-
Verfahren zur Herstellung von Chlorbromalkoholen Es wurde gefunden,
daß man neue, durch narkotische Eigenschaften ausgezeichnete Verbindungen gewinnen
kann, wenn man Chlorbromalkohole, deren Halogen an ein Kohlenstoffatom gebunden
ist, nach an sich für die Gewinnung halogenierter Alkohole üblichen Methoden darstellt.
-
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt z. B. in der Weise,
daB man aliphatische Chlorbromaldehyde, deren Halogen an ein Kohlenstoffatom gebunden
ist, in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Alkoholen reduziert. Man läBt
z. B. Metallalkoholate auf die Chlorbromaldehyde gegebenenfalls in Gegenwart eines
Alkohols oder eines indifferenten Lösemittels einwirken. Wie in anderen Fällen hat
sich auch hier die Verwendung von Aluminiumalkoholaten besonders bewährt. An Stelle
der Metallalkoholate selbst kann man auch die Alkoholate der teilweise halogenierten
mehrwertigen Metalle verwenden, z. B. die Chlormagnesiumalkoholate. Die Reduktion
kann man auch mit Alkylverbindungen von Metallen oder Metallhalogeniden in an sich
bekannter Weise durchführen, indem man z. B. ein Aluminiumtrialkyl oder ein Dialkylaluminiumhalogenid
auf die aliphatischen Chlorbromaldehyde einwirken läBt. Ferner kann man auch so
verfahren, daB man in mehrfach am gleichen Kohlenstoffatom chlorierten aliphatischen
Alkoholen lediglich ein oder zwei Chloratome in an sich bekannter Weise ersetzt.
Man kann z. B. auf das Trichloräthanol Aluminiumbromid einwirken lassen und auf
diese Weise ein oder zwei Chloratome durch Brom ersetzen. Unter Umständen entstehen
auf diese Weise zunächst Gemische von Chlor und Brom in 'verschiedenartigem Verhältnis
enthaltenden Alkoholen. Diese Gemische sind für manche Zwecke unmittelbar verwendbar,
können aber auch in an sich üblicher Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation,
in die chemischen Individuen zerlegt werden.
-
Als Ausgangsmaterialien können an Stelle der halogenierten Aldehyde
bzw. an Stelle der halogenierten Alkohole bei den obengenannten Verfahren auch Derivate
dieser Verbindungen, z. B. Acetale bzw. Acylderivate,. Verwendung finden, wobei
etwa zunächst anfallende Ester gemischt halogenierter Alkohole nachträglich verseift
werden.
-
Als besonders wertvoll hat sich die Herstellung der Chlorbromäthanole
erwiesen. Halogenalkohole, wie das Trichlor- und Tribromäthanol bzw. deren Derivate,
sind bereits durch ihre schlafmachenden Eigenschaften bekanntgeworden. Während das
Trichloräthanol in. Form seines Urethans als Beruhigungsmittel Verwendung findet,
hat das Tribromäthanol als Rektalnarkotikum Eingang in die ärztliche Praxis gefunden.
Welche Wirkungen mit den zugleich Chlor und Brom enthaltenden aliphatischen
Alkoholen
zu erzielen sein würden, war mit Sicherheit nicht vorauszusehen.
-
Es hat sich gezeigt, daß sich die neuen Chlorbromalkohole durch -
erhöhte therapeutische Breite auszeichnen, da die narkotische Wirkung, verglichen
mit den entsprechenden reinen Chlor-bzw. Bromverbindungen, gegenüber diesen mindestens
erhalten geblieben ist, während die Giftigkeit gegenüber diesen Verbindungen beträchtlich
verringert ist.
-
Die neuen, gemischt halogenierten Alkohole zeigen z. B. gegenüber
den mehrfach bromierten Alkoholen den weiteren Vorzug einer größeren Wasserlöslichkeit,
die ihre Anwendung in der medizinischen Praxis erheblich erleichtert. -Infolge dieser
wertvollen Eigenschaften ergänzen und übertreffen die neuen Verbindungen dig bereits
bekannten narkotisch wirkenden Verbindungen von ähnlichem chemischen Aufbau in vorteilhafter
-Weise und bedingen somit eine bemerkenswerte Bereicherung des Arzneischatzes. Beispiel
i Zu einer Mischung von 500 ccm absolutem Isopropanol und Zoo g Aluminiumäthylat
läßt man unter Rühren und Kühlen im Verlaufe von x Stunde 253 g Bromdichloracetaldehyd
zutropfen. Danach werden während etwa 5 Stunden 3oo bis 500 ccm Isopropanol,
die ständig ergänzt werden, abdestilliert. Nach dem Entfernen des Isopropanols läßt
man das Reaktionsprodukt in 500 ccm verdünnte Schwefelsäure einlaufen. Das
in Freiheit gesetzte Bromdichloräthanol wird mit Wasserdampf überdestilliert und
in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung und dem Abdestillieren
des Äthers wird es durch Rektifikation im Vakuum von Verunreinigungen getrennt.
-
Der in guter Ausbeute anfallende neue Alkohol, das Bromdichloräthanol,
siedet bei 63 bis 66' unter 8,5 mm Druck als farblose Flüssigkeit, die einen
Erstarrungspunkt von -j- 17,5' aufweist und zu etwa 7°/o in Wasser von Zimmertemperatur
löslich ist.
-
Verwendet man an Stelle von 253 g Bromdichloracetaldehyd 312 g Chlordibromacetaldehyd
und verfährt im übrigen entsprechend, so erhält man als Endprodukt das Chlordibromäthanol,
das bei 8 mm Druck einen Siedepunkt von etwa 8o°aufweistund zu farblosen Kristallen
erstarrt, die zu etwa 5 bis 6 °/o in Wasser von Zimmertemperatur löslich sind und
bei etwa 50' schmelzen. Beispiel 2 In ein Gemisch von go g Aluminiumäthylat
und 400 ccm trockenem Benzol rührt man i7o g Bromdichloracetaldehyd ein. Man erhitzt
dann noch während 4 Stunden zum Sieden. Danach wird mit 450 ccm verdünnter Schwefelsäure
versetzt. Die Benzolschicht enthält den Hauptanteil des in guter Ausbeute entstandenen
Bromdichloräthanols, das z. B. nach der in Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise
in reinem Zustande gewonnen werden kann.
-
Man kann auf die Verwendung des Lösungsmittels vollkommen verzichten.
In diesem Falle bringt man die Ausgangsstoffe zweckmäßig unter Kühlung zusammen,
läßt 6 Stunden bei 2o bis 40' und 2 Stunden bei 8o' stehen und arbeitet wie oben
beschrieben auf.
-
Verwendet man an Stelle des eingesetzten Bromdichloracetaldehyds die
äquimolekulare Menge Chlordibromacetaldehyd, erhält man wiederum das Clordibromäthanol.
-
An Stelle der genannten halogenierten Aldehyde selbst kann man auch
ihre Alkoholate oder Hydrate einsetzen, z. B. die äquimolekulare Menge _ Chlordibromacetaldehydmonoisopropylacetal.
Bei Verwendung der Hydrate wird zweckmäßig eine große Menge von Aluminiumäthylat,
z. B. 155 g, verwandt.
-
Beispiel 3 I3,i g Zirkontetraehlorid werden in 76,2 g absolutem Isopropanol
gelöst. Diese Lösung wird langsam zu einer siedenden Natriumisopropylatlösung aus
4,76 g Natrium und 76,2 g absolutem Isopropanol zugetropft, wobei Natriumchlorid
in fein verteilter Form ausfällt. Man hält die milchige Flüssigkeit noch einige
Zeit unter Rückfluß im Sieden, setzt 96 g Bromdichloracetaldehyd zu und destilliert
unter Durchleiten von Stickstoff das immer wieder zu ergänzende Lösemittel ab. Mit
diesem geht fast die theoretische Menge Aceton über. Nach etwa 5 Stunden destilliert
man den Rest des Lösemittels zum größten Teil ab, fügt verdünnte Schwefelsäure hinzu,
treibt das in ausgezeichneter Ausbeute entstandene Bromdichloräthanol mit Wasserdampf
ab und gewinnt es aus dem Destillat in bekannter Weise. Beispiel 4 Zu einer ätherischen
Lösung von io g Aluminiumtriäthylätherat läßt man eine Lösung von 20,5 g
Bromdichloracetaldehyd im doppelten Volumen Äther hinzutropfen. Hierbei entwickelt
sich ein gleichmäßiger Strom von Äthylen. Nach beendetem Eintropfen wird noch kurze
Zeit erwärmt und hierauf das Reaktionsgemisch mit verdünnter Schwefelsäure zersetzt.
Die abgehobene ätherische Lösung ergibt nach dem Trocknen und Destillieren das Bromdichloräthanol
in vorzüglicher Ausbeute. Beispiel 5 130 g Bromdichloracetaldehyd werden
in o,21 Isopropanol, in dem Z g Aluminiumspäne und etwa o,o2 g Jod gelöst wurden,
eingetragen und
etwa 2 Stunden unter Rückfluß, dessen Kühlflüssigkeit
eine Temperatur von etwa 6o bis 65'
hat, gekocht. Alsdann wird das Lösemittel
abdestilliert, der Rückstand in verdünnte Schwefelsäure eingetragen und das Bromdichloräthanol
in der oben beschriebenen Weise isoliert. Beispiel 6 225 Gewichtsteile Brommagnesiumäthylat,
dargestellt durch Einwirken von 69 Gewichtsteilen Äthylalkohol auf Zoo Gewichtsteile
Äthylmagnesiumbromid, werden in ätherischer Lösung unter Rühren mit ig2 Gewichtsteilen
Bromdichloracetaldehyd versetzt. Nach mehrstündigem Rühren versetzt man das Reaktionsprodukt
mit Eiswasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Die Ätherschicht wird abgetrennt,
neutral gewaschen, getrocknet und nach dem Abdestillieren des Äthers aus dem Rückstand
das Bromdicbloräthanol wie oben gewonnen. Beispiel 7 148 Gewichtsteile Trichloräthanol
werden in Ioo Gewichtsteilen Schwefelkohlenstoff gelöst. Zu dieser Lösung gibt man
unter Rühren und Kühlen allmählich eine Suspension von go Gewichtsteilen Aluminiumbromid
in 35 Gewichtsteilen Schwefelkohlenstoff. Nachdem man das Reaktionsgemisch einige
Zeit sich selbst überlassen hat, wird es in Eis eingetragen, die entstandenen, gemischt
halogenierten Alkohole werden dann mit Wasserdampf überdestilliert und in Äther
aufgenommen. Nach Vertreiben des Äthers liegt ein Gemisch der verschiedenen trihalogenierten
Alkohole vor, das aber in der Hauptsache Bromdichloräthanol enthält. Letzteres läßt
sich durch fraktionierte Destillation des Gemisches in reinem Zustande gewinnen.
-
Verwendet man statt go g Aluminiumbromid die doppelte Menge dieses
Salzes, so fällt bei der Aufarbeitung hauptsächlich Chlordibromäthanol an. Beispiel
8 In eine Lösung von 50g Bromdichloracetaldehyd in 25 g Benzol trägt man
7 g Aluminiumäthylat ein. Nach vorherigem Anheizen wird die Lösung 4 Stunden auf
75' erhitzt. Das Reaktionsgemisch, das neben Bromdichloräthanol auch Ester
dieses Alkohols enthält, wird durch mehrtägiges Schütteln mit - 2o g Äthanol, 21
g Wasser und 5o g reiner, konzentrierter Salzsäure verseift und das Bromdichloräthanol
aus der Reaktionsmischung in geeigneter Weise abgetrennt.