DE3246081C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft einen Nitroglycerin-Spray mit hohem Treibgasanteil.

Bekannte Nitroglycerin-Sprays bestehen im wesentlichen aus Nitroglycerin, Paraffinum subliquidum, Neutralöl und Treibgas, wobei der Paraffinanteil auch durch Neu­ tralöl ersetzt sein kann. Darüber hinaus enthalten die­ se Sprays gewöhnlich Ether und Geschmacksstoffe wie Pfefferminzöl und Menthol. Der Treibgasanteil bei diesen bekannten Nitroglycerin-Sprays beträgt etwa 55 bis 58%, kann allerdings auch geringer sein. Höhere Treibgasanteile sind bisher nicht verwendet worden. So besteht ein bekannter Nitroglycerin-Spray aus etwa 0,9 Gew.-% Nitroglycerin, 27 Gew.-% Neutralöl, 12,4 Gew.-% Paraffinium subliquidum, 2,2 Gew.-% Ether, 0,5 Gew.-% Ge­ schmacksstoffe und 57 Gew.-% Treibgas. Ein anderer be­ kannter Spray, der kein Paraffinium subliquidum, aber dafür einen erhöhten Neutralölanteil enthält, besitzt einen Treibgasanteil von 56,5 Gew.-%.

Derartige Nitroglycerin-Sprays werden als Dosier- Aerosol sublingual angewandt, d. h. sie werden in den Mund gesprüht. Die Ausbringungsmenge kann dabei 25 bis 100 mg und vorzugsweise 50 mg/Sprühstoß betragen, so daß pro Sprühstoß etwa 0,1 bis 0,6 mg Nitroglycerin und vorzugsweise etwa 0,4 mg Nitroglycerin verabreicht werden. Das Nitroglycerin wird direkt in der Mundhöhle resorbiert, so daß der Magen-Darm-Kanal umgangen wird.

Es wurde nun aber überraschend festgestellt, daß die Bioverfügbarkeit des in der zuvor beschriebenen Weise verabreichten Nitroglycerins um 200 bis 300% und mehr gesteigert werden kann, wenn man den Treibgasanteil zu Lasten des Neutralöls und ggf. des Paraffins erhöht.

Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Nitro­ glycerin-Spray, der aus Nitroglycerin, Neutralöl, Treib­ gas und ggf. üblichen Zusätzen wie Ether und Geschmacks­ stoffen besteht, welcher dadurch gekennzeichnet ist, daß er 70 bis 95 Gew.-% Treibgas enthält.

Beim erfindungsgemäßen Nitroglycerin-Spray handelt es sich um ein Nitroglycerin-Dosier-Aerosol, bei dem das Nitroglycerin in einer öligen Lösung mit einem Treibgas­ anteil von 70 bis 95 Gew.-% vorliegt. Als Öle (Neutral­ öle) können alle fetten Öle verwendet werden. Bevorzugt werden jedoch synthetische Triglyceride, deren Fettsäu­ reanteil aus gesättigten C₈-C₁₂-Fettsäuren besteht. Diese Triglyceride werden auch als Miglyol-Typen be­ zeichnet. Es können aber auch natürliche Öle eingesetzt werden, wobei allerdings solche Öle bevorzugt sind, die möglichst wenig ungesättigte Fettsäuren enthalten. Dies kann bei Ölen, die einen hohen Gehalt an ungesättigten Fettsäuren besitzen, durch Hydrierung erreicht werden. Der Anteil des Neutralöls im erfindungsgemäßen Nitrogly­ cerin-Spray kann 3 bis 30 Gew.-% betragen, liegt aber gewöhnlich bei 10 bis 20 Gew.-%. Bevorzugt sind Neutral­ ölmengen von etwa 15 Gew.-%.

Als Treibgas können alle üblichen und physiologisch un­ bedenklichen Treibgase verwendet werden. Diese sind dem Fachmann wohl bekannt. Als Beispiele seien Dichlorodi­ fluoromethan und Dichlorotetrafluoroethan genannt. Der liegt üblicherweise bei 70 bis 95 Gew.-%. Besonders bevorzugt sind Treibgasanteile von 80 bis 85 Gew.-% wie z. B. 82 Gew.-%.

Der Nitroglycerinanteil im erfindungsgemäßen Spray kann variieren, liegt aber gewöhnlich zwischen 0,1 bis 2 Gew.-%. Bevorzugt sind Nitroglyceringehalte von 0,6 bis 0,8 Gew.-% wie z. B. 0,7 Gew.-%.

Außer den zuvor genannten Hauptbestandteilen kann der erfindungsgemäße Nitroglycerin-Spray übliche Zusätze wie Ether und Geschmacksstoffe enthalten. Der Ether dient dabei im wesentlichen dazu, den Spray gegen Ver­ unreinigungen zu schützen, d. h. ihn keimfrei zu hal­ ten. Als Geschmacksstoffe werden beispielsweise gern Pfefferminzöl und Menthol verwendet, um den Spray den bekannten erfrischenden Geschmack zu verleihen. Der Etheranteil liegt im allgemeinen bei etwa 1 bis 3 Gew.-%, während die Geschmacksstoffe in einer Menge von etwa 0,1 bis 1 Gew.-% und vorzugsweise 0,4 bis 0,6 Gew.-% zugesetzt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Nitroglycerin- Sprays erfolgt in der Weise, daß eine Lösung von Nitro­ glycerin in Neutralöl mit den übrigen Bestandteilen versetzt und vermischt wird und dann in Spraydosen abgefüllt wird. Üblicherweise geht man dabei von einer konzentrierten Lösung von Nitroglycerin in Neutralöl aus, die man durch weiteren Zusatz von Neutralöl auf die gewünschte Nitroglycerinkonzentration einstellt. Die so erhaltene Zusammensetzung wird dann in Spraydo­ sen eingebracht. Anschließend werden die Spraydosen ver­ schlossen und über das Ventil mit Treibgas aufgefüllt. Wie bereits erwähnt, betragen die Ausbringungsmengen bei Anwendung des so hergestellten und abgefüllten Sprays je Sprühstoß etwa 25 bis 100 mg vorzugsweise 50 mg.

Im folgenden soll die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert werden.

Beispiel 1

Es wurde ein Nitroglycerin-Spray mit der folgenden Zu­ sammensetzung hergestellt:

0,7 Gew.-%
Nitroglycerin
15,0 Gew.-%	Neutralöl (synthetisches Triglycerid von C₈-C₁₂-Fettsäuren)
1,8 Gew.-%	Ether
0,4 Gew.-%	Geschmacksstoffe (Pfefferminzöl und Menthol im Gew.-Verh.- von 11 : 1)
82,1 Gew.-%	Treibgas (Dichlorotetrafluoromethan und Dichlorodifluoromethan im Gew.-Verh. von 3 : 2)

Das so hergestellte Spray wurde bei drei Versuchsper­ sonen zur Anwendung gebracht. Es wurde jeweils eine Mundsprühung (1 Sprühstoß) durchgeführt und an­ schließend die Nitroglycerinkonzentration im Blutplasma gemessen, indem nach bestimmten Zeiten Proben entnommen wurden. Zum Vergleich wurden diese Versuche mit den gleichen Versuchspersonen unter Verwendung eines im Han­ del befindlichen Nitroglycerin-Sprays durchgeführt, der die oben angegebene Zusammensetzung besaß (0,9 Gew.-% Nitroglycerin, 27 Gew.-% Neutralöl, 12,4 Gew.-% Paraffi­ num subliquidum, 2,2 Gew.-% Ether, 0,5 Gew.-% Geschmacks­ stoffe und 57,0 Gew.-% Treibgas. Es wurden folgende Er­ gebnisse erhalten.

Versuchsperson 1

Versuchsperson 2

Versuchsperson 3

Die obigen Versuchsergebnisse zeigen, daß das erfin­ dungsgemäße Nitroglycerin-Spray zu einer erheblichen Steigerung der Resorption des Nitroglycerins führt, d. h. die Nitroglycerinkonzentration im Blusplasma ist 200 bis 500% höher als bei Verwendung des bekannten Nitroglycerin-Sprays.

Beispiel 2

Die in Beispiel 1 verwendeten Nitroglycerin-Sprays wur­ den für einen weiteren Versuch zur Bestimmung der Venen­ kapazität verwendet. Bei diesem Versuch wurden jeweils die Mittelfinger der rechten und linken Hand einer Versuchsperson mit einem bestimmten Druck abgebunden. Nach Applikation des Nitroglycerin-Sprays wurde die Vo­ lumenzunahme des abgebundenen Fingerteils laufend be­ stimmt. Die so erhaltenen Werte wurden umgerechnet in das entsprechende Venenvolumen. Die mit dem erfindungs­ gemäßen und dem bekannten Nitroglycerin-Spray bei der gleichen Versuchsperson erhaltenen Ergebnisse sind in der Zeichnung dargestellt, in der die prozentuale Volu­ menzunahme der Venen (Venenkapazität) gegen die Zeit aufgetragen ist. Dabei betreffen die Kurven A (a=rech­ ter Mittelfinger, b=linker Mittelfinger) den erfin­ dungsgemäßen Spray und die Kurven B (c=rechter Mittel­ finger, b=linker Mittelfinger) den bekannten Spray.

Der oben beschriebene Versuch beruht auf der bekannten Tatsache, daß Nitroglycerin zu einer Erweiterung der Venen führt. Dabei hängt der Grad der Venenerweiterung (Venenkapazität) von der Konzentration des Nitroglyce­ rins im Blutplasma ab. Wie die in Fig. 1 dargestellten Versuchsergebnisse deutlich belegen, führt die Anwen­ dung des erfindungsgemäßen Nitroglycerin-Sprays im Ver­ gleich zum bekannten Nitroglycerin-Spray zu einer 300 bis 400% größeren Steigerung der Venenkapazität.

Die aufgrund der vorangegangenen Beispiele erwiesene verbesserte Bioverfügbarkeit des Nitroglycerins im er­ findungsgemäßen Nitroglycerin-Spray ist für den Fach­ mann völlig unerwartet und insbesondere hinsichtlich der Größenordnung überraschend.

Claims (2)

1. Nitroglycerin-Spray, der aus Nitroglycerin, Neutralöl, Treibgas und gegebenenfalls üblichen Zusätzen wie Ether und Geschmacksstoffen besteht, dadurch gekennzeichnet, daß er 70 bis 95 Gew.-% Treibgas enthält.

2. Nitroglycerin-Spray nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er 80 bis 85 Gew.-% Treibgas enthält.