DE508482C - Verfahren zur Darstellung von alicyclischen Lactonen hyeroaromatischer polycyclischer Kohlenwasserstoffreihen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von alicyclischen Lactonen hydroaromatischer polycyclischer Kohlenwasserstoffreihen Alicyclische Lactöne von hydrierten aromat.ischen polycyclischen Kohlenwasserstoffreihen, @d. h. solche Abkömmlinge hydrierter polycyclischer Kohlenwasserstoffe, deren hydriertem Kern ein Lactonring angegliedert ist, sind bisher nicht dargestellt worden, jedoch sind das natürliche Santonin bzw. das Desmotroposantonin und deren Umwandlungsprodukte solche Lactone.
• Es wurde nun gefunden, <laß auf folgendem Wege alicyclische Lactone hydrierter aromatischer polycyclischer Kohlenwasserstoffreiben allgemein leicht herstellbar sind.
• -"ach Patent 3.1.6 948, 352 720 lassen sich a-Ketotetrahydronaphthaline (a-Tetralone) aus Tetrahydronaphthalin und seinen Abkömmlingen durch Oxydation und aus Oxynaphthalinderivaten, welche eine OH-Gruppe in a-Stellung enthalten, durch vorsichtige kataNtische Reduktion gewinnen.
• Weiterhin ist bekannt, @daß in diesen a-Ketotetrahydronaphthalinen mit Chlor oder Brom ein H-Atom in der der CO-Gruppe benachbarten CH.-Gruppe leicht,durch Halogen substituiert wird, es bilden sich 6-Halogen-5-ketotetrahydronaphthaline, wie z. B.: USW. Ebenso verhalten sich die partiell hydrierten Anthracene und Phenanthrene, wie Octohy.dro@anthr,acen, Octohydrophenanthren, sie geben bei der Oxydation a-Ketone, die in .der benachbarten CH;-Gruppe leicht halogenierbar sind.
• Noch weiterhydrierte cyclische Ketone ähnlicher Art können in bekannter Weise auch aus den Phenolabkömmlingen der polycyclischen Kohlenwasserstoffe durch weitergehende Hy.dr ierung und evtl. darauf folgende Oxvd.ation der -zunächst entstehenden sektindären Alkohole gewonnen werden, z. B. das a- oder ß-Ketodekahydronaphthalin; auch in diesen Ketonen kann leicht in der der Ketogruppe benachbarten CH,-Gruppe ein Wasserstoffatom durch ein Halogen ersetzt werden.
• Läßt man auf solche a-Halogencycloketone z. B. die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Zink- oder sonstigen Metallverbindungen von M.alonestern einwirken, so setzen sie sich unter Austritt von Halogenmetall glatt um; z. B. erhält man aus Natriummalonester und 5-Keto-6-bromtetrahydronaphthalin (Bromtetralon) 5-Ketotetrahydronaphthalin-6-malonsäureester und durch Verseifung Ketotetrahydronaphthalinrnalonsäure usf. Diese Art der Kondensation erscheint, rein schematisch betrachtet, normal, ihr glatter Verlauf ist aber doch überraschend deswegen, weil nach .den bisher gemachten Erfahrungen jene 6-Halogen-5-ketotetrahy!dronaphthaline usw. ungemein leicht unter Halogenwas,serstoffabspaltung und Umlagerung .in a-Naphthole übergehen und sonstige weitgehende Umwandlungen erleiden. Es wäre also auch in, diesem Falle eine solche Halogenwasserstoffabspaltung usw. unter dem Einfuß von Verbindungen der Form USW. zu erwarten gewesen.
• Wer@.den die so gewonnenen Körper, z. B. 5-Ketotetr@ahydronaphthalin-6-malonsäure der Reduktion, z. B. mit Natriumamalgam in schwach alkalisch gehaltener Lösung und die entstehenden Reduktionsprodukte der Behandlung mit Mineralsäuren unterworfen, so erhält man Lactone, z. B. aus Ketotetrahvdronaphth2.linmalonsäure 5-Oxytetrahydronaphthalin-6-essiglactoncarbonsäure welche beim Erhitzen für sich allein oder durch Kochen mit Säuren CO. abgibt und 5 - Oxytetrahydronaphthalin - 6 - essigsäurelac -ton bildet: Das gleiche Verhalten zeigen die im aroinatischen oder hydroaromatischen Kern substitierten a-Ringketone.
• Die aEcyclischen Lactone der hydrierten polvcy clischen Kohlenwasserstoffreihen sollen technisch Verwendung finden vorwiegend zur Herstellung von Arzneipräparaten. Sie zeigen physiologisch die typischen Wirkungen des Santonins, zum Teil übertreffen sie fiese sogar.
• Beispiel 1 225 Gewichtsteile 6-Brom-S-ketotetrahydronaphthalin werden in alkoholischer oder benzol,ischer Lösung mit 15¢ Gewichtsteilen Natriummalonsäuremethylester erwärmt; es entstehen neben Bromnatrium und geringen Mengen harziger, in kalter verdünnter NTatronlau@ge löslicher Verunreinigungen rund 25o Gewichtsteile 5-Ketotetrahydronaphthalin-6-malonsäuremethylester; Schmelzpunkt 96 bis 97,5° nach dem Umkristallisieren. Die hieraus durch Verseifen erhaltene Ketotetrahydronaphthalinmalonsäur.e, Schmelzpunkt 16s° unter Zersetzung, wird durch Erhitzen unter COZ Abspaltung in 5-Ketotetrahydronaphtb,alin-6-essigsäure Schmelzpunkt 97 bis 98,5° (nach dem Umkristallisieren aus Äther: Schmelzpunkt io8 bis ilo°) übergeführt, diese wird in wäßriger Lösung z. B. mit Natriumamalgam oder katalytisch reduziert und die entstehende 5-Oxytetrahydrona.phthalin-6-essigsäure durch Erwärmen mit Salzsäure in 5-Oxytetrahydronaphthalin-6-essigsäurelacton Schmelzpunkt io6°, verwandelt, welches in einer Ausbeute von rund i 7o Gewichtsteilen erhalten wird.
• Andererseits kann die 5-Ketotetrahydronaphthalin-6-malonsäure in gleicher Weise reduziert und durch darauf folgende Säurebehandlung in 5-Oxytetrahydronaphthalin-6-essiglactoncarbonsäure, Schmelzpunkt 140 bis ; 141', unter Zersetzung verwandelt werden.
• Das letztere Verfahren ist besonders dann zu empfehlen, wenn durch weitere Synthesen die Homologen .des 5-Oxytetrahydronaphtbalin-6-essigsäurelactons, also z. B. 5 - Oxytetrahydronaphthalin. - 6 - propiosäurelacton, Schmelzpunkt rq.o bis 1d.3°, hergestellt werden sollen.
• Denn in dem Methylester der 5-Oxytetrahydronaphthalin-6-essiglactoncarbonsäure der durch Veresterung der Lactonsäure oder ihrer Salze in bekannter Weise erhalten wird, und der, weil er drei asymmetrische C-Atome (+) enthält, in verschiedenen stereoisomeren Formen auftritt, z. B. Schmelzpunkt 65 bis 66,s° und Schmelzpunkt 96°, ist .das H-Atom an der zwischen der CO- und COO # CH3 Gruppe stehenden CH-Gruppe leicht alkylierbar.
• Zur Gewinnung des 5-Oxytetrahydronaphthalin - 6 - propiolactoncarbonsäureesters, z. B. wird der 5-Oxytetrahydronaphthalin-6-essiglactoncarbonsäureester in alkoholischer Lösung mit der äquivalenten Menge Natriurnalkoholat und Brommethyl erwärmt, das ausgeschiedene Bromnatrium abgesaugt und :aus der alkoholischen Lösung der gebildete Propiolactoncarbonsäureester, Schmelzpunkt 48 bis 5o°, gewonnen, der nach Verseifung mit Alkali und wiedererfolgter Lactonisierung die entsprechende freie Lactoncarbonsäure ergibt, die beim Erhitzen unter CO,-Abspaltung das 5-Oxytetrahydronaplithalin-6-propiosäurelacton in einer Ausbeute von etwa i 6o Gewichtsteilen liefert, (las gleichfalls auf Grund seiner drei asymmetrischen C-Atomne in mehreren Stereoisomeren auftritt, z. B. Schmelzpunkt 1.1o bis 143° und Schmelzpunkt 82 bis 84.°.
• Es sei liier darauf hingewiesen, daß die 5 - Oxytetrahydronaphthalin - 6 - malonsäuren und 5-Oxytetraliydronaphtlialin-6-fettsäuren zuweilen, z. B. bei der Behandlung mit starken Mineralsäuren, neben den entstehenden Lactonen infolge von Wasserabspaltung im Ring und gegebenenfalls auch infolge von CO, - Abspaltung Cycloolefinearbonsä tuen, z. Y. 0,-Dilivdronaplithyl-6-essigsätire oder A,-Dihydronaphthyl-6-propiosäure geben können. Diese teilweise Ablenkung der Reaktionen läßt sich aber in gewünschte Bahnen zurückleiten dadurch, daß diese Olefinsäuren leicht quantitativ zwei Halogenatome (Chlor oder Brom) addieren und dann Halogenwasserstoff abspalten unter Bildung halogenierter Laktone, z. B. erhält man aus A ,-Dihydronaplitlivl-6-essigsättre Schmelzpunkt 87°, mit i Mol. Brom alsbald 5 - Oxy - 6 - bromtetrahydronaphthalin- 6-essigsäurela.cton, Schmelzpunkt io6 bis i07°. In diesen Bromlactonen kann das Brom durch andere Gruppen ersetzt werden, und man erhält so weitere wertvolle Lactonabkömmlinge, oder es kann das Bromlacton durch Erwärmen mit Alkali gleichfalls quantitativ in 5 - Ketotetrahydronaphthalin - 6 - essigsäure zurückgeführt werden, die, wie oben angegeben, durch erneute Reduktion usw. wieder 5-Oxytetrahydronaphthalin-6-essigsäurelacton gibt. Beispiel e i-Methoxy-5-ketotetrahydronaphthalin, gemäß dem Patent 3527:2o aus 1, 5-Dioxynaplithalin durch katalytische Reduktion und Methylierung gewonnen, wird broiniert und .gibt i-2letlioxy-5-keto=6-bromtetraliydronaphthalin, Schmelzpunkt 8g bis 9z°, das, mit N atriumnialonsäureester umgesetzt, i-Metlioxy - 5 - hetotetrahydronaphtli al in - 6 - inalonsäureester und durch Verseifung die entsprechende freie Malonsäure liefert. Von dieser Säure aus kann entweder durch Reduktion die i-l@Tetltoxy-5-oxytetrahydroriaphtlialin-6-essiglactoncarbonsäure usw. oder zunächst durch L'O_-_'_bspaltung die 1-Metliox5#-5-ketotetr@ahyLl i-onaplitli,al in-6-ess ig säure Schmelzpunkt 177 bis i78°, gewonnen werden, welche durch die in Beispiel i beschriebene weitere Behandlung das i-Methoxy-5-oxytetrahydronaphthalin-6-essigsä.urelacton Schinelzl)unkt i3.1,5°, ergibt; die Ausbeute an Lacton beträgt 65% der Theorie.
• Beispiel 3 i, 4-Dimethyl-5-ketotetrahydronaphthalin, Schmelzpunkt 21°, wird bro.iniert und das 1, 4-Diniethyl-5-keto-6-bromtetraliydronaphthälin mit N atriummalonsäureester zu r, 4-Dimethyl-5 -ketotetrahydronaphthalin-6-malonsätireester und durch Verseifen in die entsprechende Säure verwandelt. Von dieser Säure aus kann man durch Reduktion die i, 4 - Dimethyl - 5 - oxytetrahydronaphthalin-6-essiglactoncarbonsäure Schmelzpunkt i_18 bis 15o° unter Zersetzung, erhalten, die durch C02-Abspaltung in 1, 4 - Diniethyl - 5 - oxytetrahydronaphtlialin-6-essigsäurelacton, Schmelzpunkt 129 bis 13i°, übergeht, oder der Ester der obigen Lactoncarbonsäure wird z. B. durch Behandlung seiner Natriumverbindung mit Brommethyl in 1, 4-Dimethyl-5-oxytetraliydronaphthalin - 6 - propiolactoncarbonsäureester, Schmelzpunkt 113 bis 115°, übergeführt (mehrere Stereoisomere sind möglich und erhältlich), der .durch Verseifung, CO=-Abspaltung und erneute Lactionisierung das 1, 4-Dimethyl -5 - oxytetrahydronaphthalin -6- propiosäurelacton Schmelzpunkt 117 bis 119°, racemisches Hvposantonin liefert, das in 50 % der theoretischen Ausbeute erhalten wird.
• Beispiel 4 i-1zeto-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroanthracen (F. 48°), aus dem Octahydroanthracen durch Oxydation gewonnen, wird bromiert und -das 1-Keto-z=bromoctahydroanthracen mit Natriummalonsäureaster kondensiert, dann durch Verseifung und CO,-Abspaltung in: 1-Ketooctahydroanthracen-2-essigsäure, Schmelzpunkt 172 bis i73°, verwandelt, welche durch Reduktion glatt das 1-Oxyoctahydroanthracen-2-essigsäurelacton Schmelzpunkt 174°, liefert; aus 26o Gewichtsteilen 1 - Ketooctahydroanthracen -2-es,sigsäure werden 25o Gewichtsteile des Laetons erhalten.
• In analoger Weise können :durch die verschiedenartigsten Substituenten substituierte Abkömmlinge der niedriger und höher hydrierten Naphthaline, Anthracene, Phenanthrene und ähnlicher polycyclischer hydroaromatischer Kerne in Lactone verwandelt werden, also auch die Ketodekahydron.aphthal,ine, Ketotetrahydrophenanthrene und -anthracene u@sw.
• Wenn diese Kerne einen aromatischen Ringteil enthalten, so können die Substitutionsprödukte auch durch Einführung der S.ubstituenten in gewisse Zwischen- oder Endprodukte der hier behandelten Reaktionsfolge gewonnen werden.
• Beispiels 204 Gewichtsteile 5-Ketotetrahydronaphthalin-6-essigsäure werden in 8oo Gewichtsteilen konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei - 1o° C mit 222 Gewichtsteilen Nitriersäure (bestehend aus 1 Teil Salpetersäure D = 1,48 und 2 Teilen Schwefelsäure D =1,84) langsam versetzt, nach Beendigung der Nitrierung mit Eies verdünnt ,und die hellfarbige Nitrosäure abgesaugt und gründlichgewaschen. Die Nitrosäure besteht aus 116 Gewichtsteilen 3-Nitro- und 8o Gewichtsteilen 1-Nitro-5-ketotetraliydronaplithalin-6-essigsäure, die durch Unikristallisieren aus Alkohol, in dein die 3-N itrosäure viel schwerer löslich ist als die 1-Nitrosäure, getrennt werden können. Durch Reduktion mit Ferrosalzen, Eisen oder ähnlichen, vorwiegend die NO-Gruppe angreifenden Mitteln erhält man aus den Nntros*iuren die entsprechenden Aminosäuren, von denen die 3 Amino-5-ketotetraliydron@aphthalin-6-es:sigsäure bei 176 bis 178° -schmilzt. Letztere wird durch Reduktionen, z. B. finit Natriumamalgam oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff in 3-Amino-5-oxytetraliy,dronaplithalin-6-essigsäurelacton Schmelzpunkt 135 bis 136°, durch Diazotieren in schwefelsaurer Lösung und darauf folgendes Verkochen aber in 3-Oxy-5-ketotetrahydronaphthalin-6-essigsäure, Schmelzpunkt 186 bis 187°, umgewandelt, .die durch Reduktion mit Amalgam oder katalytisch das 3, 5-Dioxytetraliydronaphthalin-6-essigsäurelacton Schmelzpunkt 143 bis 144°, liefert, welches aus wäßrigem Alkohol oder Wasser bequem umkristallisierbar ist und dessen Substituentenstellung daraus hervorgeht,,daß sein leicht herstellbarer Methy läther, Schmelzpunkt 124°, aus dem. bekannten 3-1T,ethoxy-5-ketotetrahydronaphthalin durch Bromieren, Kondensieren mit Malonester usw. (wie in Beispiel?,) erhalten wird.
• In analoger Weise wird aus der isomeren 1-Niitro,-5-l<etotetrahydronaplitbalin-6-essigsäure durch Reduktion die ein schwer lösliches Sulfat bildende 1-A.mino-5-ketotetrahydronaphthalin-6-essigsäure, Schmelzpunkt 159°, und weiter die i-Oxy-5-ketotetrahydronaphthalin-6-essigsäure, Schmelzpunkt 179°, gewonnen, die sich in gleicher Weise wie oben beschrieben in die entsprechenden Lactone, Schmelzpunkt 155 bzw. 1go°, verwandeln lassen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Darstellung von alicyclischen Lactonen hydroaromatischer polycyclischer Kohlenwasserstoffreihen, dadurch gekennzeichnet, daß hydroaromatische alicyclische a-Halogenketone oder ihre Abkömmlinge, mit metallsubstituierten Malonestern kondensiert, die entstandenen Cvcloketonyl-derivate der Malonester oder die durch Verseifung erhaltenen freien Carbonsäuren reduziert und die nach evtl. Säurebehandlung entstehenden Lactoncarbonsäureester oder -car-Bonsäuren in die Lactone übergeführt werden. z. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch r, dadurch gekennzeichnet, daß die durch Reduktion der Cycloketonylderivate der Malonester erhaltenen Lactoncarbonsäureester einer Alkylierung unterworfen und dann gespalten werden. 3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß,die Cycloketonvlmalons2iuren vor ihrer Reduktion einer Spaltung zu Cycloketonyl-y-monocarbonsäuren unterworfen werden.