DE3922650A1 - Nitroglycerinhaltige, treibgasfreie aerosolpraeparate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Nitroglycerinhaltige, treibgasfreie aerosolpraeparate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
DE3922650A1
DE3922650A1 DE3922650A DE3922650A DE3922650A1 DE 3922650 A1 DE3922650 A1 DE 3922650A1 DE 3922650 A DE3922650 A DE 3922650A DE 3922650 A DE3922650 A DE 3922650A DE 3922650 A1 DE3922650 A1 DE 3922650A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
component
nitroglycerin
carbon atoms
glycol
alcohol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE3922650A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3922650C2 (de
Inventor
Geb Kricsfalussy Nagy
Jozsef Dr Kenderfi
Frigyes Dr Goergenyi
Margit Dr Csoergoe
Lidia Fedina
Antal Mosonyi
Sandor Vajas
Attila Dr Mandi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of DE3922650A1 publication Critical patent/DE3922650A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3922650C2 publication Critical patent/DE3922650C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K3/00—Materials not provided for elsewhere
    • C09K3/30—Materials not provided for elsewhere for aerosols

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft nitroglycerinhaltige, treibgasfreie Aerosolpräparate und deren Herstellung.
Nitroglycerinhaltige Arzneimittelpräparate sind seit etwa 100 Jahren gegen Gefäßverengung in Gebrauch. In der Praxis haben sich mehrere Typen von Präparaten herausgebildet.
In der britischen Patentschrift 9 70 027 sind nitroglycerinhaltige Aerosolpräparate beschrieben. Von den Autoren dieser Patentschrift wird das sofortige (etwa innerhalb 30 Sekunden erfolgende) Eintreten der Wirkung außer durch intravenöse Injektion nur noch durch Inhalation über die Lunge, das heißt durch pulmonale Absorption, für möglich gehalten. Die sublinguale Anwendung wird in dieser Patentschrift als unsicher, unregulierbar und unkontrollierbar sowie als in der Wirkung zu langsam ausgesprochen verworfen. Ferner wird in dieser Patentschrift zu dem Zweck, das Nitroglycerin in die Alveolen einzubringen, die Anwendung von Treibgas (die erforderlichen Druckwerte sind angegeben) für unerläßlich erachtet. Das Präparat enthält ferner als Desensibilisierungsmittel Glykole, zum Beispiel Propylenglykol oder Diäthylenglykol. Schließlich enthalten diese bekannten Präparate auch niedere Alkohole, deren Aufgabe es ist, den Zustand eines homogenen Gemisches aufrechtzuerhalten. Die als Desensibilisierungsmittel verwendeten Glykole sind mit dem verflüssigten Treibgas nicht mischbar, und erst durch den in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-% zugesetzten niederen Alkohol entsteht eine homogene Flüssigkeitsphase.
Gemäß der DE-OS 32 46 081 wird der Treibgasgehalt des nitroglycerinhaltigen Spray auf 60 bis 95 Gew.-% erhöht und dadurch die biologische Verwertbarkeit des Nitroglycerines gesteigert. Gemäß den Tabellen und Diagrammen, die in dieser Offenlegungsschrift enthalten sind, wird durch die Erhöhung des Treibgasanteiles auf den genannten hohen Wert eindeutig die Plasmakonzentration erhöht und der therapeutisch wirksame Serumspiegel schneller erreicht.
Die beschriebenen, Treibgas enthaltenden Sprays haben zahlreiche Nachteile. Die umweltschädigende Wirkung der als Treibgas verwendeten niederen Halogenalkane ist allgemein bekannt. Zwischen der gefährlichen Verminderung des Ozongehaltes der oberen Luftschichten und der Verwendung gewaltiger Mengen Fluorchlorkohlenwasserstoffe werden Zusammenhänge gesehen, weswegen in immer mehr Ländern die Verwendung von Fluorchlorkohlenwasserstoffen als Treibgas eingeschränkt wird.
Nachteilig ist ferner, daß die verflüssigten Treibgase bei ihrem Verdampfen eine Kühlwirkung haben. Die stärkste Kühlwirkung hat Dichlordifluormethan [Freon 12], eine Komponente des am häufigsten verwendeten Treibgasgemisches; von allen üblicherweise verwendeten Treibgasen hat dieses den niedrigsten Siedepunkt.
Unter Berücksichtigung des vorliegenden Anwendungsgebietes ist noch eine weitere nachteilige Eigenschaft der Treibgase zu beachten, nämlich ihre austrocknende Wirkung. Die Austrocknung der Schleimhäute ist in jedem Falle nachteilig, bei der Anwendung von nitroglycerinhaltigen Präparaten jedoch besonders, weil bei einem Anfall von Angina pectoris der Mund ohnehin austrocknet.
In der "Roten Liste" 1987 sind ferner nitroglycerinhaltige Präparate, die ein Trägerstoffsystem auf der Basis von Fetten und Ölen enthalten, beschrieben. Wie aus den dort angegebenen Zusammensetzungen hervorgeht, sind die Triglyceride von, vorzugsweise gesättigten, Fettsäuren mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen (Miglyol®), jedoch auch niederviskose Paraffinöle und natürliche Öle geeignet. Dem Schrifttum zufolge (DE-OS 32 46 081) geben diese Präparate den Wirkstoff jedoch nicht genügend schnell ab; der Plasmaspiegel ist zu niedrig und erreicht seinen Spitzenwert erst innerhalb verhältnismäßig langer Zeit (etwa 4 bis 5 Minuten). Weiterhin ist nachteilig, daß diese Präparate, damit die in den Triglyceriden enthaltenen Fettsäuren nicht zersetzt, oxydiert oder ranzig werden, ein Konservierungsmittel enthalten müssen, was den Zusatz einer Fremdsubstanz erfordert.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik nitroglycerinhaltige Aerosolpräparate, die keine Treibgase enthalten und einen therapeutisch wirksamen Blutspiegel in kurzer Zeit gewährleisten, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind nitroglycerinhaltige, treibgasfreie Aerosolpräparate mit einem Gehalt an
  • A) 0,1 bis 4 Gew.-% Nitroglycerin [Komponente A] und gegebenenfalls
  • D) 1 oder mehr üblichen Hilfsstoff(en) [Komponente D],
welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie auch
  • B) 51 bis 90 Gew.-% von 1 oder mehr aliphatischen Alkohol(en) mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen [Komponente B] und
  • C) 10 bis 49 Gew.-%
    • α) von Polyalkylenglykol(en) mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in den Alkyleneinheiten und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 bis 4000 (Komponente C α ] und/oder
    • β) von 1 oder mehr 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohol(en) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C β ]
enthalten.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß nitroglycerinhaltige Aerosolpräparate durch den Gehalt an den angegebenen Komponenten in den angegebenen Mengen auch ohne den Gehalt an Treibgasen infolge ihrer physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften bei sublingualer oder translingualer Anwendung oder bei Resorption durch die Mundschleimhaut hindurch sehr schnell einen hohen Nitroglycerinspiegel im Blut bewirken und daher zur Beseitigung des Schmerzes während eines Anfalles von Angina pectoris ausgezeichnet geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen nitroglycerinhaltigen Aerosolpräparate werden bevorzugt sublingual angewandt, es ist jedoch auch deren translinguale Anwendung möglich. Sie können auch durch Resorption durch die Mundschleimhaut hindurch oder durch äußerliche (transdermale) Anwendung und Resorption durch die Haut in den Körper gelangen.
Vorteilhaft enthalten die erfindungsgemäßen Aerosolpräparate als aliphatische[n] Alkohol(e) [Komponente B] Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und/oder geradkettigen und/oder verzweigten Butylalkohol. Vorzugsweise enthalten sie als aliphatischen Alkohol [Komponente B] Äthanol.
Es ist auch bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Aerosolpräparate als Polyalkylenglykol(e) [Komponente C α ] 1 oder mehr Polyäthylenglykol(e) und/oder Polypropylenglykol(e) enthalten. Besonders bevorzugt enthalten sie als Polyalkylenglykol(e) [Komponente C α ] 1 oder mehr unter der Bezeichnung Carbowax® handelsübliche[s] Polyäthylenglykol(e), ganz besonders bevorzugt das ein Molekulargewicht von 300 aufweisende Carbowax® 300.
Ferner ist es bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Aerosolpräparate als 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisende[n] Alkohol(e) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C β ] Glycerin, Propylenglykol, Äthylenglykol und/ oder Butylenglykol, wie 1,4-Butylenglykol, enthalten.
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Aerosolpräparate das Nitroglycerin [Komponente A] in Mengenanteilen von 0,5 bis 2,0 Gew.-%, insbesondere 0,8 bis 1,0 Gew.-%.
Es ist auch bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Aerosolpräparate den beziehungsweise die aliphatischen Alkohol(e) [Komponente B] in Mengenanteilen von 55 bis 85 Gew.-% enthalten.
Ferner ist es bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Aerosolpräparate das beziehungsweise die Polyalkylenglykol(e) [Komponente C α ] und/oder den beziehungsweise die 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisende(n) Alkohol(e) [Komponente C β ] in Mengenanteilen von insgesamt 15 bis 45 Gew.-% enthalten.
Die erfindungsgemäßen Aerosolpräparate können neben dem Nitroglycerin [Komponente A] und dem beziehungsweise den aliphatischen Alkohol(en) [Komponente B) das beziehungsweise die Polyalkylenglykol(e) [Komponente C α ] oder den beziehungsweise die 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohol(e) [Komponente C β ] oder die beiden letzteren [Komponenten C α und C β ] auch zusammen enthalten.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Aerosolpräparate, welche
  • A) 0,5 bis 2,0 Gew.-%, ganz besonders 0,8 bis 1,0 Gew.-%, Nitroglycerin [Komponente A],
  • B) 55 bis 85 Gew.-% Äthanol [Komponente B] und
  • C α, β ) insgesamt 15 bis 45 Gew.-% Polyäthylenglykol [Komponente C α ], Propylenglykol [Komponente C β ] und/oder Butylenglykol [Komponente C β ]
enthalten.
Die erfindungsgemäßen Aerosolpräparate können als übliche[n] Hilfsstoff(e) [Komponente D] [einen] geschmacksverbessernde[n] Zusatz beziehungsweise Zusätze, zum Beispiel [ein] Süßungsmittel, wie Sorbit, Saccharin und/oder Saccharin-Natrium, und/oder [einen] Aromastoff(e), zum Beispiel Methanol, Lavendelöl, Jasminöl, Pfefferminzöl, Vanillin, Anisöl und/oder Citronenöl, und/oder ein Antioxydans beziehungsweise Antioxydantien beziehungsweise [einen] Lichtschutzstoff(e) {wenn der Aerosolflacon durchsichtig ist} und/oder [ein] filmbildende[s] Polymer(e) enthalten.
Die filmbildenden Polymere dienen dazu, im Falle von transdermaler Anwendung das Präparat auf der Haut zu befestigen oder zumindest das Herabfließen oder -tropfen zu verhindern. Bei in der Mundhöhle anzuwendenden Präparaten haben diese Polymere die Aufgabe, durch eine geringe Erhöhung der Viskosität die Feinheit des Aerosoles und den Sprühkegelwinkel zu verringern. Beispiele für filmbildende Polymere sind Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Äthylcellulose, Alginsäure, Propylenglykolester, Polyvinylalkohol und Carboxyvinylpolymere.
Die erfindungsgemäßen Aerosolpräparate können mittels der in der Arzneimittelherstellung üblichen Verfahren und Technologien hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Aerosolpräparate, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise
  • A) 0,1 bis 4 Gew.-% Nitroglycerin [Komponente A],
  • B) 51 bis 90 Gew.-% von 1 oder mehr aliphatischen Alkohol(en) mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen [Komponente B] und
  • C) 10 bis 49 Gew.-%
    • α) von Polyalkylenglykol(en) mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in den Alkyleneinheiten und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 bis 4000 [Komponente C α ] und/oder
    • β) von 1 oder mehr 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohol(en) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C β ] sowie gegebenenfalls
  • D) 1 oder mehr übliche[n] Hilfsstoff(e) [Komponente D]
in beliebiger Reihenfolge miteinander vermischt werden und die erhaltene Lösung in Flacons abgefüllt wird.
Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Nitroglycerin [Komponente A] im beziehungsweise in den aliphatischen Alkohol(en) [Komponente B], zweckmäßig bei Temperaturen um oder etwas unter 20°C, gelöst und die erhaltene Lösung mit dem beziehungsweise den Polyalkylenglykol(en) [Komponente C α ] und/oder dem beziehungsweise den 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohol(en) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C β ] vermischt, wobei gegebenenfalls vorher oder danach der beziehungsweise die übliche[n] Hilfsstoff(e) zugesetzt werden kann beziehungsweise können. Die Lösung kann dann (durch ein Sackfilter, ein Filterpapier, eine Glasfritte oder eine Filterkerze) filtriert und dann in Aerosolflacons gefüllt werden. Die Flacons können aus Metall, Glas, mit einem Überzug versehenem Glas oder Kunststoff bestehen.
Nach einer anderen zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Nitroglycerin [Komponente A] in dem beziehungsweise den Polyalkylenglykol(en) [Komponente C α ] und/oder dem beziehungsweise den 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohol(en) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C β ] gelöst und die erhaltene Lösung mit dem beziehungsweise den aliphatischen Alkohol(en) [Komponente B] vermischt, wobei gegebenenfalls vorher oder danach der beziehungsweise die übliche[n] Hilfsstoff(e) zugesetzt werden kann beziehungsweise können.
Nach einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Nitroglycerin [Komponente A] in einem Gemisch aus dem beziehungsweise den aliphatischen Alkohol(en) [Komponente B] und dem beziehungsweise den Polyalkylenglykol(en) [Komponente C α ] und/oder dem beziehungsweise den 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohol(en) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C b ] gelöst, wobei gegebenenfalls vorher oder danach der beziehungsweise die übliche[n] Hilfsstoff(e) zugesetzt werden kann beziehungsweise können. Das Filtrieren und Abfüllen der erhaltenen Lösung kann auch bei den 2 letztgenannten Ausführungsformen auf die bereits bei der erstgenannten Ausführungsform beschriebene Weise durchgeführt werden.
Das Nitroglycerin kann auch von einer physiologisch unbedenklichen Substanz mit geeigneter spezifischer Oberfläche, zum Beispiel von Milchzucker, adsorbieren gelassen und in dieser Form verwendet werden. Mit den flüssigen Komponenten wird das Nitroglycerin von dem Milchzucker abgewaschen und der nicht lösliche Rest des Milchzuckers wird abfiltriert.
Die erfindungsgemäßen Aerosolpräparate können in Flacons, die über eine geeignete Dosiervorrichtung verfügen, abgefüllt werden. Die zweckmäßige einmalige Dosis beträgt 20 bis 300 mg, vorzugsweise 40 bis 100 mg. Diese Dosis enthält im allgemeinen 0,1 bis 12 mg, vorzugsweise 0,3 bis 0,6 mg, Nitroglycerin.
Die erfindungsgemäßen Aerosolpräparate haben folgende Vorteile:
  • a) Sie sind umweltfreundlich, weil sie keine Treibgase enthalten.
  • b) Die einen Alkohol in hoher Konzentration enthaltende alkoholische Lösung ist im Gegensatz zu den Trägerstoffen auf Öl- und Fettbasis unmittelbar mit dem Speichel mischbar und wird dadurch schneller resorbiert.
  • c) Der hohe Alkoholgehalt ruft örtlich eine intensive Durchblutung hervor, was der schnellen Resorption ebenfalls förderlich ist.
  • d) Die erfindungsgemäßen Aerosolpräparate können leicht aromatisiert werden und ihre genaue Dosierung ist einfach.
Die positiven Eigenschaften der erfindungsgemäßen Aerosolpräparate wurden durch klinische Untersuchungen bestätigt, deren Ergebnisse eine gute Übereinstimmung mit den parallel vorgenommenen Blutspiegelmessungen zeigen.
1. Blutspiegelmessung
Die Messung der Plasmakonzentration wurde an Kranken vorgenommen. Nach Einsprühen einer Dosis wurden nach der 1sten, 2ten, 5ten, 10ten und 15ten Minute je 1 Probe genommen. Der Nitroglyceringehalt des Blutplasmas wurde mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) gemessen, als Eichprobe diente Isosorbiddinitrat. Zu den Versuchen wurden folgende Präparate verwendet:
  • A) Die gemäß dem Beispiel 1 hergestellte Lösung.
  • B) Nitroglycerinspray, hergestellt nach Beispiel 1 der DE-OS 32 46 081 [Vergleichspräparat I].
  • C) Ein handelsübliches Präparat, das 0,9 Gew.-% Nitroglycerin, 27 Gew.-% eines indifferenten Öles, 12,4 Gew.-% flüssiges Paraffin, 2,2 Gew.-% Äther, 0,5 Gew.-% geschmackgebendes Mittel und 57,0 Gew.-% Treibgas enthielt [Vergleichspräparat II].
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Tabelle
Diese Ergebnisse sind in Form eines Diagramms in der beiliegenden Fig. gezeigt. Auf der Abszisse ist die Zeit und auf der Ordinate die Plasmakonzentration (in ng/ml) aufgetragen.
Aus den Ergebnissen der obigen Tabelle geht hervor, daß das erfindungsgemäße Aerosolpräparat [A] bereits nach 20 bis 30 Sekunden die zur effektiven Unterdrückung der Anginakrämpfe erforderliche therapeutische Konzentration von etwa 1 ng/ml gewährleistet, während das Aerosolpräparat B [Vergleichspräparat I] diese Konzentration erst nach etwa 2,5 bis 3 Minuten bewirkt und mit dem Aerosolpräparat C [Vergleichspräparat II] diese Konzentration überhaupt nicht erreichbar ist. Die gewünschte Plasmakonzentration wird durch das erfindungsgemäße Aerosolpräparat [A] nicht nur schneller erreicht, sondern darüber hinaus stellt sich durch das erfindungsgemäße Präparat [A] auch ein bedeutend höherer Plasmaspiegel ein.
2. Klinische Ergebnisse
Die klinischen Untersuchungen wurden in 8 ungarischen Krankenhäusern beziehungsweise Instituten vorgenommen, und die Auswertung erfolgte teils mittels kardiologischer (objektiver) Untersuchungsverfahrensweisen und teils durch die Summierung der (subjektiven) Wahrnehmungen der Patienten.
Durch die Wirkung des erfindungsgemäßen, kein Treibgas enthaltenden Nitroglycerinsprays [gemäß Beispiel 1] sank das Verhältnis von a/H, das heißt der geschätzte Druck am Ende der Diastole in der linken Herzkammer, innerhalb 30 Sekunden von dem anfänglichen Wert von 17,83% auf den normalen Wert und sogar noch etwa 10% unter diesen.
Das zu Beginn der Untersuchung krankhaft hohe a/D- Verhältnis war bereits nach 30 Sekunden signifikant abgesunken.
Im Amplitudenindex der Diastole (DATI) war bereits nach 30 Sekunden ein signifikanter Anstieg nachweisbar.
Die Ejektionszeit der linken Kammer begann 1 Minute nach Verabreichung des erfindungsgemäßen Nitroglycerinsprays signifikant abzusinken.
Bei speziellen Kammerfunktionsuntersuchungen wurde gefunden, daß bereits 1 Minute nach Verabreichung des erfindungsgemäßen Nitroglycerinsprays der LDT- beziehungsweise Fülldruck der linken Kammer signifikant absank.
Auf Grund der kardiologischen Untersuchungen ist zusammenfassend festzustellen, daß der erfindungsgemäße Nitroglycerinspray den Fülldruck der linken Kammer und den Diastolenenddruck sehr schnell herabsetzte, in den meisten Fällen innerhalb 1 Minute. Die Wirkung des Präparates begann bereits nach 30 Sekunden einzusetzen und blieb mindestens 10 Minuten lang bestehen.
An 173 unter Angina pectoris leidenden Patienten wurden vergleichende klinische Untersuchungen vorgenommen, bei denen der Nitroglycerinspray gemäß Beispiel 1 mit den sublingual anzuwendenden Nitroglycerintabletten verglichen wurde. Der erfindungsgemäße Nitroglycerinspray wirkte wesentlich schneller, seine Wirkungsdauer unterschied sich nicht wesentlich von der Wirkungsdauer der Vergleichstablette. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen war praktisch die gleiche wie im Falle der Tabletten. Gemäß den Versuchen stellte sich die Wirkung des erfindungsgemäßen Nitroglycerinsprays durchschnittlich nach 1 Minute 24 Sekunden ein (die kürzeste individuelle Dauer war 36 Sekunden, die längste 3 Minuten 2 Sekunden). Demgegenüber vergingen im Falle der Vergleichstabletten bis zum Wirkungseintritt durchschnittlich 4 Minuten 2 Sekunden (Minimum: 1 Minute 32 Sekunden, Maximum: 7 Minuten 57 Sekunden). Die überwiegende Mehrheit der Befragten gab dem erfindungsgemäßen Nitroglycerinspray den Vorzug.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Gemäß der folgenden Rezeptur wurde eine Lösung hergestellt:
Nitroglycerin|0,08 g
Äthanol (98gew.-%ig) 7,92 g
Propylenglykol 2,00 g
insgesamt 10,00 g
Das Nitroglycerin von Arzneimittelreinheit wurde bei 20°C im Äthanol gelöst und die Lösung wurde dann mit dem Propylenglykol vermischt. Die fertige Lösung wurde durch einen Metallfilterapparat vom Typ Millipore unter Verwendung eines Filterblattes mit einer Porenweite von 0,22 µm unter Vakuum filtriert und dann in Aerosolflacons gefüllt.
Beispiel 2
Gemäß der folgenden Rezeptur wurde eine Lösung hergestellt:
Nitroglycerin|0,08 g
Äthanol 5,50 g
Polyoxyäthylen 300 [Carbowax® 300] 4,37 g
Poly-(vinylpyrrolidon) 0,05 g
insgesamt 10,00 g
Das Nitroglycerin von Heilmittelqualität wurde bei 20°C im Polyoxyäthylen 300 [Carbowax® 300] gelöst und die Lösung wurde dann mit dem Äthanol vermischt. Die fertige Lösung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, filtriert und dann in Aerosolflacons gefüllt.
Beispiel 3
Gemäß der folgenden Rezeptur wurde eine Lösung hergestellt:
Nitroglycerin|0,20 g
1,4-Butylenglykol 1,50 g
Aromastoff, zum Beispiel Lavendelöl oder Jasminöl 0,02 g
Hydroxypropylmethylcellulose, beispielsweise mit einem Molekulargewicht von 60 000 0,02 g
Äthanol 8,26 g
insgesamt 10,00 g
Das Nitroglycerin wurde im Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit Butylenglykol vermischt. Im erhaltenen Gemisch wurde die Hydroxypropylmethylcellulose gelöst. Die Lösung wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise filtriert. In einem kleinen Teil des Äthanoles wurde der Aromastoff gelöst und diese Lösung wurde mit der filtrierten Lösung vereinigt. Das fertige Mittel wurde in Aerosolflacons gefüllt.
Beispiel 4
Gemäß der folgenden Rezeptur wurde eine Lösung hergestellt:
Nitroglycerin|0,10 g
Äthanol 6,50 g
Glycerin 0,50 g
Aromastoff, zum Beispiel Lavendelöl oder Jasminöl 0,20 g
Polyoxyäthylen 300 [Carbowax ® 300] 2,70 g
insgesamt 10,00 g
Das Nitroglycerin wurde im Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit dem Polyoxyäthylen 300 [Carbowax® 300] vermischt. Der Aromastoff wurde in einem kleinen Teil des Alkoholes gelöst und dann mit der vorher filtrierten Lösung vermischt. Die Lösung wurde in Aerosolflacons gefüllt.
Beispiel 5
Gemäß der folgenden Rezeptur wurde eine Lösung hergestellt:
Nitroglycerin|0,01 g
Äthanol 8,95 g
Polyäthylenglykol 400 0,60 g
Äthylenglykol 0,40 g
Aromastoff, zum Beispiel Lavendelöl oder Jasminöl 0,04 g
insgesamt 10,00 g
Beispiel 6
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wurde eine Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Nitroglycerin|0,40 g
n-Butanol 5,10 g
Polyäthylenglykol 200 4,00 g
Sorbit 0,45 g
Aromastoff, zum Beispiel Lavendelöl oder Jasminöl 0,05 g
insgesamt 10,00 g
Beispiel 7
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wurde eine Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Nitroglycerin|0,01 g
Äthanol 9,00 g
Propylenglykol 0,99 g
insgesamt 10,00 g

Claims (13)

1. Nitroglycerinhaltige, treibgasfreie Aerosolpräparate mit einem Gehalt an
  • A) 0,1 bis 4 Gew.-% Nitroglycerin [Komponente A] und gegebenenfalls
  • D) 1 oder mehr üblichen Hilfsstoff(en) [Komponente D),
dadurch gekennzeichnet, daß sie auch
  • B) 51 bis 90 Gew.-% von 1 oder mehr aliphatischen Alkohol(en) mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen [Komponente B] und
  • C) 10 bis 49 Gew.-%
    • α) von Polyalkylenglykol(en) mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in den Alkyleneinheiten und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 bis 4000 (Komponente C α ] und/oder
    • β) von 1 oder mehr 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohol(en) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C b ]
enthalten.
2. Aerosolpräparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aliphatischen Alkohol [Komponente B] Äthanol enthalten.
3. Aerosolpräparate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Polyalkylenglykol(e) [Komponente C α ] 1 oder mehr Polyäthylenglykol(e) und/oder Polypropylenglykol(e) enthalten.
4. Aerosolpräparate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisende[n] Alkohol(e) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C β ] Glycerin, Propylenglykol, Äthylenglykol und/oder Butylenglykol enthalten.
5. Aerosolpräparate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie
  • A) 0,8 bis 1,0 Gew.-% Nitroglycerin [Komponente A],
  • B) 55 bis 85 Gew.-% Äthanol [Komponente B] und
  • C α, β ) insgesamt 15 bis 45 Gew.-% Polyäthylenglykol [Komponente C α ], Propylenglykol [Komponente C b ] und/oder Butylenglykol [Komponente C β ]
enthalten.
6. Verfahren zur Herstellung der Aerosolpräparate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • A) 0,1 bis 4 Gew.-% Nitroglycerin [Komponente A],
  • B) 51 bis 90 Gew.-% von 1 oder mehr aliphatischen Alkohol(en) mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen [Komponente B] und
  • C) 10 bis 49 Gew.-%
    • α) von Polyalkylenglykol(en) mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in den Alkyleneinheiten und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 bis 4000 [Komponente C α ] und/oder
    • β) von 1 oder mehr 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohol(en) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C β ] sowie gegebenenfalls
  • D) 1 oder mehr übliche[n] Hilfsstoff(e) [Komponente D]
in beliebiger Reihenfolge miteinander vermischt und die erhaltene Lösung in Flacons abgefüllt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Nitroglycerin [Komponente A] im beziehungsweise in den aliphatischen Alkohol(en) [Komponente B] löst und die erhaltene Lösung mit dem beziehungsweise den Polyalkylenglykol(en) [Komponente C α ] und/oder dem beziehungsweise den 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohol(en) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C β ] vermischt.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Nitroglycerin [Komponente A] in dem beziehungsweise den Polyalkylenglykol(en) [Komponente C α ] und/oder dem beziehungsweise den 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohol(en) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C β ] löst und die erhaltene Lösung mit dem beziehungsweise den aliphatischen Alkohol(en) [Komponente B] vermischt.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Nitroglycerin [Komponente A] in einem Gemisch aus dem beziehungsweise den aliphatischen Alkohol(en) [Komponente B] und dem beziehungsweise den Polyalkylenglykol(en) [Komponente C α ] und/oder dem beziehungsweise den 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohol(en) mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [Komponente C β ] löst.
DE3922650A 1988-07-08 1989-07-10 Nitroglycerinhaltige, treibgasfreie aerosolpraeparate und verfahren zu deren herstellung Granted DE3922650A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU883585A HU199678B (en) 1988-07-08 1988-07-08 Process for producing aerosols containing nitroglicerol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3922650A1 true DE3922650A1 (de) 1990-01-11
DE3922650C2 DE3922650C2 (de) 1993-03-04

Family

ID=10964655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3922650A Granted DE3922650A1 (de) 1988-07-08 1989-07-10 Nitroglycerinhaltige, treibgasfreie aerosolpraeparate und verfahren zu deren herstellung

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5047230A (de)
JP (1) JPH0651620B2 (de)
AT (1) AT401613B (de)
BE (1) BE1003253A3 (de)
BG (1) BG89108A (de)
CH (1) CH679371A5 (de)
CY (1) CY1761A (de)
DE (1) DE3922650A1 (de)
FR (1) FR2633933B1 (de)
GB (1) GB2220949B (de)
HU (1) HU199678B (de)
IT (1) IT1230742B (de)
NL (1) NL8901751A (de)
RU (1) RU1837871C (de)
UA (1) UA11237A (de)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4007705C1 (de) * 1990-03-10 1991-09-26 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Chemisch-Pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt, De
DE4018919A1 (de) * 1990-06-13 1991-12-19 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nitroglycerin-spray
DE4026072A1 (de) * 1990-08-17 1992-02-20 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nitroglycerinhaltiger, hydrophiler, waessriger pumpspray
DE4038203A1 (de) * 1990-11-30 1992-06-04 Kali Chemie Pharma Gmbh Pharmazeutische spray-zubereitungen mit coronaraktiven wirkstoffen
WO1997038662A2 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal polar spray or capsule
US8940271B2 (en) 2005-02-17 2015-01-27 Abbott Laboratories Transmucosal administration of drug compositions for treating and preventing disorders in animals
EP2878310A1 (de) * 2013-11-29 2015-06-03 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG Sprühbare wässrige Zusammensetzung mit Nitroglycerin
US9616023B2 (en) 2011-02-25 2017-04-11 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Stabilized granules containing glyceryl trinitrate
US9675552B2 (en) 2012-05-31 2017-06-13 Desmoid Aktiengesellschaft Use of stabilized granules containing glyceryl trinitrate for arteriogenesis
US9693983B2 (en) 2010-08-03 2017-07-04 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Use of glyceryl trinitrate for treating traumatic edema
US11166931B2 (en) 2012-05-31 2021-11-09 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Induction of arteriogenesis with an NO (nitric oxide) donor

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5370862A (en) * 1990-06-13 1994-12-06 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical hydrophilic spray containing nitroglycerin for treating angina
WO1995032715A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Neptune Pharmaceutical Corporation Nitric oxide donor composition and method for treatment of anal disorders
ES2183001T3 (es) * 1995-06-27 2003-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevo preparado medicamentoso estable para la produccion de aerosoles exentos de gas propulsor.
US20030095927A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating muscular and skeletal disorders
US20040141923A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam
US20050180923A1 (en) * 1997-10-01 2005-08-18 Dugger Harry A.Iii Buccal, polar and non-polar spray containing testosterone
US20090162300A1 (en) * 1997-10-01 2009-06-25 Dugger Iii Harry A Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam
US20040136913A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan
ES2293875T3 (es) 1997-10-01 2008-04-01 Novadel Pharma Inc. Aerosol bucal no polar.
US20030082107A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-01 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating an infectious disease or cancer
US20040136914A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron
US20050281752A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-22 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20030095925A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders
US20030185761A1 (en) * 1997-10-01 2003-10-02 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US7632517B2 (en) * 1997-10-01 2009-12-15 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem
US20050287075A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-29 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US20030077229A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs
US20030095926A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract
US20030077227A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20030190286A1 (en) * 1997-10-01 2003-10-09 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma
US20050163719A1 (en) * 1997-10-01 2005-07-28 Dugger Harry A.Iii Buccal, polar and non-polar spray containing diazepam
US20050002867A1 (en) * 1997-10-01 2005-01-06 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol
US20040136915A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing atropine
US20030077228A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating endocrine disorders
DE19855097A1 (de) * 1998-11-28 2000-05-31 Wella Ag Pigmenthaltiges, verschäumbares Gel
WO2000047203A1 (en) * 1999-02-12 2000-08-17 Mqs, Inc. Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents
US10004684B2 (en) 2001-02-14 2018-06-26 Gw Pharma Limited Pharmaceutical formulations
GB0417675D0 (en) * 2004-08-09 2004-09-08 Futura Medical Dev Ltd Composition for promoting vascular smooth muscle relaxation
GB0602224D0 (en) * 2006-02-03 2006-03-15 Futura Medical Dev Ltd Composition for promoting vascular smooth muscle relaxation
CA2649895C (en) * 2006-04-19 2013-03-26 Novadel Pharma Inc. Stable hydroalcoholic oral spray formulations and methods
US20080171089A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-17 Blondino Frank E Stable anti-nausea oral spray formulations and methods
BRPI0811430A2 (pt) * 2007-05-10 2015-06-23 Novadel Pharma Inc Composições anti-insônia e processos
DE202008008079U1 (de) * 2008-06-16 2008-09-04 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung in Wasserdampf durchlässigen Behältern mit verbesserter Stabilität
CN104984351B (zh) * 2015-06-15 2018-01-30 马应龙药业集团股份有限公司 一种硝酸甘油丙二醇溶液的制备方法
CN113125596B (zh) * 2021-04-07 2023-01-13 马应龙药业集团股份有限公司 一种高效液相色谱法测定硝酸甘油软膏中有关物质的方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB970027A (en) * 1962-05-24 1964-09-16 Revlon Aerosol compositions
DE3246081A1 (de) * 1982-12-13 1984-06-14 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co Chemisch-pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt Nitroglycerin-spray
DE3109783C2 (de) * 1981-03-13 1987-04-02 Schwarz GmbH, 4019 Monheim Verfahren zur Herstellung einer ethanolfreien Nitroglycerinlösung mit einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml
DE3613187A1 (de) * 1986-04-18 1987-10-22 Mack Chem Pharm Verwendung einer carbonsaeure in zur topischen anwendung bestimmten pharmazeutischen zubereitungen
EP0310910A1 (de) * 1987-09-30 1989-04-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nitroglycerin-Spray
DE4018919A1 (de) * 1990-06-13 1991-12-19 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nitroglycerin-spray

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4001391A (en) * 1969-04-18 1977-01-04 Plough, Inc. Means for depositing aerosol sprays in buttery form
US4369173A (en) * 1974-11-27 1983-01-18 Wickhen Products, Inc. Antiperspirant compositions
IL61721A (en) * 1980-12-16 1984-03-30 Blank Izhak Nitroglycerin preparations
US4440777A (en) * 1981-07-07 1984-04-03 Merck & Co., Inc. Use of eucalyptol for enhancing skin permeation of bio-affecting agents
EP0175671A1 (de) * 1984-08-23 1986-03-26 Kuhlemann & Co. Pharmazeutische Zubereitung sowie Verfahren zum Darreichen dieser pharmazeutischen Zubereitung
US4885173A (en) * 1985-05-01 1989-12-05 University Of Utah Methods and compositions for noninvasive dose-to-effect administration of drugs with cardiovascular or renal vascular activities

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB970027A (en) * 1962-05-24 1964-09-16 Revlon Aerosol compositions
DE3109783C2 (de) * 1981-03-13 1987-04-02 Schwarz GmbH, 4019 Monheim Verfahren zur Herstellung einer ethanolfreien Nitroglycerinlösung mit einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml
DE3246081A1 (de) * 1982-12-13 1984-06-14 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co Chemisch-pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt Nitroglycerin-spray
DE3613187A1 (de) * 1986-04-18 1987-10-22 Mack Chem Pharm Verwendung einer carbonsaeure in zur topischen anwendung bestimmten pharmazeutischen zubereitungen
EP0310910A1 (de) * 1987-09-30 1989-04-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nitroglycerin-Spray
DE4018919A1 (de) * 1990-06-13 1991-12-19 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nitroglycerin-spray

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LAUFEN, H. u.a.: "Therapiewoche 34(1984), S. 963-970 *
SUPHAJETTRA, P. et.al.: "Journal of PharmaceuticalSciences" Vol. 67, No.11, October 1978, S. 1394-1396 *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4007705C1 (de) * 1990-03-10 1991-09-26 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Chemisch-Pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt, De
EP0448961A2 (de) 1990-03-10 1991-10-02 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. Chemisch-pharmazeutische Fabrik Nitroglycerin-Pumpspray
DE4018919A1 (de) * 1990-06-13 1991-12-19 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nitroglycerin-spray
DE4026072A1 (de) * 1990-08-17 1992-02-20 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nitroglycerinhaltiger, hydrophiler, waessriger pumpspray
DE4038203A1 (de) * 1990-11-30 1992-06-04 Kali Chemie Pharma Gmbh Pharmazeutische spray-zubereitungen mit coronaraktiven wirkstoffen
WO1997038662A2 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal polar spray or capsule
WO1997038662A3 (en) * 1996-04-12 1998-02-12 Flemington Pharmaceutical Corp Buccal polar spray or capsule
US6110486A (en) * 1996-04-12 2000-08-29 Flemington Pharmaceuticals Co. Buccal polar spray or capsule
US8940271B2 (en) 2005-02-17 2015-01-27 Abbott Laboratories Transmucosal administration of drug compositions for treating and preventing disorders in animals
US9693983B2 (en) 2010-08-03 2017-07-04 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Use of glyceryl trinitrate for treating traumatic edema
US9616023B2 (en) 2011-02-25 2017-04-11 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Stabilized granules containing glyceryl trinitrate
US9675552B2 (en) 2012-05-31 2017-06-13 Desmoid Aktiengesellschaft Use of stabilized granules containing glyceryl trinitrate for arteriogenesis
US11166931B2 (en) 2012-05-31 2021-11-09 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Induction of arteriogenesis with an NO (nitric oxide) donor
EP2878310A1 (de) * 2013-11-29 2015-06-03 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG Sprühbare wässrige Zusammensetzung mit Nitroglycerin
WO2015079049A1 (en) * 2013-11-29 2015-06-04 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Sprayable aqueous composition comprising glyceryl trinitrate
US10034850B2 (en) 2013-11-29 2018-07-31 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Sprayable aqueous composition comprising glyceryl trinitrate
US10987332B2 (en) 2013-11-29 2021-04-27 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Sprayable aqueous composition comprising glyceryl trinitrate

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0651620B2 (ja) 1994-07-06
FR2633933B1 (fr) 1994-07-22
GB8915632D0 (en) 1989-08-23
IT8921118A0 (it) 1989-07-07
AT401613B (de) 1996-10-25
UA11237A (uk) 1996-12-25
BE1003253A3 (fr) 1992-02-11
US5047230A (en) 1991-09-10
IT1230742B (it) 1991-10-29
HU199678B (en) 1990-03-28
FR2633933A1 (fr) 1990-01-12
ATA165489A (de) 1996-03-15
GB2220949B (en) 1992-01-22
JPH02142726A (ja) 1990-05-31
NL8901751A (nl) 1990-02-01
CH679371A5 (de) 1992-02-14
DE3922650C2 (de) 1993-03-04
RU1837871C (ru) 1993-08-30
BG89108A (bg) 1993-12-24
CY1761A (en) 1994-07-15
GB2220949A (en) 1990-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3922650C2 (de)
EP0448961B1 (de) Nitroglycerin-Pumpspray
EP0565072B1 (de) Nagellack zur Behandlung von Onychomykosen
EP0126379B1 (de) Zweiphasenformulierung
DE69802097T2 (de) Eletriptanhemisulfat und kaffein enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
DE3246081C2 (de)
DE2649095A1 (de) Fuer kuenstliche traenen geeignete loesung fuer die ophthalmologische anwendung
EP0471161B1 (de) Nitroglycerinhaltiger, hydrophiler, wässriger Pumpspray
DE68907081T2 (de) Mittel mit erhöhtem Penetrationsvermögen.
EP0240484A1 (de) Pharmazeutische Zubereitung sowie Verfahren zur Herstellung derselben
DE4038203C2 (de)
DE102008023345A1 (de) Filmförmige Zubereitung mit öligen Substanzen zur oralen Verabreichung
DE69302396T2 (de) Antiviral wirksame pharmazeutische öl in wasser-emulsion, die 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-guanin (acyclovir) oder ein salz oder einen ester davon enthält
EP0190292B1 (de) Pharmazeutische zubereitung
EP0461505B1 (de) Nitroglycerin-Spray
EP0143857B1 (de) Coronartherapeutikum in Form von Weichgelatine-Kapseln
DE69828586T2 (de) Azelastinhydrochlorid-enthaltende perkutane Formulierung mit guter perkutaner Absorptionsfähigkeit und verringerter Hautreizung
AT402690B (de) Sprühbare lösungen mit blutdrucksenkender wirkung und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE2654709C3 (de) Verfahren zum Stabilisieren von Baldrianextraktpräparaten
EP0708650B1 (de) Verfahren zur herstellung flüssiger pflanzenauszüge
EP0576936A1 (de) Hamamelis-Trockenextrakt, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel
EP0758896B1 (de) Topische zubereitung enthaltend aciclovir
DE69914937T2 (de) Betablocker und carbopol enthaltende ophtalmische zusammensetzung
DE60124315T2 (de) Eine aus der pflanze humboldtia decurrens gewonnene antidiabetische verbindung und ein verfahren zu ihrer herstellung
DE2437148C3 (de) Oral applizierbares Arzneimittel mit einem Gehalt an einem auf trans-Isoasaron standardisierten Trockenextrakt aus Asarum europaeum L

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee