DE4337611A1 - Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln - Google Patents
Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in ArzneimittelnInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung nach
konventionellen Methoden und ihre Verwendung in bzw. bei der Herstellung von
Arzneimitteln.
Die neuen Verbindungen entsprechende der Formel
und können als Basen oder als Salze mit Säuren vorliegen.
In der Formel I steht
R₁ für Wasserstoff oder einen ggf. hydroxysubstituierten oder sauerstoffunterbrochenen C₁-C₈-Alkylrest, einen C₃-C₈-Alkenyl- oder Alkinylrest, einen Phenyl- oder C₃-C₇-Cycloalkylrest, der direkt oder über eine C₁-C₄-Alkylgruppe an das N-Atom gebunden und der auch hydroxysubstituiert sein kann,
R₂ für einen Rest der Formel
R₁ für Wasserstoff oder einen ggf. hydroxysubstituierten oder sauerstoffunterbrochenen C₁-C₈-Alkylrest, einen C₃-C₈-Alkenyl- oder Alkinylrest, einen Phenyl- oder C₃-C₇-Cycloalkylrest, der direkt oder über eine C₁-C₄-Alkylgruppe an das N-Atom gebunden und der auch hydroxysubstituiert sein kann,
R₂ für einen Rest der Formel
die Gruppe R₁R₂N- auch für die Reste
worin
R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl,
R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder Halogen,
R₇ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl oder Benzyloxy,
R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Halogen,
R₁₀ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl, das auch durch Phenyl oder methyl-, methoxy- oder halogensubstituiertes Phenyl substituiert sein kann,
R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Phenyl, Benzyl, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Amino oder Carbamoyl,
R₁₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, das auch durch Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, oder Halogen, und
E und G, die gleich oder verschieden sein können, N oder CH
m 2, 3, 4, 5 oder 6,
n 0 oder 1 und
p 2, 3 oder 4 bedeuten.
R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl,
R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder Halogen,
R₇ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl oder Benzyloxy,
R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Halogen,
R₁₀ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl, das auch durch Phenyl oder methyl-, methoxy- oder halogensubstituiertes Phenyl substituiert sein kann,
R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Phenyl, Benzyl, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Amino oder Carbamoyl,
R₁₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, das auch durch Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, oder Halogen, und
E und G, die gleich oder verschieden sein können, N oder CH
m 2, 3, 4, 5 oder 6,
n 0 oder 1 und
p 2, 3 oder 4 bedeuten.
Die in den obigen Definitionen genannten Alkylgruppen können geradkettig oder
verzweigt sein. Sie enthalten bevorzugt 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3, vor allem
1 bis 2 C-Atome. Von den Halogenen sind Fluor, Chlor und Brom, vor allem
Fluor und Chlor bevorzugt. Bevorzugte ungesättigte Kohlenwasserstoffreste sind
Alkyl und Propargyl. Der Index m steht vorzugsweise für 2, 3 oder 4, p für 2
oder 3. In dem Rest der Formel XI steht E vor allem für eine CH-Gruppe, G
hauptsächlich für N, wobei der resultierende Pyridylrest vorzugsweise über die
2-Position mit dem Piperazinring verbunden ist.
Soweit die neuen Verbindungen in verschiedenen stereoisomeren bzw.
cis-/trans-isomeren Formen existieren können, sind mit den obigen Formeln die
reinen Formen wie auch ihre Mischungen gemeint.
Die neuen Verbindungen werden nach üblichen Methoden erhalten,
insbesondere nach den folgenden Verfahren.
- 1. Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einem Amin der Formel
wobei R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Umsetzung erfolgt in einem polaren, möglichst wasserfreien Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, insbesondere Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, etwa Triethylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, in der Wärme. - 2. Zur Herstellung solcher Verbindungen, in denen R₂ einen Rest der Formel II, IV, V oder VI darstellt, kann die Verknüpfung auch über ein anderes Stickstoffatom des Restes R₂ erfolgen. Beispielsweise werden die Verbindungen mit R₂ gleich II auch erhalten, indem man ein Amin der Formel (worin m, R₁ und R₃ die obige Bedeutung haben), mit dem Chinazolinonderivat der Formel wie unter 1. beschrieben, umsetzt.
- 3. Umsetzung einer Verbindung der Formel
(R niederer Alkylrest, Benzyl)
mit Guanidin. Die Umsetzung ist nicht auf die Ester mit R in den genannten Bedeutungen beschränkt, doch wird der Fachmann zweckmäßig einen gut herstellbaren Ester, etwa den Methyl- oder Ethylester verwenden, bzw. einen Ester, bei dessen Umsetzung ein unproblematischer Alkohol entsteht.
Bevorzugt verwendet man den Alkohol, der auch in der Estergruppe enthalten ist, indem man z. B. einen Methylester der Formel XX in Methanol bei Siedetemperatur umsetzt. Dieses Verfahren eignet sich am besten zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Soweit die Verbindungen in stereoisomeren Formen vorliegen können, werden entsprechende Ausgangsprodukte eingesetzt oder es werden ggf. bei der Herstellung gebildete Mischungen in die Komponenten aufgetrennt.
Die Ausgangsstoffe können, soweit sie nicht schon bekannt sind, ebenfalls nach
konventionellen Verfahren erhalten werden. Werden beispielsweise anstelle der
N-Amidino-carboxamide der Formel XVI bzw. der Formel XVII die
entsprechenden Ester eingesetzt, so gelangt man zu den Ausgangsstoffen der
Formel XX.
Die Verbindungen der Formel I sind als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendbar
oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Wirkstoffe
Verwendung finden. Unter anderem hemmen die neuen Verbindungen den
Na⁺/H⁺- und den Na⁺/Li⁺-Austausch. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe
können als Antihypertensiva, Mucolytika, Diuretika und Cancerostatika benutzt
werden; sie sind ferner anwendbar bei Krankheiten, die im Zusammenhang mit
Ischämien stehen (Beispiele: cardiale, cerebrale, gastrointestinale, pulmonale,
renale Ischämie, Ischämie der Leber, Ischämie der Skelettmuskulatur).
Entsprechende Krankheiten sind beispielsweise coronare Herzkrankheit, Angina
pectoris, Embolie im Lungenkreislauf, akutes oder chronisches Nierenversagen,
chronische Niereninsuffizienz, Hirninfarkt (z. B. nach der Wiederdurchblutung
von Hirnarealen nach Auflösung von Gefäßverschlüssen, auch in Kombination
mit t-PA, Streptokinases, Urokinase usw.), akute und chronische
Durchblutungsstörungen des Hirns. Bei der Reperfusion des ischämischen
Herzens (z. B. nach einem Angina-pectoris-Anfall oder einem Herzinfarkt) können
irrevesible Schädigungen an Cardiomyocyten in der betroffenen Region
auftreten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können u. a. in einem solchen
Fall zur Cardioprotektion benutzt werden.
In das Anwendungsgebiet Ischämie ist auch die Verhinderung von Schäden an
Transplantaten einzubeziehen (z. B. als Schutz des Transplantats vor, während
und nach der Implantation), die im Zusammenhang mit Transplantationen
auftreten können.
Zur Anwendung der Wirkstoffe eignen sich übliche Formulierungen, etwa
Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Injektionslösungen, ggf. auch nasal
applizierbare Zubereitungen, wobei die Menge der Wirksubstanz in einer
Einzelgabe im allgemeinen 1 bis 200 mg, vorzugsweise 20-100 mg beträgt.
Die Herstellung dieser Arzneimittelformen erfolgt in an sich bekannter Weise.
1. Tabletten (Zusammensetzung | |
Verbindung nach Beispiel|40,0 mg | |
Maisstärke | 144,0 mg |
sek. Calciumphosphat | 115,0 mg |
Magnesiumstearat | 1,0 mg |
300,0 mg |
Der Inhalt einer Kapsel besteht aus 50,0 mg einer Verbindung gemäß der
Erfindung und 150,0 mg Maisstärke.
Die nachstehenden Synthesebeispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
- (a) 11,65 g N-[(4-Amino-6,7-dimethoxy)-2-chinazolinyl]-N,N′-dimethyl-1,2- diaminoethan (40 mmol), 99 g 4-Chlor-3-methylsulfonyl-benzoesäure methylester (40 mmol) und 6,1 ml Triethylamin werden in 55 ml Dimethylsulfoxid 2 Stunden bei 80°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 90 ml Wasser ausgefällt, abgesaugt und ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 14,7 g festes Produkt.
- (b) 14,7 g des gemäß (a) erhaltenen Esters werden in 200 ml
Dimethylformamid suspendiert, mit einer filtrierten Guanidinlösung aus
11,9 g Guanidin-Hydrochlorid, 90 ml Methanol und 2,9 g Natrium versetzt
und 30 min unter Rückfluß (100°C Ölbad) gerührt, wobei das Methanol
abdestilliert wird. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückstand eingeengt und
mit Essigester 70/Isopropanol 30/Dimethylformamid 10/Ammoniak 5 über
Kieselgel gereinigt.
Das erhaltene Produkt wird in Aceton/Dimethylformamid gelöst und in sein Dihydrochlorid überführt. Ausbeute: 16,2 g, Fp. <250°C.
Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Verbindungen können entsprechend
den vorstehenden Beispielen und/oder den Angaben in der Beschreibung
erhalten werden.
Claims (9)
1. Verbindungen der Formel
in der
R₁ für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten, ggf. hydroxysubstituierten oder sauerstoffunterbrochenen C₁-C₈- Alkylrest, einen C₃-C₈-Alkenyl- oder Alkinylrest, einen Phenyl- oder C₃-C₇-Cycloalkylrest, der direkt oder über eine C₁-C₄- Alkylgruppe an das N-Atom gebunden und der auch hydroxysubstituiert sein kann,
R₂ für einen Rest der Formel die Gruppe R₁R₂N- auch für die Reste stehen, worin
R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl,
R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder Halogen,
R₇ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl oder Benzyloxy,
R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Halogen,
R₁₀ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl, das auch durch Phenyl oder methyl-, methoxy- oder halogensubstituiertes Phenyl substituiert sein kann,
R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Phenyl, Benzyl, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Amino oder Carbamoyl,
R₁₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, das auch durch Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy substituiert sein kann, oder Halogen,
E und G, die gleich oder verschieden sein können, N oder CH
und
m 2,3,4,5 oder 6,
n 0 oder 1 und
p 2, 3 oder 4 bedeuten,
wobei
die Verbindungen der Formel I als Basen oder als Salze und ggf. in Form der einzelnen Stereoisomeren oder cis-/trans-Isomeren bzw. der Mischungen solcher Isomeren vorliegen können.
R₁ für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten, ggf. hydroxysubstituierten oder sauerstoffunterbrochenen C₁-C₈- Alkylrest, einen C₃-C₈-Alkenyl- oder Alkinylrest, einen Phenyl- oder C₃-C₇-Cycloalkylrest, der direkt oder über eine C₁-C₄- Alkylgruppe an das N-Atom gebunden und der auch hydroxysubstituiert sein kann,
R₂ für einen Rest der Formel die Gruppe R₁R₂N- auch für die Reste stehen, worin
R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl,
R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder Halogen,
R₇ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl oder Benzyloxy,
R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Halogen,
R₁₀ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl, das auch durch Phenyl oder methyl-, methoxy- oder halogensubstituiertes Phenyl substituiert sein kann,
R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Phenyl, Benzyl, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Amino oder Carbamoyl,
R₁₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, das auch durch Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy substituiert sein kann, oder Halogen,
E und G, die gleich oder verschieden sein können, N oder CH
und
m 2,3,4,5 oder 6,
n 0 oder 1 und
p 2, 3 oder 4 bedeuten,
wobei
die Verbindungen der Formel I als Basen oder als Salze und ggf. in Form der einzelnen Stereoisomeren oder cis-/trans-Isomeren bzw. der Mischungen solcher Isomeren vorliegen können.
2. Verbindungen der Formel I, in der R₂ einen Rest der Formel II, R₁ und R₃,
die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen C₁-C₃-
Alkylrest bedeuten.
3. Verbindungen der Formel I, in der R₂ einen Rest der Formel III, R₁ und R₃,
die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen C₁-C₃-
Alkylrest bedeuten.
4. Verbindungen der Formel I, in der R₂ einen Rest der Formel XII oder XIII
bedeutet und R₃ und R₄ die obige Bedeutung haben.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach
Anspruch 1 bis 4, neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
6. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 bei der Herstellung
von Arzneimitteln.
7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 als
Antihypertensiva, Mucolytika, Diuretika, Cancerostatika, zur Behandlung
von Krankheiten, die im Zusammenhang mit Ischämien stehen, bei
Hirninfarkt, akuten und chronischen Durchblutungsstörungen des Hirns, zur
Cardioprotektion und zur Verhinderung von Schäden an Transplantaten.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 nach
konventionellen Methoden, dadurch gekennzeichnet, daß man
- (a) eine Verbindung der Formel
mit einem Amin der Formel
worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, umsetzt,
oder daß man - (b) eine Verbindung der Formel
worin m, R₁ und R₃ die obige Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
umsetzt,
oder daß man - (c) eine Verbindung der Formel worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, mit Guanidin umsetzt
und die erhaltenen Produkte ggf. in sterisch unterschiedliche Formen
auftrennt und/oder gewünschtenfalls erhaltene Basen mit Säuren in Salze
überführt bzw. erhaltene Salze in freie Basen.
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