist keine weitere Drehung des Dosierknopfes möglich. Der
Benutzer ist somit nicht in der Lage, den Dosierknopf in eine Position
zu bewegen, in der die "2" sichtbar ist, wodurch
dem Benutzer angezeigt wird, dass das Stiftgerät für die Verabreichung der richtigen,
vorbestimmten Dosis nicht ordnungsgemäß eingestellt ist. An diesem
Punkt würde
der Benutzer den Stift entweder wegwerfen, wenn er ein Wegwerfstift
ist, oder die Patrone durch eine volle ersetzen.
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4 bis 18 geben
eine detailliertere und spezielle mechanische Konstruktion des Stiftgeräts an, und
für Zwecke
dieser Anmeldung soll der Ausdruck "hinten" eine relative Axiallage gegen das Knopfende
des Abgabemechanismus und der Ausdruck "vorn" eine
relative Axiallage gegen das Abgabenadelende des Abgabemechanismus
bezeichnen. Alle Komponenten des Medikamentenverabreichungsgeräts 10,
mit Ausnahme der Patrone 22 und der Nadel 23,
können
aus einem Kunststoffmaterial bestehen, das für ein Recycling geeignet ist.
Geeignete Kunststoffe sind hoch fließfähige Polykarbonat-Kunstharze,
die durch konventionelles Spritzformen und durch Extrusion verarbeitet
werden können. In
einer Ausführungsform
bestehen die Gehäuseteile 14, 20 und
der vordere Körper 42 aus
einem optisch klaren Polykarbonat-Material, und die übrigen Kunststoffkomponenten
bestehen aus ABS-Kunstharzen. Diese Kunststoffe sind recyclierbar,
sie machen ein Wegwerfen des Geräts
unter Umweltgesichtspunkten wünschenswert.
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Gemäß 5 umfasst
die Auslösevorrichtung 17 einen
hohlzylindrischen Abschnitt 48, der ein hinteres Ende hat.
Der zylindrische Abschnitt 48 hat ein vorderes Ende 52 in
Form einer Ringwulst und hat weiterhin einen Ring 54 vergrößerten Durchmessers,
der eine flache Oberfläche 58 vergrößerten Durchmessers
aufweist. Der innere Abschnitt der Oberfläche bildet eine Schulterfläche 60 vergrößerten Durchmessers.
Das hintere Ende der Auslösevorrichtung 17 hat
weiterhin ein mit Fingern ergreifbares Ende 68 mit einer
vertieften Oberfläche 70.
Das Ende 68 ist integral mit dem hohlzylindrischen Abschnitt 48 durch
Verbindungsabschnitte 72 (4) verbunden.
Das hintere Ende 51 hat eine Oberfläche 74 (4),
die aus einem Abschnitt 76 verminderter Länge gebildet
ist.
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In
den 4 und 11 ist ein Dosierknopf 11 im
Detail gezeigt. Der Dosierknopf 11 hat allgemein zylindrische
Gestalt und ist über
seine gesamte axiale Länge
hohl. Der Durchmesser des Dosierknopfes 11 ist maximal
an seinem hinteren Ende und ist minimal an seinem vorderen Ende.
Gemäß 4 umfasst
der Dosierknopf 11 einen hinteren Abschnitt 78,
einen Zwischenabschnitt 80 und einen vorderen Abschnitt 82.
Der hintere Abschnitt 78 hat einen Abschnitt 84 vergrößerten Durchmessers,
einen kegeligen Abschnitt 86 und einen Dosisende-Ring 91,
der sich um den Umfang des hinteren Abschnitts 78 erstreckt,
wie in 4 gezeigt. Der Ring 91 hat eine Bodenfläche 89 (14),
die eine Anschlagfläche bildet,
wenn sie vom hinteren Ende des Gehäuses beaufschlagt wird. Der
Ring 91 hat auch einen vergrößerten "Nulldosis"-Vorsprung 88. Die hintere
innere Oberfläche
eines flexiblen Abschnitts 92 enthält eine konische Oberfläche 96,
die zum Zusammenwirken mit der konischen Oberfläche 56 der Auslösevorrichtung 17 geeignet
ist, und eine entsprechende konische Oberfläche 98. Die Oberflächen 96 und 98 bestimmen
die innere Oberfläche
des Fingers 94.
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Der
hintere Abschnitt des Dosierknopfes 11 enthält weiterhin
eine erste U-förmige
Rille 100 (4) und eine zweite U-förmige Rille
(nicht dargestellt), die flexible Schenkel 102, 104 bilden.
Gemäß 11 hat
jeder Schenkel 102, 104 einen sich nach innen
erstreckenden Finger 106, 108 und einen sich nach
außen
erstreckenden Finger 110, 112 entfernt vom sich
nach innen erstreckenden Finger. Der sich nach innen erstreckende
Finger 106 hat eine hintere Schrägfläche 114, einen flachen
Scheitel 116 und eine vordere Schrägfläche 118. In gleicher
Weise hat der Finger 108 eine hintere Schrägfläche 120,
eine flache Schulter 122 und eine vordere Schrägfläche 124.
Der sich nach außen
erstreckende Finger 110 hat eine hinterer Schrägfläche 126,
eine flache Schulter 128, eine Schulter 130, eine
Oberfläche
vergrößerten Durchmessers 132 und
eine vordere Schrägfläche 134.
Der sich nach außen
erstreckende Finger 112 hat eine hintere Schrägfläche 136,
eine Schulter 138, eine Oberfläche 140 vergrößerten Durchmessers
und eine vordere Schrägfläche 142.
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Gemäß 4 ist
eine Serie von Axialrippen 143 im Umfang verteilt um die
innere Oberfläche
des Dosierknopfes 11 ausgebildet im Bereich, wo der hintere
Abschnitt 78 in den Zwischenabschnitt 80 übergeht.
Die Umfangsanordnung der Rippen 143 ist durch die Schenkel 102 und 104 unterbrochen.
In einer Ausführungsform
sind zehn Rippen 143 um den inneren Umfang des Dosierknopfes 11 ausgebildet. In
den 3 und 11 sind mehrere Rippen 144 gezeigt,
die sich in Umfangsrichtung verteilt um die hintere innere Oberfläche des
Zwischenabschnitts 80 des Dosierknopfes 80 erstrecken.
Anders als die Rippen 143 erstrecken sich die Rippen 144 über 360° um den inneren
Umfang des Zwischenabschnitts 80. In einer Ausführungsform
sind achtzehn Rippen 144 so angeordnet, dass jede Rippe
um 20 Umfangsgrad von einer benachbarten Rippe entfernt
ist.
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Wie
am besten in den 8 bis 10 gezeigt,
hat der vordere Abschnitt 82 des Dosierknopfes 11 einen
hinteren Flansch 146, einen Abschnitt 148 verminderten
Durchmessers und ein vorderes Ende, das eine Serie länglicher
Rippen 150 aufweist, die sich außen über den Umfang des vorderen
Abschnitts 82 erstrecken. Die Rippen 150 sind
in Ausrichtung mit den Rippen 144. In einer Ausführungsform
sind achtzehn Rippen 150 vorhanden, die jeweils einer entsprechenden
Rippe 144 entsprechen. Wie in den 9 und 10 gezeigt,
erstrecken sich zwei der Rippen 150 axial in den Abschnitt 148 verminderten
Durchmessers hinein. Diese Verlängerungen
sind als Rippen 152 bezeichnet.
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Gemäß 11 bilden
die Gehäuseteile 14 und 26 eine
hintere Rille 154 mit einer Schrägfläche 156. Die Gehäuseteile 14 und 20 bilden
weiterhin eine wendelförmige
Spiralnut 158 und eine konische Umfangsfläche 160,
wie in 11 gezeigt. Der Gehäuseteil 14 enthält weiterhin
einen halbkreisförmigen
Steg 164 nahe seinem vorderen Ende. Der Gehäuseteil 20 enthält darin
ausgebildete Rillen, um einen flexiblen Schenkel 168 zu
bilden, der an seinem Ende einen sich nach innen erstreckenden Finger 170 hat.
Der Finger 170 hat eine hintere Schrägfläche 172, die in einer
flachen Schulter 174 endet, und einen vertikalen Rand 176.
Die Gehäuseteile 14 und 20 haben
querlaufende Leisten 178 bzw. 180, um den Durchmesser
durch das hintere Ende des Gehäuses
zu vermindern. Die Leisten 178 und 180 haben flexible
Mitnehmer 182 bzw. 184.
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Wie
am besten in den 12 bis 14 und 18 gezeigt,
enthält
das Stiftgerät 10 weiterhin eine
Gewindehülse 36 und
einen Antriebsstempel 21. Die Gewindehülse 36 ist von allgemein
zylindrischer Gestalt und hat ein Paar sich axial erstreckender
Rillen 186 (2), um elastische hintere Schenkel 188 zu
bilden. Jeder Schenkel 188 hat einen hinteren erhobenen
Abschnitt 190 und zwei kleine, sich axial erstreckende
Nut keile 192 (12). Das vordere Ende der Gewindehülse 36 hat
ein vergrößertes, zahnradartiges
Element 194 mit mehreren daran ausgebildeten Zähnen 196.
Die Innenfläche
des vorderen Endes der Gewindehülse 36 hat
einen wendelförmigen
Gewindegang 198. Der Gewindegang 198 erstreckt
sich über
etwa 350° über die
Innenseite der Gewindehülse 36.
Am vorderen Ende des Antriebsstempels 21 ist eine Rille 200 ausgebildet,
um Laschen im Schenkel 226, 228 auszubilden (2).
An zwei gegenüberliegenden
Seiten des Antriebsstempels 21 sind Rastzähne 204 gelegen,
die sich axial über
die Länge
des Antriebsstempels 21 von der Rille 200 zum
vorderen Ende erstrecken, das einen Kolbenanlageabschnitt 206 bildet.
Gewindegänge 208 erstrecken
sich über
die axiale Länge
des Antriebsstempels 21 in Laschen im Schenkel 226, 228.
Der Antriebsstempel 21 passt in die zylindrische Öffnung der
Gewindehülse 36.
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Wie
in den 12 bis 15 gezeigt,
ist der Kolbenanlageabschnitt 206 des Antriebsstempels 21 in
Anlage am Kolben 210 der Patrone 22. Die Patrone 22 ist
in einem Patronenhalter 42 aufgenommen, der dauerhaft an
den Gehäuseteilen 14 und 20 befestigt
ist. Die Patrone 22 besteht aus Glas und umfasst ein Rohr,
das eine Innenkammer 212 bestimmt, das an seinem vorderen
Ende offen in einem Hals 214 endet, der eine Kappe 216 mit
einer darüber
angeordneten Gummischeibe 218 hat. Die Nadelanordnung 23 umfasst
einen Innengewindesockel 220 und eine Abgabenadel 222.
Der Innengewindesockel 220 ist auf einen mit Außengewinde
versehenen Vorderabschnitt 224 des Körpers 42 aufgeschraubt.
Eine Nadelhaube 46 sitzt über der Nadel 222,
um ein versehentliches Einführen
der Nadel 222 in den Patienten zu verhindern. Die Kappe 16 ist
auf den Patronenkörper
aufgerastet, um den stiftartigen Mechanismus zu vervollständigen.
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Um
eine Dosis zur Injektion einzustellen, ist es, wie oben beschrieben,
zunächst
notwendig, die Einstellvorrichtung aus der radialen Anfangsposition, die
von der vorhergehenden Injektion resultiert, manuell auf null zu
stellen. Die axiale Anfangsposition des Dosierknopfes 11 in
einer nicht null entsprechenden radialen Anfangsposition in Bezug
auf den Gehäuseteil 20 ist
in 9 gezeigt. Speziell liegt der Finger 170 des
Gehäuseteils 20 in
der Rille 148 des Dosierknopfes 11. Die Rille 148 kann
durch Drehen des Dosierknopfes 11 gegenüber dem Gehäuse gedreht werden. Der Dosierknopf 11 kann
in axialer Richtung wegen der Wechselwirkung zwischen einem ersten
Element am Dosierabmessmechanismus, d.h. dem Absatz 149 des
Dosierknopfes 11, und einem zweiten Element am Gehäuse, d.h.
dem vertikalen Rand 176 des Gehäusefingers 170, nicht
zurückgezogen
werden. Der Dosierknopf 11 kann außerdem nicht axial nach vorne
gedrückt
werden wegen der Wechselwirkung zwischen der Fläche 89 am Ring 91 und
den Stirnflächen 33, 35 (5)
am Gehäuseteil 14 bzw. 20.
Wenn der Benutzer irrtümlich glaubt,
dass es notwendig ist, die Auslösevorrichtung 17 zu
drücken,
um das Einstellrad herauszuziehen, fällt der Finger 94 in
die Rille 154 (11), wodurch ein
gegenseitiger Eingriff geschaffen wird, der verhindert, dass der
Einstellknopf herausgezogen wird. Bei fortgesetzter Drehung des
Dosierknopfes 11 gegenüber
dem Gehäuse 20 werden
die Rippen 152 mit dem Finger 170 in Eingriff
gebracht, wie in 8 gezeigt. Dies ist die radiale
Nulldosisposition des Dosierknopfes 11. Diese radiale Nulldosisposition
wird dem Benutzer auf vier Wegen angezeigt. Der Benutzer hört ein Klicken,
wenn die Rippen 152 den Finger 170 ergreifen.
Die Bewegung des Fingers 170 über die erste Rippe 152 in
die V-förmige
Vertiefung 155 zwischen den Rippen 152 bewirkt
ein Vibrieren in der Vorrichtung 10, das vom Benutzer gefühlt werden kann.
Außer dem
ist der Vorsprung 88 am Dosierknopf 11 in axialer
Ausrichtung mit dem Vorsprung 153 des Gehäuseteils 14,
wodurch eine visuelle Anzeige geschaffen wird, dass die Nulldosisposition
erreicht worden ist. Dieses wird weiterhin visuell durch die Anwesenheit
eines Pfeilsymbols 71 oder der Linse 12 angezeigt.
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Es
sind eine Serie von Ziffern ("0", "1" und "2")
auf die Oberfläche
eines Zwischenabschnitts 80 des Dosierknopfes 11 aufgedruckt.
Diese Ziffern sind wendelförmig
um den Umfang des Abschnitts 80 verteilt, wie in 3 gezeigt.
Die Linse 12 im Gehäuseteil 14 wird
auf die Ziffern ausgerichtet, so dass die geeignete Ziffer unter
der Linse beim Einstellen entweder in die Entlüftungsstellung oder die Einzeldosierstellung
erscheint. Ein erhöhter
rechteckiger Abschnitt 162 (11) der
Linse 12 befindet sich an der Basis der Linse 12,
um die Ziffern hervorzuheben und sie somit einfacher lesbar zu machen.
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Wenn
die Anfangsposition erreicht ist und der Pfeil 41 sichtbar
ist, kann der Dosierknopf 11 axial um eine vorbestimmte
Distanz, z.B. 3 bis 5 mm zurückgezogen
werden, wie in 13 dargestellt ist, um eine
Dosis einzustellen. Wenn der Dosierknopf 11 zurückgezogen
wird, dann wird der Absatz 149 am Gehäusefinger 170 vorbeibewegt,
was dazu führt, dass
der Gehäusefinger 170 in
Eingriff mit den Rippen 150 gelangt. Außerdem werden die Rippen 144 des
Dosierknopfes 11 in Eingriff mit den Nutkeilen 192 der
Gewindehülse 36 bewegt,
wie in 13 gezeigt. Wenn sich der Dosierknopf 11 in
einer Dosiseinstellposition befindet, dann ist der Kupplungsmechanismus,
der aus den Rippen 144 und den Nutkeilen 192 besteht,
in Eingriff, und eine Drehung des Dosierknopfes 11 bewirkt
eine entsprechende Drehung der Gewindehülse 36. Eine Drehung
des Antriebsstempels 21 ist durch einen Keil-Keilweg-Eingriff
zwischen den Antirückstellmitnehmern 182, 184 und dem
Antriebsstempel 21 verhindert. Wie in 7 gezeigt,
bilden die Mitnehmer 182, 184 einen Nutkeil, und
der Antriebsstempel 21 bildet einen Nutkeilweg, der mit
den Seiten des Nutkeils in Berührung
gelangt.
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Bei
Drehung des Dosierknopfes 11 in eine positive radiale Dosierstellung,
bewegen sich die Finger 110, 112 innerhalb der
Gehäuserille 158 nach hinten,
um den Dosierknopf 11 zurückzuziehen, wodurch die axiale
Distanz zwischen der Anschlagfläche 89 des
Rings 91 und den Anschlagflächen 33, 35 der
Gehäuseteile 14, 20 vergrößert wird.
Eine Drehung des Dosierknopfes 11 hat eine Drehung der
Gewindehülse 36 zur
Folge, so dass die innere wendelförmige erhöhte Rille 198 der
Gewindehülse 36 längs der
Außengewindegänge 208 des
Antriebsstempels 21 dreht, um die Gewindehülse 36 axial
um eine entsprechende axiale Distanz zurückzuziehen. Wie in 10 gezeigt,
bewirkt eine Drehung des Dosierknopfes 11, dass sich die
Rippen 150 an dem Gehäusefinger 170 vorbeibewegen.
Wenn jede Rippe 150 sich am Finger 170 vorbeibewegt,
bewirkt sie das Auftreten eines "Klick", wodurch eine hörbare Anzeige
geliefert wird, dass die Entlüftungs-
oder Dosiseinstellung erreicht ist.
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Sobald
die Entlüftungsstellung
erreicht worden ist, werden die Kappe 16 und die Nadelhaube 46 entfernt,
um die Nadel 222 freizugeben. Die Nadel wird nach oben
gerichtet, und die vertiefte Oberfläche 70 der Auslösevorrichtung 17 wird
gedrückt,
um Luft auszutreiben, um den Stift zur Injektion vorzubereiten,
wobei das Drücken
auf die vertiefte Oberfläche 70 zur
Folge hat, dass der Stift mechanisch in einer Weise arbeitet, wie
vollständiger
nachfolgend in Bezug auf die Dosisinjektion beschrieben wird. Insbesondere nach
dem Austreiben der Luft zur Vorbereitung der Injektion wird, so
bald die Dosiseinstellung vollzogen ist, die Nadel in den Patienten
eingeführt, und
es wird auf die vertiefte Oberfläche 70 der
Auslösevorrichtung 17 gedrückt. Die 15 bis 17 zeigen
die Anfangsschritte des Injektionsvorgangs. Wenn gemäß 15 auf
die Oberfläche 70 gedrückt wird,
bewegt sich die Auslösevorrichtung 17 unabhängig vom
Dosierknopf 11 nach vorn, bis die vordere Oberfläche 52 des
Knopfes auf die innere Oberfläche 41 der
Einstellvorrichtung aufläuft.
Anschließend werden
die Auslösevorrichtung 17 und
der Dosierknopf 11 zusammen bewegt. Gemäß 16 werden, wenn
sich der Dosierknopf 11 nach vorn zu bewegen beginnt, die
schrägen
Fingerflächen 134, 142 aus
ihren entsprechenden Gewindegängen 158 nach
außen
gedrückt.
Dieses hat zur Folge, dass sich die Finger 110, 112 radial
nach innen verbiegen. Wenn die Auslösevorrichtung 17 weiter
gedrückt
wird, bewegen sich die Finger 110, 112 aus ihren
entsprechenden Gewindegängen 158 heraus,
wie in 15 gezeigt. Wenn die Auslösevorrichtung 17 weiter
gedrückt
wird, bewegen sich die Finger 110, 112 in und aus
den übrigen
Gewindegängen 158 in
gleicher Weise, bis die Einstellvorrichtung 18 ihre Dosierendeposition
erreicht, die in den 11 und 18 gezeigt
ist. Die Bewegung des Randes 98 (4) des Fingers 94 der
Einstellvorrichtung am Gehäuserand 157 (5)
vorbei und in die Rille 154 (11) erzeugt
ein hörbares "Klick"-Geräusch, wodurch
eine hörbare
Bestätigung
geliefert wird, dass die Vorbereitungsdosis oder die injizierbare
Dosis vervollständigt worden
sind. 94 ist in enger Nachbarschaft
zu Anschlussflächen 89 und 33, 35.
Es ist somit, wie oben beschrieben, die nicht drehende axiale Fortbewegung
des Dosisabmessmechanismus, der den Antriebsstempel antreibt und
dadurch die gewählte Dosis
abgibt.
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Wenn
der Dosierknopf 11 zu Anfang nach vorne bewegt wird, entkuppelt
der aus den Rippen 144 und Nutkeilen 192 bestehende
Kupplungsmechanismus, weil sich die Rippen 144 aus dem
Eingriff mit den Nutkeilen 192 der Gewindehülse 36 herausbewegen,
um den Dosierknopf 11 aus der Drehkopplung mit der Gewindehülse 36 vor
jeglicher axialer Bewegung der Gewindehülse 36 zu lösen. Der
Dosierknopf 11 bewegt sich axial gegenüber der Gewindehülse 36,
bis das vordere Ende 193 (14) des Dosierknopfes 11 auf
den Hülsenflansch 194 aufläuft und
die Gewindehülse 36 und
den Antriebsstempel 21 nach vorne bewegt, um die eingestellte
Fluiddosis abzugeben.
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Gemäß den 11 und 18 ist
die Vorwärtsbewegung
des Dosierknopfes 11 und der Gewindehülse 36 durch das Auflaufen
der Oberfläche 89 des
Rings 91 auf die vorderen Stirnflächen 33, 35 der
Gehäuseteile 14 bzw. 20 beschränkt, wie
in 15 gezeigt. Gemäß 15 besteht
ein kleiner Zwischenraum, z.B. 0,4 mm zwischen dem Gewinde der Hülse oder
dem Flansch 194 und inneren Absätzen 178, 180 der
Gehäuseteile 14 bzw. 20.
Bei einer anderen Ausführungsform
kann der Dosisendeanschlag so gestaltet sein, dass er zwischen dem
Gewindehülsenflansch 194 und
den Absätzen 178, 180 auftritt.
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Die
Bewegung des Antriebsstempels 21 ist in Vorwärtsrichtung
aufgrund der Antirückstellmitnehmer 182, 184 verhindert,
die mit den Rastzähnen 204 in
Eingriff sind. Dieses stellt sicher, dass der Kopf 206 des
Antriebsstempels 21 stets in ständiger Anlage am Kolben 210 verbleibt.
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Sobald
eine Dosierung abgeschlossen worden ist, löst der Benutzer seinen Finger
von der vertieften Oberfläche 70.
Beim Lösen
des Drucks von der Oberfläche 70 kehren
die flexiblen Finger oder Federn 62, 64 aus ihrem
belasteten Zustand in ihren entspannten Zustand zurück, wodurch
automatisch die Auslösevorrichtung 17 in
die automatische Blockierstellung zurückgezogen werden, die in 12 gezeigt
ist, um zu verhindern, dass der Dosierknopf 11 versehentlich
vorbewegt wird, wenn er wieder in seine zurückgezogene Position bewegt
wird.
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Wie
oben beschrieben, umfassen das erfindungsgemäße Stiftgerät und das Verfahren seiner Verwendung
ein Reservoir, das eine PTH-Lösung enthält. Als
aktiven Bestandteil kann die Zusammensetzung oder Lösung eine
84-Aminosäureform
voller Länge
von Parath-Hormon insbesondere die Humanform hPTH(1–84) enthalten,
die entweder rekombinant durch Peptide-Synthese oder durch Extraktion aus
Humanflüssigkeit
erhalten wird. Die Zusammensetzung oder Lösung kann als aktiven Bestandteil auch
Fragmente oder Varianten von Fragmenten von Human-PTH oder von Ratten-,
Schweine- oder Rinder-PTH
enthalten, die PTH-Aktivität
haben.
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Die
Parath-Hormonfragmente enthalten vorzugsweise wenigstens die ersten
28 N-Terminal-Reste, wie PTH(1–28),
PTH(1–31),
PTH(1–34), PTH(1–37), PTH(1–38) und
PTH(1–41).
Alternativen in Form von PTH-Varianten
enthalten von 1 bis 5 Aminosäuresubstitutionen,
die die PTH-Stabilität
und Halbwertszeit verbessern, wie beispielsweise den Ersatz von
Methionin-Rückständen an
den Positionen 8 und/oder 18 mit Leuzin oder anderen hydrophoben Aminosäuren, die
die PTH-Stabilität
gegen Oxidation verbessern, und den Ersatz von Aminosäuren im 25–27-Bereich
durch Trypsin-unempfindliche Aminosäuren, wie Hystidine oder andere
Aminosäure,
die die PTH-Stabilität
gegen Protease verbessert. Andere geeignete Formen von PTH umfassen
PTHrP, PTHrP(1–34),
PTHrP(1–36)
und Analoge von PTH oder PTHrP, die den PTH1-Rezeptor aktivieren.
Diese Formen von PTH sind durch den Ausdruck "Parath-Hormon" umfasst, wie hier allgemein verwendet. Die
Hormone können
durch bekannte rekombinante oder synthetische Verfahren erhalten
werden.
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Ein
bevorzugtes Hormon für
die Verwendung bei der Erfindung ist Human-PTH(1–34), auch bekannt als Teriparatid.
Dieses spezielle PTH kann als stabilisierte Lösungen von Human-PTH(1–34) verwendet
werden. Eine stabilisierte Lösung
von Parath-Hormon kann einen stabilisierten Wirkstoff, einen Pufferwirkstoff,
ein Schutzmittel und dgl. enthalten. Der stabilisierende Wirkstoff,
der in der Lösung oder
Zusammensetzung enthalten ist, umfasst ein Polyol, das ein Saccharid
enthält,
das vorzugsweise ein Monosaccharid oder Disaccharid, wie Glucose, Trehalose,
Raffinose oder Saccharose; einen Zuckeralkohol, wie Mannit, Sorbit
oder Inosit, und einen Polyhydroxyalkohol, wie Glycerin oder Propylenglycol oder
Gemische hiervon. Ein bevorzugtes Polyol ist Mannit oder Propylenclycol.
Die Konzentration des Polyols kann von 1 bis etwa 20 Gew.-% reichen,
vorzugsweise von etwa 3 bis 10 Gew.-% der Gesamtlösung.
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Das
in der Lösung
oder Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendete Puffermittel kann
jede Säure-
oder Salzkombination sein, die pharmazeutisch akzeptabel ist und
in der Lage ist, die wässrige
Lösung
in einem pH-Bereich von 3 bis 7, vorzugsweise 3 bis 6 zu halten.
Nützliche
Puffersysteme sind beispielsweise Quellen für Acetat, Tartrat oder Citrat.
Bevorzugte Puffersysteme sind Quellen für Acetat oder Tartrat, höchst bevorzugt
ist eine Acetatquelle. Die Konzentration der Puffer kann im Bereich
von etwa 2 mM bis etwa 500 mM liegen, vorzugsweise etwa 2 mM bis
100 mM.
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Die
stabilisierte Lösung
oder Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch ein parenteral
annehmbares Konservierungsmittel sein. Solche Konservierungsmittel
umfassen u.a. Cresole, Benzylalkohol, Phenol, Benzalkoniumchlorid,
Benethoniumchlorid, Chlorbutanol, Phenylethylakohol, Methylparaben,
Propylparaben, Thimerosal und Penylquecksilbernitrat und Quecksilberacetat.
Ein bevorzugtes Konservierungsmittel ist m-Cresol oder Benzylalkohol;
höchst
bevorzugt ist m-Cresol. Die Menge an verwendetem Konservierungsmittel
kann etwa 0,1 bis etwa 2 Gew.-% reichen, vorzugsweise von etwa 0,3
bis etwa 1,0 Gew.-% der Gesamtlösung. Die
stabilisierte Teriparatid-Lösung
kann man Mannit, Acetat und m-Cresol mit einer vorbestimmten Haltbarkeit
von über
15 Monaten bei 5°C
haben.
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Das
Parath-Hormon ist zur Verabreichung einer Dosis formuliert, die
zur Steigerung der Zähigkeit und/oder
Steifheit einer oder mehrerer Knochen eines Patienten wirksam ist.
Vorzugsweise schafft eine effektive Dosis eine Verbesserung der
Kortikalknockenstruktur, -masse und/oder -festigkeit. Eine effektive
Dosis von hPTH(1–34)
ist typischerweise größer als
etwa μg
pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 15 bis 65 μg pro Tag, noch besser 20 bis
40 μg pro
Tag. Dosen anderer PTH-Formen äquivalenter
Aktivität
in Standard-Bioproben können
ebenfalls verwendet werden. Ein Patient, der an Hypoparathyroidismus leidet,
kann zusätzliche
oder höhere
Dosen an Parath-Hormon benötigen.
Für Ersatztherapie
erforderliche Dosen bei Hypoparathyroidismus sind in der Wissenschaft
bekannt.
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Das
Hormon kann regelmäßig verabreicht werden
(z.B. einmal oder mehrmals am Tag oder in der Woche, intermittierend
(z.B. unregelmäßig während eines
Tages oder einer Woche) oder zyklisch (z.B. regelmäßig für eine Periode
von Tagen oder Wochen, gefolgt von einer Periode ohne Verabreichung).
Vorzugsweise wird PTH einmal täglich über eine
Periode verabreicht, die von drei Monaten bis zu drei Jahren bei
Osteoporosepatienten reicht. Typischerweise halten die Vorteile
der Verabreichung eines Parath-Hormons
nach einer Verabreichungsperiode an. Die Vorteile mehrerer Monate
Verabreichung können über bis
zu einem Jahr oder zwei oder mehr ohne zusätzliche Verabreichung anhalten.
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Der
Fachmann erkennt, dass die vorangehende Beschreibung nur zur Illustration
gegeben wurde und nicht zur Einschränkung, und dass zahlreiche
Alternativen und Modifikationen an der dargestellten Ausführungsform
vorgenommen werden können,
ohne vom Umfang der Erfindung, wie durch die Ansprüche umrissen,
abzuweichen.