NO330570B1 - Penninnretning for administrering av paratyroidhormon - Google Patents

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Foreliggende oppfinnelse angår innretninger for administrering av paratyroidhormon (PTH). PTH er et utskilt, 84 aminosyreprodukt fra mammalparatyroidkjertelen som kontrollerer serumkalsiumnivåene via dets innvirkning på forskjellige vev, inkludert ben. De N-terminale 34 aminosyrer av bovin- og human PTH (PTH(l-34)) anses å være biologisk ekvivalente med full-lengdehormonet. Andre aminoterminale fragmenter av PTH (inkludert for eksempel 1-31 og 1-38) eller PTHrP (PTH-relatert peptid/protein) eller analogier av én av disse eller begge to som aktiverer PTH/PTHrP-reseptoren (PTH 1-reseptoren), har vist tilsvarende biologiske effekter på benmassen, selv om størrelsesordenen av slike effekter kan variere.

PTH og PTH-fragmenter kan administreres ved subkutaninjeksjon ved bruk av et kon-vensjonelt sprøyte-og ampullesystem der den flytende PTH-oppløsningen manuelt trekkes opp fra en ampulle ved bruk av sprøyte. Imidlertid er det ofte vanskelig å trekke opp den korrekte mengde væske ved bruk av konvensjonelle sprøyter.

Fordi de fleste som lider av osteoporose har fremskreden alder, er det behov for en enkel, trinnvis prosedyre for dosering av PTH.

Oppsummering av oppfinnelsen

Det foreligger et behov for å utstyre osteoporosepasienten med en hensiktsmessig og enkel administreringsinnretning som tillater den daglige dosering av en enkelt - på forhånd bestemt - fast dose av PTH. Foreliggende oppfinnelse kan tilveiebringe dette ved å tilveiebringe en injeksjonsinnretning av penn-typen, konstruert slik at én enkelt - på forhånd bestemt dose - lett kan settes. Videre involverer foreliggende oppfinnelse en penninnretning inneholdende et reservoar for PTH hvorved en enkel, trinnvis metode for å administrere PTH som så å si eliminerer bekymringene for over- eller underdosering kan utføres. Ved praktisering av oppfinnelsen blir PTH lett administrert, hvilket resulterer i en økt seighet eller stivhet på et sete for et potensielt trauma som en hofte eller ryggraden hos en person med osteoporose, eller ved et annet sete med unormalt lav benmasse eller dårlig benstruktur.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en injeksjons- eller avleveringsinnretning av penn-typen for administrering av en enkel - på forhånd bestemt dose - av en oppløsning inneholdende paratyroidhormon. Oppfinnelsens innretning har generelt form av en skrivepenn med et reservoar inneholdende en oppløsning av PTH. Den langstrakte, kompakte form for pennavleveringsinnretningen letter bruken av enkle injeksjonsteknikker og tillater pasienten lett å kunne bære innretningen med seg. Penninnretningen er konstruert slik at kun en enkel - på forhånd bestemt dose - lett settes av pasienten ved bruk av en dreibar doseringsvrider festet til den proksimale ende av pennen. Denne doseringsvrider kan dreies både forover og bakover uten at dette medfører at det avgis en dose. Selv om doseringsvrideren roterer fritt, kan en første posisjonering og en doseposisjonering lett innstilles. Ved kun å ha én doseinnstilling forenkles prosedyren for administrering av en injeksjon av PTH vesentlig. Ved kun å ha én enkelt doseringsinnstilling reduseres i tillegg muligheten for at en pasient underdoserer eller overdoserer seg selv i vesentlig grad.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en pennavleveringsinnretning omfattende: et pennformet injektorlegeme med proksimale og distale ender og et reservoar i

injektorlegemet;

en dreibar doseringsvrider forbundet med den proksimale ende av

injektorlegemet; og

en penn-nål som fjernbart er festet til den distale ende av injektorlegemet;

idet injektorlegemet har en første hårstopp for å forhindre doseavlevering av mer enn en på forhånd innstilt enkel injiserbar maksimumsdose; kjennetegnet ved at paratyroidhormoner er inneholdt i reservoaret;

og der doseringsvrideren er markert med trinnangivelser for en trinnvis metode for å administrere paratyroidhormon, de nevnte trinnangivelsene inkluderer kun to doseringstrinnangivelser som tilsvarer henholdsvis to forhåndsbestemt doseringer, der de to doseringstrinnangivelsene er en første trinnangivelse som tilsvarer en enkel forhåndsbestemt primingsdosering, og den andre trinnangivelsen som tilsvarer en enkel injeksjonsdosering, der den enkle injeksjonsdoseringen er den på forhånd innstilte enkle, injiserbare maksimumsdose.

I en utførelsesform av oppfinnelsen er penninnretningen av éngangstypen, og har et reservoar av PTH som permanent er fiksert i injektorlegemet. Når reservoaret av PTH er tømt, kastes hele innretningen. Dette reservoar kan bestå av en glasspatron som permanent er festet i injektorlegemet. I en annen utførelsesform kan pennen benyttes om igjen og reservoaret omfatter en utskiftbar patron. Når PTH i patronen er tømt ut ved flere injeksjoner, blir den tomme patron fjernet fra pennen og en ny patron - fylt med frisk PTH-oppløsning - anbringes i injektorlegemet. I alle tilfeller er pennen slik konstruert at pennens nål lett fjernes av brukeren, noe som letter enkeltbruk av nålen.

Kort beskrivelse av figurene

Figur 1 er en perspektivskisse av én utførelsesform av en pennformet avleveringsinnretning ifølge oppfinnelsen;

figur 2 er et eksplosjonsriss av innretningen ifølge figur 1;

figur 3 er et forstørret perspektivriss av en del av innretningen ifølge figur 1, og

som særlig viser doseringsvrideren og huskomponentene;

figur 4 er et forstørret lengdesnitt av en del av medikeringsavgivelsesinnretnin-gen ifølge figur 1, og som særlig viser knappenheten som befinner seg i

doseringsvrideren;

figur 5 er et forstørret perspektivriss, delvis i snitt, av innretningen ifølge figur 1,

og som særlig viser knappenheten anordnet i doseringsvrideren;

figur 6 er et forstørret tverrsnitt av medikeringsinnretningen ifølge figur 1, og som særlig viser den utilstrekkelige gjenværende doseringsstopp på

mutteren som nærmer seg den tilsvarende stopp på ledeskruen;

figur 7 er et riss av figur 6, bortsett fra at den utilstrekkelige gjenværende doseringsstopp på mutteren er i engasjement med stoppen på ledeskruen; figur 8 er et perspektivriss, delvis i snitt, av en husdel i engasjement med doseringsvrideren, og som særlig viser klikkfingerenheten i nullposisjon; figur 9 er et riss av figur 8, bortsett fra at klikkfingerenheten er bak

dosesluttflensen;

figur 10 er et riss som figur 8, bortsett fra at klikkfingerenheten er vist i

innstillingssporet under dosering;

figur 11 er et forstørret tverrsnitt av en del av medikeringsinnretningen ifølge figur 1, som særlig viser forbindelsen mellom knappenheten, doseringsvrideren og hus, mens innretningen er ved slutten av

doseringsposisjonen:

figur 12 er et lengdesnitt av innretningen ifølge figur 1, og som delvis viser

doseringsvrideren etter at den er dreiet til nullposisjonen;

figur 13 er et riss av figur 12, bortsett fra at doseringsvrideren er trukket tilbake,

slik at sporene på mutteren er engasjert av de tilsvarende på

doseringsvrideren;

figur 14 er et riss av figur 13, bortsett fra at en ønsket dosering er innstilt;

figur 15 er et riss tilsvarende figur 11, som viser doseringsvrideren dreiet 180°, og som videre viser knappen til å begynne med trykket inn før

innstillingsbevegelsen skjer;

figur 16 er et riss tilsvarende figur 15 som viser at innstillingen er beveget et lite stykke fremover;

figur 17 er et riss av figur 15 som viser innstillingen beveget forover halvparten

av en gjengestigning; og

figur 18 er et riss av figur 14, bortsett fra at pennen er vist i sin dosesluttposisjon.

Detaljert beskrivelse av foretrukne utførelsesformer

Penninnretningen ifølge oppfinnelsen er generelt vist i figur 1. Penninnretningen 10 har form av en standardskrivepenn og har et klipp eller spenne 15 festet til hetten 16, som tillater at pennen fast kan sikres i en lomme eller en annen bæreinnretning. Hetten 16 beskytter penn-nålen 23 som vist i figur 2, og gir tilgang til reservoaret eller patronen 22. For å oppnå enkeltdosetrekket ifølge oppfinnelsen, er penninnretningens injektorlegeme konstruert med en hård stopp. Selv om det ikke er kritisk hvor i penninnretningen den hårde stopp er lokalisert, må den imidlertid være posisjonert slik at doseringsvrideren 11 ikke kan dreies utover til en posisjon der pennen vil avlevere en dose som er større enn en på forhånd bestemt enkelt maksimumsdose. I den situasjon der PTH er foreskrevet for behandling av osteoporose, har en enkelt innstilt daglig dose på 80 ul vært påvist å være effektiv. Fortrinnsvis er den hårde stopp posisjonert enten i huset 20 eller 14 av injektorlegemet, og mer spesielt lokalisert i gjengene 43, som i sin tur er lokalisert i den indre del av både huset 20 og 14. Ved å anbringe den hårde stopp i gjengene 43, sikrer man at doseringsvrideren 11 forhindres fra å kunne fortsette utover i en avstand mer enn det som er nødvendig for å avgi en på forhånd bestemt enkeltdose. Som beskrevet i større detalj nedenfor, blir doseringsvrideren etter dreining utover til en forhåndsinnstilling, presset innover og presser derved en drivstamme 21 fremover i distalretningen, noe som i sin tur gjør at oppløsningen av PTH presses ut gjennom pennens nål.

For videre å sikre at kun en enkelt nøyaktig dose gis til pasienten, er doseringsvrideren 11 på penninnretningen kalibrert og synlig merket med en enkelt posisjonsinnstillings-indikator og en enkelt - på forhånd bestemt - posisjonsindikator for injiserbar dose. Denne kalibrering og merking av doseringsvrideren er en signifikant forskjell fra de eksisterende penn-avleveringsinnretninger som karakteristisk benyttes for avlevering av insulin eller humant veksthormon. Disse eksisterende innretninger karakteriseres ved at de kan avlevere et stort antall forskjellige doser avhengig av hvor pasienten eller pleiepersonalet innstiller doseringsvrideren. Videre er doseringsvriderne i disse eksisterende innretninger merket og kalibrert i internasjonale enheter, og har karakteristisk opptil 80 forskjellige mulige doseinnstillinger. Slike innretninger er beskrevet i US 6.001.089 A og WO 98/55168 A.

I motsetning til dette, krever PTH-administrering karakteristisk kun en enkelt - på forhånd bestemt - og ikke-varierende dose på daglig basis. I henhold til dette er innretningen 10 ikke merket med internasjonale enheter, men i stedet med tre diskrete trinnindikatorer. Fortrinnsvis er disse trinnindikatorer trykket på doseringsvrideren som henholdsvis "0", "1" og "2". Disse trinnindikatorer er vist i figur 3 ved henvisningstallet 40. Trinnindikatorene henholdsvis "1" og "2" tilsvarer en på forhånd bestemt primingsdose og en injiserbar dose.

I tillegg til penninnretningen, er det også beskrevet en fremgangsmåte eller en prosedyre for å gjennomføre en PTH-injeksjon. Denne metode involverer og dreier doseringsvrideren 11 inntil en pil ("—>") 41 eller et annet identifiseringssymbol; trykket på doseringsvrideren 11 er synbar for pasienten gjennom linsen 12 i huset 14. Når pilen er i posisjon, kan vrideren 11 trykkes utover (mot den proksimale ende av pennen) inntil det første trinn eller startposisjonen er nådd, angitt ved en "0", synlig gjennom linsen 12. "0"-trinnindikatoren gir brukeren et signal om at innstillingsvrideren 11 på penninnretningen er korrekt posisjonert for å fortsette prosedyren for å avlevere en enkelt, på forhånd bestemt dose av PTH. Trinnangivelsene "0", "1" henholdsvis "2" er trykket på doseringsvrideren 11, og pasienten kan se disse gjennom linsen 12. Etter at utgangsposisjonen "0" er nådd, dreier pasienten doseringsvrideren 11 videre inntil primingsposisjonen er nådd. Et trykket "1" kommer tilsyne i linsene og angir at den andre posisjon er nådd. Brukeren trykker så på utløserinnretningen 17 for å forårsake at doseringsvrideren og drivstammen beveger seg innover (mot den distale enden av pennen) og trykker ut en liten mengde PTH fra nålen. Karakteristisk er primingsdosen bestemt til å være cirka 10-20 ul. Primingsdosen er et viktig trinn i oppfinnelsens metode, fordi den tillater pasienten å verifisere at pennen arbeider riktig og at pennenålen er posisjonert korrekt og ikke tilstoppet eller på annen måte hindret.

Når primingen er ferdig, involverer det neste trinn i metoden å gjenta de første to trinn med å dreie innstillingsvrideren 11 inntil pilen ("->") 41 kommer tilsyne i linsen 12, trekke vrideren utover inntil "0" er synlig og så å dreie doseringsvrideren forbi "l"-in-dikatorposisjonen til den tredje og siste posisjon, angitt ved tallet "2". Selv om det er foretrukket å benytte arabiske tall, vil en hvilken som helst logisk sekvens av symboler, som romertall eller bokstaver gi brukeren den nødvendige visuelle feedback for de tre posisjoner. På samme måte som med primingsposisjonen, er injeksjonsdoseposisjonen på forhånd bestemt og tilsvarer en dose som er vanlig for behandling av en spesifikk lidelse ved PTH. Når det gjelder osteoporose, er det vanlig å foreskrive en daglig dose på 80 ul. For å sikre at den injiserbare dose ikke overskrider den på forhånd bestemte mengde av PTH, er penninnretningen som nevnt utstyrt med en hårdstopp som forhindrer at doseringsvrideren kan dreies utover forbi "2"-posisjonen. Den nøyaktige lokasjon eller konstruksjon av hårdstoppen er ikke kritisk for oppfinnelsen så lenge doseringsvrideren forhindres fra dreining forbi den på forhånd bestemte injeksjonsdoseposisjon. En foretrukket hårdstopp er én som befinner seg i gjengene 43, enten på huset 20 eller 14 som vist i figurene 2 og 3 ved henvisningstallet 44. Hårdstoppen kan være av et hvilket som helst materiale som motstår gjentatt kontakt med fingeren 19 på doseringsvrideren 11. Ved bruk av penninnretningen, engasjerer fingeren 19 gjengene 43 som befinner seg inne i husene 14 og 20 og tillater at doseringsvrideren 11 kan bevege seg innover og utover etter hvert som den dreies fra "0"-posisjonen. Etter hvert som doseringsvrideren dreies utover, vil fingeren 19 til slutt komme i kontakt med hårdstoppen 44, som således forhindrer ytterligere dreining. Fortrinnsvis består hårdstoppen 44 av det samme plastmaterialet som benyttes for å konstruere husene. Den nøyaktige posisjonering av hårdstoppen i gjengene er valgt slik at doseringsvrideren ved bruk av denne ikke kan dreies utover forbi injeksjonsdoseposisjonen "2".

Når først posisjon "2" er nådd, er pasienten klar til å innføre pennenålen 23 i injeksjons-setet. Pennnenålen på innretningen 10 kan være en hvilken som helst type pennenål som er kjent i teknikken, og omfatter typisk en dobbelendet nål med diameter 27G eller mindre, festet i nålholderen 50 som lett kan skrues av og på den distale ende av pennenheten. En foretrukket størrelse for pennenålen 23 ligger i området 29G til 31G. Etter innføring av pennenålen, presser pasienten utløsningsinnretningen 17. Når utløsningsinnretningen 17 trykkes innover, beveges doseringsvrideren 11 og drivstammen 21 seg også innover i lineær retning mot den distale ende av penninnretningen. Etter hvert som stammen 21 beveger seg innover, skyver den på et stempel 210 (se figurene 12-14) i reservoaret som inneholder PTH-oppløsningen, vist i figur 2 som en patron 22. Etter hvert som stemplet skyves av stammen 21 mot den distale ende, forårsaker den at oppløsningen av PTH trykkes ut gjennom pennenålen 23. For å gi signal om doseslutt, tar oppfinnelsen sikte på både visuelle og taktile indikatorer. Den visuelle indikator sees av pasienten gjennom linsen 12 som et klart dose-slutt-symbol, for eksempel et ruter-ess ("0") 42, som er trykket på doseringsvrideren. Hvis pasienten ikke ser symbolet, vet han at han må fortsette å trykke på utløsningsinnretningen 17. Den taktile indikator omfatter en andre hårdstopp som er kontaktpunktet mellom doseringsvrideren 11 og skottene 45 i husene 14 og 20. Kontakten mellom doseringsvrideren og skottene i husene forhindrer ytterligere bevegelse for stammen, og gir pasienten en taktil følelse som indikerer at dosen er ferdig.

Oppfinnelsen inneholder også en mekanisme som vil forhindre doseringsvrideren fra å

kunne dreies til injeksjonsdoseposisjon "2" hvis det er en utilstrekkelig mengde oppløs-ning av PTH tilbake i reservoaret i penninnretningen. Dette trekk oppnås ved på forhånd å bestemme den avstand stammen må bevege seg for å avgi innholdet i reservoaret. I det tilfellet der en glasspatron benyttes som reservoar, vil dette karakteristisk være rundt 3 ml. Selvfølgelig er dette volum avhengig av patronens dimensjonstoleranse, og kan variere i henhold til dette. Drivstammen er konstruert med kun et tilstrekkelig antall gjenger for å tillate at doseringsvrideren innstilles til og avgir et diskret antall doser. Fordi doseringsvrideren beveger seg mot den distale ende av gjengene på drivstamme 21 etter hvert som doseringsvrideren 11 dreies utover for å innstille en dose, forhindres drivstammen fra bevegelse bakover etter hver injeksjon ved antireturtrekk som er beskrevet nærmere nedenfor, idet doseringsvrideren kommer nærmere enden av drivstam-mens gjenger med hver injeksjon. Når mengden PTH-startoppløsning er trykket ut, vil drivstammen befinne seg ved enden av sine gjenger. For videre å illustrere dette trekk, skal vi betrakte det eksempel der reservoaret kun har 40 fil PTH-oppløsning tilbake etter en injeksjon og brukeren forsøker å få ut en ytterligere injeksjon på 80 ul. Etter admini-streringsprosedyren vil det følgende skje: Brukeren vil være i stand til korrekt å gjennomføre trinnene til og med primingsposisjonen "1". Imidlertid vil brukeren ikke være i stand til å dreie doseringsvrideren til den tredje posisjon "2", dette fordi kun 20 ul er tilbake i reservoaret (40 ul - 20 ul (primingsdose)). Fordi gjengene på drivstammen tilsvarer volumet av PTH-oppløsningen som er tilbake i reservoaret, er det ikke mulig med noen ytterligere bevegelse for doseringsvrideren rundt gjengene av drivstammen fordi ingen ytterligere dreining av doseringsvrideren er mulig. Derved vil brukeren ikke være i stand til å dreie doseringsvrideren til en posisjon der posisjonsangivelsen "2" er synlig, noe som derved gir signal til brukeren om at penninnretningen ikke er riktig innstilt for administrering av den korrekte, på forhånd bestemte dose. På dette tidspunkt vil brukeren enten kassere pennen, hvis det er en éngangspenn, eller erstatte patronen med en full patron.

Figurene 4-18 gir en mer detaljert og spesifikk mekanisk konfigurasjon av penninnretningen, og for oppfinnelsens formål skal uttrykket "proksimal" angi en relativ aksial posisjon mot vriderenden av avleveringsmekanismen, mens uttrykket "distal" skal angi en relativ aksialposisjon mot enden med avleveringsnålen på avleveringsmekanismen. Alle komponentene for medisineringsinnretningen 10, bortsett fra patronen 22 og nålen

23, kan være laget av et plastmateriale som er egnet for resirkulering. Egnede plastmaterialer inkluderer høyflytpolykarbonatharpikser som kan bearbeides ved konvensjonell sprøytestøping og ekstrudering. I én utførelsesform er husdelen 14 og 20 samt det distale legemet 42, laget av et optisk klart polykarbonatmateriale, og de gjenværende plastkomponenter av ABS-harpikser. Disse plaster er resirkulerbare og gjør derfor disponering av innretningen miljømessig vanskelig.

Under henvisning til figur 5, omfatter utløsningsinnretningen 17 en hul sylindrisk del 48 med en proksimal ende. Den sylindriske del 48 inkluderer en distal ende 52 i form av en ringvulst og inkluderer videre en ring 54 med forstørret diameter omfattende en flat overflate 58 med forstørret diameter. Den indre del av overflaten danner en skulderoverflate 60 med forstørret diameter. Den proksimale ende av utløsningsinnretning 17 inkluderer videre en fingerbetjenbar ende 68 med en utspart overflate 70. Enden 68 er integralt forbundet med den hule sylindriske del 48 via forbindelsessteder 72 (figur 4). Den proksimale ende 51 inkluderer en overflate 74 (figur 4) som er dannet av delen 76 med redusert lengde.

Under henvisning til figurene 4 og 11 er doseringsvrideren 11 vist i detalj. Doseringsvrideren 11 er generelt sylindrisk av form og er hul gjennom sin aksiale lengde. Diameteren for doseringsvrideren 11 er maksimal ved den proksimale ende, og er minst ved den distale ende. Under henvisning til figur 4, omfatter doseringsvrideren 11 en proksimal del 78, en mellomdel 80 og en distal ende 82. Den proksimale del 78 omfatter en del 84 med forstørret diameter, en skrådd del 86 og en dose-slutt-ring 91 som forløper rundt omkretsen av den proximale del 78 som vist i figur 4. Ringen 91 inkluderer en bunnflate 89 (figur 14) som utgjør en stoppoverflate når den er i engasjement med det bakre av huset. Ringen 91 inkluderer også en forstørret "nulldose"-utdragning 88. Den proksimale indre overflate av den fleksible del 92 inkluderer en skrådd overflate 96 tilpasset for engasjement med den skrådde overflate 56 av utløsningsinnretningen 17 og en tilsvarende skrådd overflate 98. Overflatene 96 og 98 definerer den indre overflate av fingeren 94.

Den proksimale del 78 av doseringsvrideren 11 inkluderer videre et første U-formet spor 100 (figur 4) og et andre ikke vist U-formet spor som danner fleksible ben 102, 104. Under henvisning til figur 11 inkluderer hvert ben 102 og 104, en innoverforløpende finger 106, 108, og en utoverforløpende finger 110,112, distalt til den innoverforløpende finger. Den innoverforløpende finger 106 inkluderer en proksimalskrådd overflate 114, en flate 116 og en distalt skrådd overflate 118. På samme måte inkluderer fingeren 108 en proksimalt skrådd overflate 120, en flat 122, og distalt skrådd overflate 124. Den utoverforløpende finger 110 omfatter en proksimalt skrådd overflate 126, en flat overflate 128, en skulder 130, en overflate med forstørret diameter 132 og en distalt skrådd overflate 134. Den utoverforløpende finger 112 inkluderer en proksimalt skrådd overflate 136, en skulder 138, en overflate 140 med forstørret diameter og en distalt skrådd overflate 143.

Under ny henvisning til figur 4 er en serie aksiale rygger 143 anordnet langs omkretsen rundt den indre overflaten av doseringsvrideren 11 ved det området der den proksimale del 78 møter den mellomliggende del 80. Omkretsmønsteret av rygger 143 er avbrutt av ben 102 og 104.1 én utførelsesform er det ti rygger 143 anordnet rundt den indre omkrets av doseringsvrideren 11. Under henvisning til figurene 3 og 11 er det vist et antall rygger 144 som forløper langs omkretsen rundt den proksimale indre overflate av mellomdelen 80 av doseringsvrideren 18. Til forskjell fra ryggene 143, forløper ryggene 144 360° rundt den indre omkrets av mellomdelen 80.1 én utførelsesform er atten rygger 144 anordnet slik at hver rygg er 20 omkretsgrader adskilt fra en naborygg.

Som best vist i figurene 8-10, omfatter den distale del 82 av doseringsvrideren 11, en proksimal flens 146, en del 148 med redusert diameter og en distal ende omfattende en serie langstrakte rygger 150 som forløper eksternt rundt overflaten av den distale del 82. Ryggene 150 er i linje med ryggene 144.1 én utførelsesform er det derfor atten rygger 150, idet hver rygg tilsvarer den respektive rygg 144. Som vist i figurene 9 og 10, for-løper to av ryggene 150 aksialt inn i delen 148 med redusert diameter. Disse forlengelser er antydet som ryggene 152.

Under henvisning til figur 11 danner husdelene 14 og 26 et proksimalt spor 154 med en skrådd overflate 156. Husdelene 14 og 20 danner videre et skrueformet spiralspor 158

og en skrådd omkretsoverflate 160 som vist i figur 11. Husdelen 14 inkluderer videre en halvsirkulær kant 164 nær den distale ende derav. Husdelen 20 inkluderer spor tildannet deri for å definere et fleksibelt ben 168 med en innoverforløpende finger 170 ved enden derav. Fingeren 170 inkluderer en proksimal skrådd overflate 172, som slutter i en flate 174 og en vertikal kant 176. Husdelene 14 og 20 inkluderer tverrkanter 178, henholdsvis 180, for å redusere diameteren gjennom den proksimale ende av huset. Kantene 178 og 180 inkluderer fleksible spisser 182 henholdsvis 184.

Som best vist i figurene 12-14 samt 18, inkluderer penninnretningen 10 videre en mutter 36 og en drivstamme 21. Mutteren 36 er generelt sylindrisk av form og inkluderer et par aksialtforløpende spor 186 (figur 2) for å danne ettergivende proksimale ben 188. Hvert ben 188 inkluderer en proksimal hevet del 190 og to små aksialt forløpende rygger 192 (figur 12). Den distale ende av mutteren 36 omfatter en forstørret girlignende del 194 med et antall tenner 196. Den indre overflate av den distale ende av mutteren 36 inkluderer en skruegjenge 198. Gjengen 198 forløper cirka 350° rundt den indre overflate av mutteren 36. Et spor 200 er tildannet ved den distale ende av drivstammen 21 for å danne ben 226 og 228 (figur 2). Sperretenner 204 er anordnet på to motstående sider av drivstammen 21 og forløper aksialt langs lengden av drivstammen 21 fra spor 200 til den distale ende, og utgjør plunger-engasjementdelen 206. Skruegjenger 208 forløper langs den aksiale lengde av drivstamme 21 ben av 226, 228. Drivstamme 21 passer inn i den sylindriske åpning av mutteren 36.

Som vist i figurene 12-15, er plunger-engasjementsdelen 206 av drivstammen 21 i engasjement med stempelet 210 i patronen 22. Patronen 22 har leie i patronholderen 42, som permanent er festet til husdelene 14 og 20. Patronen 22 er fremstilt av glass og omfatter et rør som definerer et indre kammer 212 som åpent slutter ved den distale ende i en hals 214 med en hette 216 som inkluderer en gummiskive 218. Nålenheten 23 omfatter en innvendig gjenget basis 220 og en avleveringsnål 222. Den innvendig gjengede basis 220 er gjenget på den eksternt gjengede distale del 224 av legemet 42. Nålhetten 46 passer over nålen 222 for å forhindre en utilsiktet innføring av nålen 222 i pasienten. Hetten 16 snapper på patronlegemet 42 for å fullføre den pennlignende mekanisme.

Som beskrevet ovenfor for å sette en dose for injeksjon, er det først nødvendig manuelt å nullstille innstillingen fira utgangsradialposisjonen av innstillingen som er resultatet fira den forutgående injeksjon. Startaksialposisjonen for doseringsvrideren 11 i en ikke-nullstartradialposisjon i forhold til huset 20, er vist i figur 9. Spesielt er fingeren 170 av husdelen 20 lokalisert til sporet 148 av doseringsvrideren 11. Sporet 148 kan dreies ved å dreie doseringsvrideren 11 i forhold til huset. Doseringsvrideren 11 kan ikke trekkes tilbake aksialt på grunn av interferensen mellom et første element på doseinnstillingsmekanismen, det vil si kanten 149 på doseringsvrideren 11 og et andre element på huset, det vil si en vertikal kant 176 på husets finger 170. På samme måte kan doseringsvrideren 11 ikke tvinges aksialt fremover på grunn av interferensen mellom overflaten 89 på ringen 91 og endeoverflatene 33, 35 (figur 5) på husdelen 14, henholdsvis 20. Hvis brukeren feilaktig antar at det er nødvendig å trykke ned utløsningsinnretningen 17 for å trekke ut innstillingen, faller fingeren 94 inn i sporet 154 (figur 11), og skaper derved en interferens som forhindrer at innstillingen trekkes ut. Ved fortsatt dreining av doseringsvrideren 11 i forhold til huset 20, blir ryggene 152 beveget til engasjement med fingeren 170 som vist i figur 8. Dette er nulldoseradialposisjonen for doseringsvrideren 11. Denne radial-nulldoseposisjon kommuniseres til en bruker på fire måter. Brukeren hører et klikk nå sporene 152 engasjerer fingeren 170. Bevegelsen for fingeren 170 over den første rygg 152 inn i den V-formede utsparing 155 mellom ryggene 152 forårsaker en vibrasjon i innretningen 10 slik at brukeren kan føle dette. I tillegg er den utragende del 88 på doseringsvrideren 11 i aksialinnretning med den utragende del 153 av husdelen 14, og gir derved en visuell indikasjon på at nulldoseposisjonen er nådd. Dette kommuniseres i tillegg visuelt ved nærværet av et pilsymbol 41 i linsen 12.

En serie numre ("0", "1" og "2") er trykket på overflaten av mellomdelen 80 av doseringsvrideren 11. Disse tall er skrueformet i avstand fra hverandre rundt omkretsen av delen 80 som vist i figur 3. Linsene 12 i husdelen 14 er i linje med numrene slik at det riktige nummer opptrer i linsen ved innstilling opptil enten primer- eller enkeltdoseringen. En hevet rektangulær del 162 (figur 11) av linsen 12 befinner seg ved bunnen av linsen 12 for å fortørre tallene for derved å gjøre dem lettere å lese.

Når startposisjonen er nådd og pilen 41 er synlig, kan doseringsvrideren 11 trekkes tilbake aksialt i en på forhånd bestemt avstand, for eksempel 3 til 5 mm som vist i figur 13, for at en dose skal innstilles. Etter hvert som doseringsvrideren 11 trekkes tilbake, fører kanten 149 seg forbi husfingeren 170, noe som resulterer i at husfingeren 170 kommer i engasjement med ryggene 150.1 tillegg beveges ryggene 144 på doseringsvrideren 11 inn i engasjement med ryggene 192 på mutteren 36 som vist i figur 13. Når doseringsvrideren 11 er i en doseinnstillingsposisjon blir clutchmekanismen bestående av ryggene 144 og 192 engasjert, og dreining av doseringsvrideren 11 forårsaker en tilsvarende rotasjon av mutteren 36. Rotasjon av drivstammen 21 forhindres ved et nøkkel-nøkkel-leietypeengasjement mellom antibackup-stopperne 182 og 184 og drivstammen 21. Som vist i figur 7, danner spissene 182 og 184 en nøkkel og drivstammen 21 danner et nøkkelleie som kommer i kontakt med nøkkelsidene.

Ved dreining av doseringsvrideren 11 til en positiv doseradialposisjon, beveger fingrene 110 og 112 seg i hussporet 158 i proksimal retning for å trekke tilbake doseringsvrideren 11, og derved øke den aksiale avstand mellom stoppoverflatene 89 av ringen 91 og stoppoverflatene 33 og 35 av husdelene 14 og 20. Dreining av doseringsvrideren 11 forårsaker rotasjon av mutteren 36 slik at det indre, hevede skruespor 198 på mutteren 36 dreier seg langs ytre gjenger 208 av drivstammen 21 og forårsaker at mutteren 36 aksialt trekkes tilbake en tilsvarende aksialavstand. Som vist i figur 10 forårsaker dreiningen av doseringsvrideren 11 at ryggene 150 beveger seg forbi husfingeren 170. Etter hvert som hver rygg 150 beveger seg forbi fingeren 170, forårsaker dette et "klikk" og gir derved en hørbar indikasjon etter hvert som primings-eller doseinnstillingen nås.

Når først primingsinnstillingen er nådd, blir hetten 16 fjernet og nåledekke 46 fjernet for å eksponere nålen 222. Nålen rettes oppover, og den utsparte overflaten 70 av utløsningsinnretningen 17 trykkes for å tilveiebringe et luftstøt for å innstille pennen, der et trykk på overflaten 70 forårsaker at pennen virker mekanisk slik det skal beskrives nærmere nedenfor med henblikk på injeksjonsdosen.

Etter luftstøtprimingen, særlig når doseinnstillingen er innstilt, føres nålen inn i pasienten, og overflaten 70 på utløsningsinnretningen 17 trykkes inn. Figurene 15-17 illustrerer de første trinn av injeksjonsprosessen. Under henvisning til figur 15, vil utløsningsinnretningen 17 etter hvert som overflaten 70 trykkes, bevege seg fremover uavhengig av doseringsvrideren 11 inn til den distale knappoverflate 52 bunner ut mot den indre innstillingsskulder 141. Deretter beveges utløsningsinnretning 17 doseringsvrideren 11 seg mot hverandre. Under henvisning til figur 16 vil, etter hvert som doseringsvrideren 11 begynner å bevege seg fremover, de skrådde fingeroverflater 134 og 142 tvinges ut av sine respektive gjenger 158. Dette gjør at fingrene 110 og 112 bøyes radialt innover. Etter hvert som utløsningsinnretningen 17 trykkes videre, beveges fingrene 110 og 112 ut av de respektive gjenger 158 som vist i figur 15. Etter hvert som utløsningsinnretningen 17 fortsatt presses, beveges fingrene 110 og 112 inn i og ut av de gjenværende gjenger 158 på samme måte inntil innstillingen 18 når sin ende av doseringsposisjonen som vist i figurene 11 og 18. Bevegelsen for kanten 95 (figur 4) av innstillingsfingeren 94 forbi huskanten 157 (figur 5) og inn i sporet 154 (figur 11) gir en hørbar "klikk"-lyd, og tilveiebringer derved en hørbar bekreftelse på at primingsdosen eller den injiserbare dose er fullført. Fingeren 94 er i nær proksimitet til stoppoverflatene 89 og 33 samt 35. Som beskrevet ovenfor, er det således den ikke-rotasjonelle aksiale fremføring av doseringsinnstillingsmekanismen som driver drivstammen og derved avgir den valgte dosering.

Etter hvert som doseringsvrideren 11 til å begynne med beveges fremover, kobles clutchmekanismen, bestående av ryggene 144 og 192 ut, etter hvert som ryggene 144 beveger seg ut av engasjement med ryggene 192 på mutteren 36 til den roterbart utkoblede doseringsvrider 11 fra mutteren 36 før enhver aksial bevegelse av mutteren 36. Doseringsvrideren 11 beveger seg aksialt i forhold til mutteren 36 inntil den distale ende 193 (figur 14) for doseringsvrideren 11 engasjerer mutterflensen 194 og beveger mutteren 36 og drivstammen 21 forover for å avgi den innstilte fluiddose.

Under henvisning til figurene 11 og 18, er fremoverbevegelsen av doseringsvrideren 11 og mutteren 36 begrenset av engasjementet mellom overflaten 89 på ringen 91 og de proksimale endeoverflater 33 og 35 på husdelene, henholdsvis 14 og 20 som vist i figur 15. Under henvisning til figur 15 er det en liten klaring, for eksempel 0,4 mm mellom muttergir eller flens 194 og indre kanter 178 og 180 av husdelene 14, henholdsvis 20.1 en annen utførelsesform kan dose-slutt-stoppen være konstruert for å finnes mellom mutterflensen 194 og kantene 178 og 180.

Bevegelse av drivstammen 21 forhindres i proksimal retning på grunn av anti-backup-stoppene 182 og 184, som befinner seg i engasjementet med sperretennene 204. Dette sikrer at hode 206 av drivstammen 21 til enhver tid forblir i konstant engasjement med stemplet 210.

Når først en dose er fullflørt, slipper brukeren fingeren fra overflaten 70. Når trykket avlastes fra overflaten 70, vender de fleksible fingre eller fjærer 62 og 64 tilbake fira den belastede tilstand tilbake til den avlastede tilstand, og forårsaker derved en automatisk tilbaketrekking av oppløsningsinnretningen 17 tilbake til den automatiske posisjon som vist i figur 12, for å forhindre at doseringsvrideren 11 utilsiktet kan føres frem når den igjen er bragt til sin tilbaketrukne posisjon.

Som nevnt tidligere, inkorporerer oppfinnelsens penninnretning og metoden for anvend-else derav, et reservoar inneholdende en oppløsning av PTH. Som aktiv bestanddel kan preparatet eller oppløsningen inneholde den fulle lengde, 84 aminosyreformen av paratyroidhormon, særlig den humane form, hPTH (1-84), oppnådd enten rekombinant, ved peptidsyntese eller ved ekstrahering fra humanfluid. Blandingen eller oppløsningen kan også inkorporere som aktiv bestanddel fragmenter eller varianter av fragmenter av human PTH eller av rotte-, porcin- eller bovin PTH som har PTH-aktivitet.

Paratyroidhormonfragmentene inkorporerer helst minst de første 28 N-terminale rester som PTH(l-28), PTH(1-31), PTH(l-34), PTH(l-37), PTH(l-38) og PTH(1-41). Alternativer i form av PTH-varianter inkorporerer fra 1 til 5 amionosyresubstitusjoner som forbedrer PTH-stabiliteten og halveringstiden, for eksempel erstatning av metioninresten i posisjonene 8 og/eller 18 med leucin eller en annen hydrofob aminosyre som forbedrer PTH-stabiliteten mot oksidasjon, og erstatningen av aminosyrer i 25-27-området med trypsinsensitive aminosyrer som histidin eller en annen aminosyre som forbedrer PTH-stabiliteten mot protease. Andre egnede former av PTH inkluderer PTHrP, PTHrP(l-34), PTHrP(l-36) og analoger av PTH eller PTHrP som aktiverer PTH 1-reseptoren. Disse former av PTH er omfattet av uttrykket "paratyroidhormon" slik det her benyttes generisk. Hormonene kan oppnås ved kjente rekombinante eller syntetiske metoder.

Et foretrukket hormon for bruk ifølge oppfinnelsen, er human PTH(l-34), også kjent som teriparatid. Dette spesielle PTH kan benyttes som stabiliserte oppløsninger av human PTH(l-34). En stabilisert oppløsning av et paratyroidhormon kan inkludere et stabiliseirngsmiddel, et buffermiddel, et preserveirngsmiddel og lignende. Stabiliseringsmidlet som innarbeides i oppløsningen eller preparatet, inkluderer en polyol som inkluderer et sakkarid, fortrinnsvis et monosakkarid eller disakkarid, for eksempel glukose, trehalose, raffinose eller sukrose; en sukkeralkohol som mannitol, sorbitol eller inositol, og en polyhydrisk alkohol som glyserol eller propylenglykol eller blandinger derav. En foretrukket polyol er mannitol eller propylenglykol. Konsentrasjonen av polyol kan ligge fra rundt 1 til rundt 20 vekt-% og er fortrinnsvis rundt 3 til 10 vekt-% av den totale oppløsning.

Buffermidlet som benyttes i oppløsningen eller preparatet ifølge oppfinnelsen kan være en hvilken som helst syre- eller saltkombinasjon som er farmasøytisk akseptabel og i stand til å holde den vandige oppløsning ved et pH-område fra 3 til 7, fortrinnsvis 3-6. Brukbare buffersystemer er for eksempel acetat-, tartrat- eller citratkilder. Foretrukne buffersystemer er acetat- eller tartratkilder, og aller helst benyttes en acetatkilde. Konsentrasjonen av buffer kan ligge i området rundt 2 mm til rundt 500 mm, fortrinnsvis rundt 2 mm til 100 mm.

Den stabiliserte oppløsning eller det stabiliserte preparat ifølge oppfinnelsen, kan også inkludere et parenteralt akseptabelt preserveringsmiddel. Slike preserveringsmidler omfatter for eksempel kresoler, benzylalkohol, fenol, benzalkoniumklorid, benztonium-klorid, klorbutanol, fenyletylalkohol, metylparaben, propylparaben, timerosal og fenyl-kvikksølv-II-nitrat- og -acetat. Et foretrukket preserveringsmiddel er m-kresol eller benzylalkohol, og aller helst benyttes m-kresol. Mengden preserveringsmiddel som benyttes kan ligge fra rundt 0,1 til rundt 2 vekt-%, fortrinnsvis rundt 0,3 til 1,0 vekt-% av den totale oppløsning. Den stabiliserte teriparatidoppløsning kan inneholde mannitol, acetat og m-kresol med en prediktert hylletid på over 15 måneder ved 5°C.

Paratyroidhormonet formuleres for administrering av en dose som er effektiv for å øke seighet og/eller stivhet for ett eller flere av et individs ben. Fortrinnsvis gir en effektiv dose en forbedring i den kortikale benstruktur, masse og/eller styrke. En effektiv dose for hPTH(l-34) er karakteristisk større enn rundt 6 mikrogram pr. dag. Fortrinnsvis ligger den i området rundt 15 til 65 mikrogram pr. dag, og helst rundt 20 til 40 mikrogram pr. dag. Doser av andre PTH-former med ekvivalent aktivitet i standard bioanalyser kan også benyttes. Et individ som lider av hypoparatyroidisme kan kreve ytterligere eller høyere doser av et paratyroidhormon. Doser som er nødvendige for å erstatte terapi i hypoparatyroidisme er velkjente i teknikken.

Hormonet kan administreres regulært (for eksempel én eller flere ganger pr. dag eller pr. uke), intermittent (for eksempel irregulært i løpet av en dag eller uke) eller syklisk (for eksempel regulært i en periode på dager eller uker fulgt av en periode uten administrering). Fortrinnsvis administreres PTH én gang daglig i et tidsrom på 3 måneder og opptil 3 år hos osteoporotiske pasienter. Typisk forblir fordelene av en administrering av et paratyroidhormon efter et administreringstidsrom. Fordelene ved flere måneders administrering kan vedvare helt opp til et år eller to, eller mer, uten ytterligere administrering.

Fagmannen vil erkjenne at det ovenfor anførte er gitt som illustrasjon og ikke som begrensning, og at tallrike alternativer og modifikasjoner kan gjennomføres uten å gå utenfor oppfinnelsens omfang som definert i patentkravene.

Claims (11)

1. Pennavleveringsinnretning (10) omfattende: et pennformet injektorlegeme (14,20,42) med proksimale og distale ender og et reservoar (22) i injektorlegemet; en dreibar doseringsvrider (11) forbundet med den proksimale ende av injektorlegemet; og en penn-nål (23) som fjernbart er festet til den distale ende av injektorlegemet; idet injektorlegemet har en første hårstopp (44) for å forhindre doseavlevering av mer enn en på forhånd innstilt enkel injiserbar maksimumsdose;karakterisert vedat paratyroidhormoner er inneholdt i reservoaret; og der doseringsvrideren er markert med trinnangivelser (40) for en trinnvis metode for å administrere paratyroidhormon, de nevnte trinnangivelsene inkluderer kun to doseringstrinnangivelser som tilsvarer henholdsvis to forhåndsbestemt doseringer, der de to doseringstrinnangivelsene er en første trinnangivelse som tilsvarer en enkel forhåndsbestemt priming-dosering, og den andre trinnangivelsen som tilsvarer en enkel injeksjonsdosering, der den enkle injeksjonsdoseringen er den på forhånd innstilte enkle, injiserbare maksimumsdose.

2. Innretning (10) ifølge krav 1,karakterisert vedat pennavleveringsinnretningen er en éngangsinnretning.

3. Innretning (10) ifølge krav 1,karakterisert vedat pennavleveringsinnretningen kan brukes om igjen.

4. Innretning (10) ifølge et hvilket som helst av krav 1-3,karakterisert vedat reservoaret (22) er en glasspatron.

5. Pennavleveringsinnretning (10) ifølge krav 4,karakterisertv e d at patronen (22) kan fjernes fra injektorlegemet.

6. Pennavleveringsinnretning (10) ifølge krav 4,karakterisertv e d at patronen (22) permanent er festet i injektorlegemet.

7. Pennavleveringsinnretning (10) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat doseringsvrideren (11) kan innstilles både i fremover- og bakover-retning før dosering.

8. Pennavleveringsinnretning (10) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat den har et hus (14,20) med gjenger (43) i kommunikasjon med en doseringsvrider (11) der den første hårdstopp (44) er posisjonert i gjengene for å begrense dreiningen av doseringsvrideren.

9. Pennavleveringsinnretning (10) ifølge krav 8,karakterisertv e d at trinnangivelsen (40) er den enkle primingposisjonsindikator og den enkle forhåndsbestemte injiserbare doseringsposisjonsindikator på doseringsvrideren (11).

10. Pennavleveringsinnretning (10) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat injektorlegemet har en andre hårdstopp (33, 35) for å gi signal ved fullføring av injeksjonen.

11. Pennavleveringsinnretning (10) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat paratyroidhormonet er human PTH(l-34).