DE3880531T2 - Integriertes immunoassayelement. - Google Patents

Integriertes immunoassayelement.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kapillarvorrichtung zur Ausführung von Immunprüfverfahren. Im besonderen betrifft die vorliegende Erfindung eine Kapillarvorrichtung zur Ausführung eines Immunprüfverfahrens, wobei diese Vorrichtung die für die Durchführung des Verfahrens nötigen Reagenzien enthält sowie die Reagenzien und die untersuchte Probe innerhalb der Vorrichtung während des Prüfablaufs umgrenzt.
  • Immunprüfverfahren werden zum Nachweis einer großen Varietät von Gemischen, unter anderem Antigenen, Antikörpern, infektiösen Agentien und Hormonen, in Körperflüssigkeiten angewandt. Der Zweck des Immunprüfverfahrens besteht darin, das Ausmaß an Interaktion zwischen einem Antigen und dem ihm entsprechenden Antikörper zu messen.
  • Es wurde vorgeschlagen, verschiedene naßchemische Verfahrensweisen anzuwenden, in denen die Immunnachweis-Interaktionen in Röhren oder Platten mit Vielfachabteilungen durchgeführt werden, wobei eine Oberfläche des Rohrs oder der Abteilung mit einem Antikörper oder einem Antigen beschichtet ist. Der Gebrauch dieser Vorrichtungen erfordert eine Anzahl von Schritten, in denen Reagenzien angewandt oder aus den Abteilungen oder Röhren entfernt werden, und erfordert außerdem, daß das Volumen dieser Reagenzien genau abgemessen wird. Außerdem werden zur Durchführung des Immunprüfverfahrens in diesen Vorrichtungen vergleichsweise große Probemengen benötigt. Ein weiteres ernstes Problem im Zusammenhang mit diesen naßchemischen Techniken besteht in der Entsorgung biologischer Flüssigkeiten, welche infektiöse Agenzien enthalten könnten.
  • In der europäischen Patentanmeldung 0 142 914 wird eine integrierte Mikroprüfkarte offenbart, in welcher sich eine Waschflüssigkeit, eine Vielfalt voneinander getrennter Reagenzien und ein Mikroprüfstab, auf welchem die Prüfung durchgeführt wird, befinden. Bei der Anwendung der Karte muß eine Spritze verwendet werden, um ein genaues Probevolumen in die Kammer mit dem Mikroprüfstab einführen zu können.
  • Dies erfordert einen separaten Schritt zur Messung des erwünschten genauen Volumens. Außerdem muß die Kammer mit dem Mikroprüfstab geschlossen sein, um Probenverlust zu vermeiden, was seinerseits ein genau passendes Absperrglied erfordert, da die Probe mithilfe der Spritze unter Druck abgegeben werden muß. Da in der Vorrichtung keine Filtereinrichtungen vorgesehen sind, kann Vollblut nicht verarbeitet werden, und dies erfordert deshalb vor Beginn des Mikronachweises einen zusätzlichen Schritt zur Trennung der Zellbestandteile von den Plasmabestandteilen. Letztlich mussen bei der Vorrichtung an verschiedenen Stellen der äußeren Oberfläche der Vorrichtung Mittel zum Druckaufbau genau positioniert werden, um eine gute Abfolge der Reagenzienzufuhr zu bewirken, welche mit den Probenbestandteilen während des Tests in Berührung kommen. Da der richtige Zeitpunkt während des Tests genau eingestellt werden muß erwächst hieraus b*ei dem Test eine große Fehlerquelle.
  • In der europäischen Patentanmeldung 0 073 513 wird eine Vorrichtung zur Ausführung von Prüfverfahren offenbart, welche einen Rotor einschließt, auf welchem eine Vielfalt von Elementen angeordnet ist, welche in voneinander getrennten Abteilungen Reagenzien umfassen. Die Abteilungen befinden sich innerhalb eines Elements an verschiedenen Redialstellungen auf dem Rotor, und mindestens ein Abteil steht in Fluidverbindung mit einer Kammer für die Einbringung der Probe, welche sich an der radial innersten Position des Abteils befindet. Eine Mischkammer, welche die Einführung eines flüssigen Reagens erlaubt, befindet sich innerhalb eines Abteils an einer radial dazwischenliegenden Stellung und eine Meßkammer befindet sich an der radial äußersten Position des Abteils. Die Flüssigprobe und/oder das flüssige Reagens werden über die Abteile verbindende Kanäle und durch Zentrifugalkraft aufgrund der Drehung des Rotors von Abteil zu Abteil und schließlich zur Meßkammer bewegt. Diese Arbeitsweise erfordert, daß die Kanäle genaue Abmessungen besitzen und daß die Drehgeschwindigkeit genau eingeregelt wird, da andererseits die Flüssigkeit in falsche Abteilungen fließen kann. Diese Erfordernisse bedingen eine ernsthafte Fehlerquelle bei dem Prüfverfahren. Eine ähnliche Vorrichtung wird in EP-A-0 167 171 offenbart.
  • In der P.C.T.-Veröffentlichung Nr. WO82/02601 wird ein Festphasenprüfsystem offenbart, in welchem eine poröse feste Matrix, wie behandeltes Papier oder eine Fasermatte, Verwendung findet. Innerhalb der festen Matrix wird ein bindendes Material mit seinem Antikörper umgesetzt, um das Reaktionsprodukt innerhalb der Matrix festzulegen. Die Menge an miteinander umgesetztem Bindematerial und dessen Antikörper muß unter Verwendung genau arbeitender volumetrischer Mikropipetten exakt eingeregelt werden. Dann werden auf die Matrix Lösungen des Analyten und des markierten Indikators aufgebracht, um die Prüfung entweder in Form eines Kompetitivtests oder eines Sandwichtests zu bewirken. Ungebundener markierter Indikator wird aus der Matrix mittels einer chromatografischen Verfahrensweise unter Verwendung eines Lösungsmittels entfernt. Dann wird die Konzentration an markiertem Indikator in der Reaktionszone gemessen. Diese Prüfmethode erfährt Ablehnung, da sie die Messung genauer Volumina, Waschschritte von Hand und das Pipettieren von Reagenzien erfordert. Sie ist auch ungeeignet zur Untersuchung von Vollblut.
  • In der Europäischen Patentanmeldung 0 186 100 wird ein Festphesenprüfverfahren offenbart, in welchem eine Fasermatrix verwendet wird, die mit einem Polymer beschichtet ist, welches ein Reagens festhält, das mit einem interessierenden Analyten eine Bindung eingeht. Ein zweites Reagens wird an den gebundenen Analyten gebunden und ein drittes Reagens eingeführt, welches in Gegenwart des zweiten Reagens ein nachweisbares Signal erzeugt. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß es genaue Volumina an Reagens und Probe erfordert, was zeitraubende Schritte zur Volumenmessung mit sich bringt.
  • In US-Patent 4 426 451 wird eine Vorrichtung zur Durchführung eines Prüfverfahrens offenbart, in dem zwei kontinuierliche in Flüssigverbindung miteinander stehende Kapillarzonen Anwendung finden. Zwischen den zwei Zonen ist ein verengter Kanal vorgesehen, um die Wanderung von Flüssigkeit zwischen den Zonen zeitweise unterbrechen zu können. Der Flüssigkeitstransfer zwischen den Zonen wird durch Stoß oder Druck eingeleitet und durch Kapillarwirkung zur Zone mit der engeren Kapillare hin beendet. Die Vorrichtung eignet sich zur Durchführung kompetitiver Prüfverfahren oder zur Auftrennung von Vollblut in einen Zellularbestandteil und einen Plasmabestandteil. Da keine Mittel für mindestens einen Waschschritt vorgesehen sind und da die Abtrennung gebundener Spezies von ungebundener Spezies auschließlich auf Kapillarwirkung beruht, kommt es zu unvollständiger Trennung gebundener von ungebundener Spezies. Dies führt zu Fehlern im Prüfverfahren. Außerdem kann man mit der Vorrichtung keinen Sandwichtest durchführen.
  • In der französischen Patentanmeldung Nr.7712933, veröffentlicht am 24. November 1978, wurde vorgeschlagen, Immunprüfverfahren in einem Kapillarrohr durchzuführen. Allerdings sind keine Mittel vorgesehen, die Kapillare zu füllen und die Notwendigkeit, Reagenzien und Reaktionsprodukte aus der Kapillare zu entfernen, zu erübrigen. So ist nach wie vor das Problem der Entsorgung infektiöser Materialien gegeben.
  • In der P.C.T.-Veröffentlichung W086/06488 wird eine Testvorrichtung zur Durchführung chemischer, klinisch diagnostischer und ähnlicher Tests offenbart. Die Vorrichtung umfaßt ein Gehäuse, einen Bereich zur Aufnahme der Probe und eine Vielfalt von zerbrechbaren Behältnissen in Vertiefungen innerhalb des Gehäuses. Die Behältnisse umschließen die vorbestimmte Menge eines der spezifischen Reagenzien, welche für den Test benötigt werden. Eine Leitung oder ein Kanal verbindet jeden Bereich mit dem Probeaufnahmebereich, in welchem die Probe lokalisiert ist. Zusammen mit jedem Behältnis ist ein Glied vorgesehen, welches das Zerbrechen des Behältnisses ermöglicht, wenn in dem Test das spezifische Reagens zugegeben werden soll. In diesem Testapparat befindet sich kein Element zur selbstabmessenden Probeneingabe. Stattdessen wird eine Bedienungsperson benötigt, um ein genau abgemessenes Volumen der Probe auf die Membran zur Probenaufnahme zu pipettieren. Die Membrandicke ist nicht genau definiert, und deshalb kann man mit der Vorrichtung keine sehr genauen quantitativen Ergebnisse erzielen. Außerdem ist der Flüssigkeitsstrom in der Vorrichtung nicht sehr genau definiert mit dem Ergebnis, daß sehr große Volumina an Waschflüssigkeit, z.B. etwa 1-2 ml, verwendet werden müssen, weil die Flüssigkeit das gesamte Testelement überdecken muß.
  • In WO/A-8 202 211 wird eine Vorrichtung offenbart, welche eine Vielfalt von röhrchenförmigen oder kappillarförmigen Elementen umfaßt, an deren innere Oberfläche Antigene oder Antikörper gebunden sind, sowie Mittel zur Bewirkung der gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Passage von Flüssigkeiten durch die Kapillarelemente. Die Elemente sind durchsichtig, so daß innerhalb jedes Elements stattfindende Reaktionen von außen beobachtet werden können.
  • Es besteht ein großer Bedarf daran, Mittel zur Durchführung von Immunprüfverfahren bereitzustellen, bei denen Bedingungen herrschen, welche nur geringe Probenmengen erforderlich machen, welche zu genauen Testergebnissen führen, welche die Notwendigkeit zur Messung genauer Reagenzienvolumina erübrigen, welche die Untersuchung von Vollblut erlauben und welche die mit der Entsorgung infektiöser Flüssigkeiten einhergehenden Probleme beseitigen.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein integriertes Immunprüfelement bereit, welches ein Gehäuse umfaßt, das ein oder mehrere Reservoirs, enthaltend ein im Prüfverfahren verwendetes Reagens oder eine Waschlösung, Mittel zur Einführung einer Probe in das Element und ein Kapillarrohr mit einer Höhe von 0,02 - 0,5 mm, einer Breite von 1 -10 mm und einer Länge von 5 - 25 mm in Fluidverbindung mit dem Mittel zur Einführung der Probe und auch mit den Reservoirs für das Reagens und die Waschlösung einschließt. Mindestens ein Teil der Oberfläche des Kapillarrohres, welches die Reaktionszone des Elements darstellt, ist mit einem Antigen oder einem Antikörper beschichtet, welcher mit dem Analyten, der sich in der Flüssigprobe, mit der die Analyse durchgeführt wird, befindet, interaktiv ist. Ein Reservoir, welches in Fluidverbindung mit der Kapillare steht, steht für verbrauchtes Reagens und für verbrauchte Waschlösung bereit. Das Element ist so ausgeführt, daß ausgenommen die Einführung der Probe von einer außerhalb befindlichen Quelle in das Element alle Interaktionen zwischen den im Prüfverfahren verwendeten Reagenzien und alle Waschschritte innerhalb des Elements durchgeführt werden und daß im Verfahren anfallende Abfallflüssigkeiten innerhalb des Elements verbleiben. Jedes Reagens und/oder Waschlösung ist innerhalb eines getrennten Reservoirs eingeschlossen und mit Mitteln ausgerüstet, die das Reagens oder die Waschlösung unter Druck in die Kapillare einführen.
  • Bei Betrieb wird eine den Analyten enthaltende Flüssigprobe in das Element angeführt und mindestens ein Teil der Probe gelangt unter der Wirkung der Kapillarkraft in die Kapillare und wird darin eine ausreichende Zeitdauer gehalten, um den Analyten mit dem gebundenen ersten Reagens (Antigen oder Antikörper) in der Kapillare interagieren zu lassen, wobei eine erste nicht-diffundierbare Spezies gebildet wird. Ein entweder in einem Reservoir oder in dem Mittel zur Einführung der Probe innerhalb des Elements befindliches markiertes Reagens wird in die Kapillare entweder gleichzeitig mit dem Analyten oder anschließend an die Einführung des Analyten in die Kapillare eingeleitet. Da sich die Kapillare durch die Kapillarkraft mit Flüssigkeit füllt, wird das den Analyten oder ein Reagens enthaltende Flüssigvolumen in der Kapillare, welches am Prüfverfahren teilhat, stets genau eingehalten. Nachdem die angestrebten Interaktionen zwischen dem ersten Reagens, dem markierten Reagens und dem Analyten abgeschlossen sind, wird der Überschuß an markiertem Reagens durch Waschen entfernt. Die Waschlösung ist in einem Reservoir innerhalb des Elements enthalten und wird unter Druck aus dem Reservoir in die Kapillare geleitet. Die Waschlösung führt damit das (die) nicht ausreagierte(n) Reagens(ien) in das Abfallreservoir, das sich innerhalb des Elements befindet. Der markierte Anteil des markierten Reagens wird nachgwiesen und liefert damit eine Aussage über die Konzentration des in der Probe vorliegenden Analyten. Je nach dem verwendeten Markierungstyp kann dieser direkt nachgewiesen oder indirekt nachgewiesen werden, wie durch Interaktion mit noch einem anderen Reagens, welches aus einem im Element befindlichem Reservoir in die Kapillare gebracht wird. Jegliche durch das vorherige Reagens ersetzte Flüssigkeit in der Kapillare wird damit in das Abfallreservoir geleitet.
  • Diese Erfindung gewährt eine Anzahl merklicher Vorteile gegenüber bekannten Immunprüfelementen. Da die Interaktion des (der) Reagens(ien) und des Analyten in einem sehr dünnen, flachen Kapillarrohr stattfindet, kommt ein sehr gut definiert er Flüssigstrom zustande. Daher werden nur geringe Volumina von Probe und Reagenzien gebraucht. Da solche Volumina durch das Volumen der Kapillare festgelegt sind, sind Messungen des Volumens überflüssig. Vollblut kann als Probe verwendet werden, indem man ein geeignetes Filtrationsmittel einbezieht, welches das Vollblut in dem Mittel zur Einführung der Probe in das Element in einen Zellularbestandteil und eine Plasmabestandteil auftrennt. Die Probe braucht nicht verdünnt zu werden, damit entfallen Verdünnungsschritte bekannter Art, welche Volumenmessungen nötig machen. Da das Volumen der Kapillare gering ist, kann die Flüssigkeit darin ohne zusätzliche über die Kapillarwirkung hinausgehende Mittel eingeführt und daraus auf leichte Weise infolge des geringen Volumens durch Waschen entfernt werden. Außerdem wird die Gefahr im Zusammenhang mit der Entsorgung einer möglicherweise infektiösen Flüssigkeit beseitigt, da die Reagenzien und die Abfallflüssigkeit innerhalb des integrierten Elements aufgefangen werden. Das gesamte Element kann auf sicherem Wege entsorgt werden, wie durch Verbrennen, ohne daß man mit den Flüssigkeiten innerhalb des Elements in Berührung kommt.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
  • Figur 1 ist eine Aufsicht auf ein erfindungsgemäßes Element.
  • Figur 2 ist eine Querschnittsseitenansicht entlang der Linie 2-2 aus Figur 1.
  • Figur 3 ist eine Querschnittsansicht entlang der Linie 3-3 aus Figur 1.
  • Figur 4 ist eine Ansicht eines anderen erfindungsgemäßen Elements.
  • Figuren 5 und 6 sind Querschnittsansichten des erfindungsgemäßen Elements zur Veranschaulichung seiner Betriebsweise.
  • Figur 7 ist eine Aufsicht auf anderes erfindungsgemäßes Element; und
  • Figur 8 ist eine Querschnittsseitenansicht entlang der Linie 8-8 aus Figur 7.
    • BESCHREIBUNG BESONDERER AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Wie aus den Figuren 1-3 ersichtlich, ist das erfindungsgemäße analytische Element 10 so ausgebildet, daß ein oberer Abschnitt und ein unterer Abschnitt zu einem Gehäuse zusammengefügt werden welches ein Kapillarrohr, ein Mittel zur Einführung einer Probe, mindestens ein Reservoir für ein Reagens und/oder Waschlösung sowie ein Abfallreservoir einschließt, wobei die Kapillare, jedes Reservoir und das Mittel zum Einführen der Probe in Fluidverbindung miteinander stehen. Das Element 10 hat typischerweise eine Breite von etwa 10 bis etwa 20 mm, vorzugsweise etwa 15 mm, eine Gesamtlänge von etwa 30 mm bis etwa 50 mm, vorzugsweise etwa 40 mm, und eine Höhe von etwa 3 bis etwa 8 mm, vorzugsweise etwa 5 mm. Der untere Abschnitt kann eine Platte 12 umfassen, welche an dem oberen Abschnitt, enthaltend eine Vielfalt von Wänden und Reservoirs, wie allgemein in den Figuren 1 und 2 gezeigt, anhaftet. Ein Kapillarrohr 14 ist in einem Mittelabschnitt des Elements 10 vorgesehen, und dieses Kapillarrohr 14 enthält mindestens eine Oberfläche, hier gezeigt als die untere Oberfläche 16 des Rohrs, welche an mindestens einem Teil derselben ein erstes Reagens gebunden aufweist, welches entweder direkt oder indirekt mit dem in der Probe vorliegenden interessierenden Analyten reagieren kann. So definiert die Oberfläche des Kapillarrohrs, an welche das erste Reagens gebunden ist, die Reaktionszone des Elements. Das Kapillarrohr 14 hat typischerweise eine Höhe von 0,02 mm bis 0,5 mm und vorzugsweise von etwa 0,05 mm bis etwa 0,2 mm; eine Breite von 1 bis 10 mm und vorzugsweise von etwa 3 bis etwa 5 mm; sowie eine Länge von 5 bis 25 mm und vorzugsweise von etwa 8 bis etwa 12 mm. Die Oberflächen des Kapillarrohrs 14 können glatt oder angerauht, z.B gerillt sein. Im letzteren Fall kann man eine größere Menge des ersten Reagens an einen gegebenen Einheitsbereich der Oberfläche binden.
  • Im Gehäuse ist eine Öffnung 18 vorgesehen, um die Einführung der Probe in das Element 10 zu ermöglichen. Typischerweise erforderliche Probevolumina zur Verwendung zusammen mit dem Immunprüfelement reichen von etwa 20 bis etwa 100 ul, vorzugsweise von etwa 30 bis etwa 50 ul. Wie in den Figuren 1-3 gezeigt schließt das Mittel zur Einführung der Probe gegebenenfalls ein Filter 20 und eine Membranschicht 22 ein. Das Filter kann vorgesehen sein in Ausführungsformen, in denen z.B. Vollblutproben verwendet werden sollen, um daraus Bestandteile zu entfernen. Das Filterelement 20 kann aus jeglichem geeigneten Material synthetischen oder natürlichen Ursprungs bestehen oder aus einem Gemisch jeglichen Typs, welches in der Lage ist, aus der Flüssigprobe jegliche(n) Bestandteil(e) zu entfernen, welche die Analyse stören könnten und welches inert gegenüber den/dem interessierenden Analyten ist, d.h. welches keinerlei merkbare Menge des/der genannten Analyten am Durchgang durch das Filter hindert, sei es durch Adsorption, Reaktion oder auf andere Art. Der verwendete Filtermaterialtyp hängt in jedem Fall vom Typ der zu analysierenden biologischen Flüssigkeit ab. Zum Beispiel kann man ein mikroporöses Filterelement verwenden, um Bakterienzellen oder Mikroorganismen aus der Probeflüssigkeit zu entfernen. In einer bevorzugten Ausführungsform, in der die Probe aus Vollblut besteht, umfaßt das Filterelement ein fasriges Material, welches Zellen, z.B. Erythrozyten, Leucozyten usw. vom Plasma oder Serum abtrennen kann. Typische geeignete fasrige Materialien sind unter anderem Glas, Quarz Celluloseacetat, Cellulose, synthetische Polymerfasern wie Polyamide, Polyester und ähnliche. Das fasrige Material kann mit einem Material wie Gelatine, inert oder entionisiert, oder mit Serumalbumin behandelt sein, um im wesentlichen jede Bindung des interessierenden Analyten hieran zu reduzieren oder auszuschalten. Außerdem kann das Filterelement 20 mit einem Material getränkt sein, welches spezifische Bestandteile aus der Flüssigprobe, zum Beispiel Lipoproteine, entfernen kann. Titandioxid ist für diesen Zweck geeignet. Die Membran 22 kann ein markiertes Reagens enthalten, welches entweder mit dem interessierenden Analyten oder dem an die Oberfläche der Kapillare fixierten ersten Reagens interaktiv ist.
  • Ein erstes Reservoir 24 ist zur Aufnahme der Waschlösung vorgesehen. Die Waschflüssigkeit kann auf einfache Weise in das Reservoir eingesiegelt oder in einem Beutel 26, wie dargestellt, bereitgestellt werden. Ein zweites Reservoir 28 kann ebenso nach Bedarf für ein Reagens vorgesehen werden, welches mit der Markierungsgruppe des markierten Reagens eine Interaktion eingeht, um die Markierung nachweisbar zu machen, wie in dem Fall, in dem die Markierung aus einem Enzym besteht und das Reagens ein Substrat für das Enzym ist. Gemäß der Darstellung wird das Reagens in einem Beutel 30 bereitgestellt. In einer Ausführungsform kann das Reagens, welches zum Nachweis der Markierung ausersehen ist, in einem getrennter Reservoir 32 in einer Papiermatrix, Membranmatrix oder ähnlichem bereitgestellt werden. Der Beutel 26 ist wie gezeigt innerhalb des Reservoirs 24 mit Hilfe einer dünnen Schicht 34 aus flexiblem Material wie Aluminiumfolie oder ähnlichem, welche das Reservoir 24 von der Atmosphäre abschließt, eingeschlossen. Durch Ausübung von Druck auf die dünne Schicht 34 etwa mit einem Stempel (nicht gezeigt) und damit Ausübung von Druck auf den Beutel 26 kann der Beutel zum Bersten gebracht und die Flüssigkeit darin durch die Öffnung 38, den Kanal 40 und die Öffnung 42 hindurch zum Eintritt in das Kapillarrohr 14 veranlaßt werden. Auf ähnliche Weise kann die Flüssigkeit im Beutel 30, sofern vorhanden, zum Einfließen in das Kapillarrohr 14 gebracht werden. Eine durchsichtige Zone oder Fenster 44 ist in dem Gehäuse mindestens oberhalb der Reaktionszone des Kapillarrohrs vorgesehen, um eine Ablesung der Reaktionszone mit Hilfe einer üblichen Nachweisvorrichtung, wie mit einem Densitometer, Fluorimeter oder ähnlichem zu ermöglichen.
  • Ein Abfallreservoir 46 ist vorgesehen, um verbrauchte Probe, Waschreagens oder verbrauchte Waschlösung aus dem Kapillarrohr aufzunehmen. Das Abfallreservoir 46 kann ein Flüssigkeitsabsorbens 48 und offene Bereiche 50 und 52 enthalten, um genügende Volumenkapazität zur Aufnahme von allem im Prüfverfahren verwendeten Probenabfall, Reagens usw. bereitzustellen. Ebenso kann ein Luftloch in der Abdeckfläche 55 des Abfallreservoirs 46 vorgesehen sein, um das Auffüllen des Reservoirs mit Abfallflüssigkeiten zu ermöglichen. In der in den Figuren 1 - 3 veranschaulicht Ausführungsform gelangen die Abfallflüssigkeiten vom Kapillarrohr 14 durch Membran 22 in das Abfallreservoir 46.
  • Die erfindungsgemäßen Immunprüfelemente können hergestellt werden, indem man anfangs zwei getrennte Teile fertigt d.h. einen oberen Teil und einen unteren Teil. Der untere Teil umfaßt die Bodenfläche des Kapillarrohrs sowie die Wände und die Bodenfläche der Reservoirs. Nach dem Festlegen des ersten Reagens auf der Oberfläche des Kapillarrohrs und dem Abfüllen der Waschlösung und bei Bedarf des zusätzlichen Reagens in die geeigneten Reservoirs werden der obere und der untere Teil zusammengebracht und miteinander verschweißt, etwa durch Ultraschallschweißen, Hitze und Druck usw. Das Gehäuse des Elements kann gefertigt sein aus jedem geeignetem Material, unter anderem zum Beispiel synthetischen Polymermaterialien, welche leicht verformt werden können. Ein bevorzugtes Material ist Polystyrol, welches eine Gammastrahlenbehandlung erfahren hat, um seine Fähigkeit zur Bindung von Antigenen oder Antikörpern zu fördern. Das Gehäuse kann durchsichtig oder opak sein, wobei für den Fall, daß es opak ist, ein durchsichtiges Fenster vorgesehen ist, welches den Nachweis der markierten Spezies erlaubt, welche als Ergebnis der Interaktion zwischen dem Analyten und den Reagenzien erhalten wird.
  • Figur 4, in der die bezeichneten Elemente mit denselben Nummern versehen sind, wie in den Figuren 1-3 gezeigt und dieselben Elemente darstellen, veranschaulicht eine andere Ausführungsform der Erfindung. In dieser Ausführungsform ist das Kapillarrohr 14 so modifiziert, daß ein zweiter Kapillarauslaß 56 einbezogen ist, welcher Luft hindurchläßt, ebenso ist ein Loch 58 in der oberen Fläche des Abfallreservoirs in Nachbarschaft zur Auslaßöffnung 56 vorgesehen, um sicherzustellen, daß das Kapillarrohr 14 mit Flüssigkeit gefüllt wird. Das Element kann ebenso ein Luftloch 62 in der oberen Fläche des Abfallreservoirs enthalten, wie in den Figuren 1-3 gezeigt. Die Luftlöcher 58 und 62 können geeigneterweise klein sein, oder sie können mit einem hydrophoben Material wie einer hydrophoben porösen Membran bedeckt sein, um Luft, aber gleichzeitig keine Flüssigkeit, hindurchzulassen.
  • Die Figuren 5 und 6 veranschaulichen eine Ausführungsform des Immunprüfelements, in der ein Reagensreservoir vorgesehen ist, welches ein Reagenzienvolumen enthält, das ausreicht, um sowohl als Waschflüssigkeit als auch als Reagens zur Interaktion mit dem an die Kapillare gebundenen Reagens und/oder mit dem Analyten zum Nachweis der Markierung zu dienen. Im Betrieb wird ein Tropfen Vollblut 64 durch die Öffnung 18 auf das Filter 20 geleitet, welches die Blutzellen vom Blutplasma trennt. Das Plasma gelangt in die Membran 22, welche ein markiertes Reagens enthält, das mit mindestens einem Teil des Probenanalyten interagiert und ein Konjugat bildet. Das Plasma wandert, bewirkt durch Kapillarkraft, zusammen mit dem Konjugat in das Kapillarrohr 14. Nachdem die Kapillare gefüllt und das Plasma innerhalb der Kapillare während der erforderlichen Zeitdauer der Inkubierung überlassen wurde, im Verlauf deren die Interaktionen zwischen dem Probenanalyten, dem markierten Reagens und dem an die Oberfläche des Kapillarrohrs gebundenen Reagens abgeschlossen werden, wird der Stempel 66 abwärts gedrückt, um in Berührung mit der Schicht 34 zu kommen und damit ausreichenden Druck auf den Beutel 26 auszuüben, was zum Bersten des Beutels führt. Das Reagens wird in das Kapillarrohr 14 überführt und zur gleichen Zeit verdrängt es jeglichen ungebundenen Analyten, markiertes Reagens oder darin suspendiertes oder gelöstes Konjugat enthaltendes Plasma. Das verdrängte Plasma gelangt in das Abfallreservoir 46, welches das absorbierende Material 48 enthält. Während der vorangegangenen Inkubationszeit hat im wesentlichen der gesamte Analyt mit dem markierten Reagens und dem an die Oberfläche des Kapillarrohrs gebundenen Reagens interagiert. Bedingt durch diese Interaktionen verbleibt die gebildete gebundene Spezies in der Kapillare und wird nicht durch das einströmende Reagens verdrängt. Nach einer geeigneten Inkubationsperiode für das Reagens zum Nachweis der Markierung wird diese durch das durchsichtige Fenster 44 mit Hilfe einer geeigneten üblichen Prüfvorrichtung nachgewiesen.
  • Figuren 7 und 8 veranschaulichen ein erfindungsgemäßes Immunprüfelement, bei dem die Waschflüssigkeit- und/oder Reagenzienreservoirs mit der/den Flüssigkeit(en) gefüllt werden und keine Beutel benötigt werden. Wie schon früher aufgezeigt, können solche Reservoirs in zwei Teilen gefertigt werden, welche dann zusammengebracht werden, das Kapillarrohr 14 auf dem Wege der Kapillarwirkung. Das Element beinhaltet eine Füllkapillare 70, welche die Einführung der durch die Membran 22 geleiteten Flüssigkeit in das Kapillarrohr 14 durch Kapillarwirkung ermöglicht. In dieser Ausführungsform gelangt die Flüssigkeit, welche sich anfangs in Kapillarrohr 14 befindet und dann daraus durch die Waschlösung und/oder ein Reagens ausgetrieben wird, in das Abfallreservoir, ohne daß es durch die Membran 22 geführt werden müßte. Die anderen Elemente der Vorrichtung und deren Betrieb gestalten sich wie vorgangs beschrieben.
  • Das erfindungsgemäße Immunprüfelement kann zur Ausführung jeglicher bekannten immunometrischen, Sandwich- oder Kompetitiv-Prüfverfahren für einen Analyten, z.B. ein Antigen oder einen Antikörper, verwendet werden. Diese Prüfverfahren sind dem Fachmann bekannt, eine ausführliche Erörterung hierüber ist hier nicht erforderlich. Kurz ausgeführt: In einem Typ von Sandwichprüfverfahren, in welchem ein Prüfelement zwei Reservoirs für Reagens und/oder Waschflüssigkeit enthält, wird eine Probe auf den Probeneinlaß gebracht, wandert durch eine ein markiertes Reagens enthaltende Schicht, nimmt dabei markiertes Reagens auf und gelangt durch die Kapillarwirkung in die Kapillare. Während einer geeigneten Inkubationszeit interagiert der Analyt in der Probe mit dem markierten Reagens und mit dem an eine Oberfläche der Kapillare gebundenen Reagens. Anschließend wird aus einem Reservoir innerhalb des Elements Waschflüssigkeit eingeführt, gelangt in die Kapillare und verdrängt die dort befindliche Flüssigkeit zusammen mit jeglichem nicht ausreagierten markierten Reagens. Die verdrängte Flüssigkeit wird in das Abfallreservoir getrieben. Ein anderes Reagens, welches dazu ausersehen ist, die markierte Gruppe des markierten Reagens nachweisbar zu machen, wird in die Kapillare eingeführt und verdrängt dort die Waschflüssigkeit, welche in das Abfallreservoir getrieben wird. Nach einer geeigneten Inkubationszeit wird das im Kapillarrohr erzeugte nachweisbare Signal gemessen.
  • In einer zweiten Ausführungsform, in der ein Sandwich-Prüfverfahren durchgeführt wird, finden drei Reservoirs, enthaltend Waschlösung und/oder Reagens, Verwendung in dem Element. Im ersten Schritt wird eine den Analyten enthaltende Probe in das Element eingeführt und gelangt durch Kapillarwirkung in die Kapillare, worin der Analyt mit dem in der Kapillare fixierten ersten Reagens eine Interaktion eingeht. Im zweiten Schritt wird ein markiertes Reagens, welches mit dem Analyten aus einem Reservoir des Elements interagiert, in die Kapillare eingeführt. In einem dritten Schritt wird eine Waschlösung aus einem Reservoir des Elements in die Kapillare eingeführt, um die Flüssigkeit darin zu verdrängen und die nicht ausreagierte Flüssigkeit in das Abfallreservoir zu befördern. In einem vierten Schritt wird eine Flüssigkeit, welche ein Substrat enthält, das mit dem Markierungsteil des markierten Reagens zum Zwecke der Nachweisbarmachung der Markierung interagiert, aus einem dritten Reservoir in die Kapillare geleitet, verdrängt dort die Waschflüssigkeit und veranlaßt das Substrat dazu, mit der an das erste Reagens fixierten Markierung zu interagieren. Die nachweisbar gemachte Markierung wird dann durch eine durchsichtige Öffnung in der Kapillare beobachtet.
  • In einem Beispiel fur ein kompetitives Prüfverfahren wird die den Analyten enthaltende Probe in das Element ein- geführt und mit einem markierten Analyten, der sich in einer porösen Schicht innerhalb des Mittels zur Einführung der Probe befindet, vermischt. Die Probe, der Analyt und der markierte Analyt werden dann durch Kapillarwirkung in die Kapillare eingeführt, worin sie mit einem fixierten ersten Reagens, weiches mit dem Analyten oder dem markierten Analyten reagiert, eine Interaktion eingehen. Anschließend wird die nicht ausreagierte Spezies aus der Kapillare mit Hilfe einer ausreichenden Menge Reagens entfernt, welches mit der Markierung unter Bildung einer nachweisbaren Gruppierung reagiert. Bei dieser Ausführungsform wird nur ein Reagensreservoir benötigt in einer anderen Ausführungsform wird die Kapillare zuerst mit einer Waschflüssigkeit aus einem Reservoir und anschließend mit einem Reagens, welches in einem zweiten Schritt mit der Markierung unter Bildung einer nachweisbaren Gruppierung reagiert, gewaschen. In dieser letzteren Ausführungsform werden zwei Reservoirs benötigt.
  • Unter Zuhilfenahme des erfindungsgemäßen Elements kann man jegliche chemische Interaktion ausnutzen, welche entweder im Markierungsteil des markierten Reagens oder in einem Reagens, das unter Bildung eines nachweisbaren Signals und einer Veränderung der Strahlungsemission mit dem Markierungsteil interagiert, eine Änderung der Strahlungsemission bewirkt. Zum Beispiel kann man jegliche Änderung der Fluoreszenz, der Chemilumineszenz, der Farbe oder andere Art der Veränderung der sichtbaren oder der nahsichtbaren Strahlung ausnützen. So kann die im markierten Reagens verwendete Markierung direkt oder indirekt nachweisbar sein. Die Markierung kann aus einem Fluorophor, einem Chromophor, einem Chemiluminophor, einem Phosphor oder einem Enzym bestehen. Wenn der Markierungsteil ein Enzym ist, kann dieses mit einem Substrat unter Bewirkung einer Absorptionsänderung interagieren, wenn das Substrat ein Chromogen ist, einer Fluoreszenzänderung, wenn das Substrat ein Fluorophor ist, einer Chemilumineszenzänderung, wenn das Substrat eine chemilumineszente Vorstufe ist oder einer Phosphoreszenzänderung, wenn das Substrat ein Phosphor ist.

Claims (1)

1. Integriertes Element (10) für die Analyse einer flüssigen Probe, enthaltend eine zu bestimmende Komponente, wobei das Element ein Zugabeteil für die flüssige Probe, eine Anzahl von Reagensien und einen Meßbereich enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Element (10) enthalt:
eine Gehäuse, enthaltend ein Kapillarrohr (14) mit einer Höhe von 0,02 - 0,5 mm, einer Breite von 1 - 10 mm und einer Länge von 5 - 20 mm, wobei das Rohr eine obere und eine untere (16) Oberfläche hat, die einander gegenüberliegen, wobei mindestens ein Teil der oberen und/oder der unteren (16) Oberflache ein daran gebundenes Reagens enthält, das entweder aus der zu bestimmenden Komponente oder dem Bindungspartner der zu bestimmenden Komponente besteht, wobei das gebundene erste Reagens eine Reaktionszone begrenzt und mit der zu bestimmenden Komponente interaktiv ist, um eine erste nicht-diffundierbare Spezies zu bilden, und die obere und/oder untere Oberfläche einen transparenten Bereich (44) enthält, der die Messung der Strahlung aus mindestens einem Teil der Reaktionszone ermöglicht;
ein markiertes zweites Reagens, das aus der zu bestimmenden Komponente oder dem Bindungspartner der zu bestimmenden Komponente besteht und mit der ersten nicht-diffundierbaren Spezies oder dem ersten Reagens interaktiv ist, um eine zweite markierte Spezies zu bilden;
ein Zugabeteil (18) zum Einführen mindestens eines Teils der Probe und des markierten zweiten Reagens in das Kapillarrohr (14) durch Kapillarkräfte;
mindestens ein Reaktantenreservoir (24), das eine Waschlösung oder ein drittes Reagens enthält, welches mit der zweiten markierten Spezies interaktiv ist, wobei jedes Reaktantenreservoir (24) in Fluidverbindung mit dem Kapillarrohr steht;
ein Abfallreservoir (46) in Fluidverbindung mit dem Kapillarrohr (14), das Abfallflüssigkeit aus dem Kapillarrohr aufnehmen kann;
und das Zugabeteil (18) wobei sich jedes Reaktantenreservoir (24) und das Abfallreservoir (46) innerhalb des Gehäuses befinden.
2. Element nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Zugabeteil (18) eine poröse Membran (22) in Fluidverbindung mit der Kapillare enthält.
3. Element nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Filterelement (20) enthält, das an die Membran angrenzt.
4. Element nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Zugabeteil (18) zum Einführen der Probe das markierte Reagens enthält.
5. Element nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die poröse Membran (22) das markierte Reagens enthält.
6. Element nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, dadurch gekennzeichnet, daß es ein, zwei oder drei Reagensreservoirs enthält.
7. Element nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die poröse Membran (22) einen markierten Antikörper enthält.
8. Element nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Markierungssubstanz des markierten Reagens ein Enzym darstellt.
9. Verfahren zum Analysieren eines Analyten in einer flüssigen Probe, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren innerhalb der Umgrenzung eines integrierten Elements (10), wie es in Anspruch 2 definiert ist, durchgeführt wird und (folgende Schritte) umfaßt:
Einführen einer flüssigen Probe in eine poröse Schicht (22) innerhalb des Elements, wobei die poröse Schicht (22) ein markiertes Reagens enthält, das mit dem Analyten interaktiv ist;
Überführen des Analyten und des markierten Reagens durch Kapillarkraft in eine Kapillare (14) mit einer oberen und einer unteren (16) Oberfläche, die einander gegenüberliegen, und mit einem ersten Reagens, das an mindestens eine dieser Oberflächen gebunden ist, wobei das erste Reagens mit dem Analyten und dem markierten Reagens interaktiv ist, um eine erste, nicht-diffundierte Spezies zu bilden, welche das markierte Reagens, den Analyten und das erste Reagens enthält;
Waschen der kapillare mit einer flüssigen Zusammensetzung, die sich in einem Reservoir (24) innerhalb des Elements und in Fluidverbindung, mit der Kapillare (14) befindet, um einen Teil der Probe, die nicht mit dem ersten Reagens interagiert hat, in ein Abfallreservoir (46) zu überführen, das innerhalb des Elements angeordnet ist;
und Nachweis des markierten Reagens.
18. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das markierte Reagens nachgewiesen wird, nachdem der Analyt mit dem ersten Reagens und dem markierten Reagens interagiert hat.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das markierte Reagens nachgewiesen wird, indem die Kapillare (14) mit einer ausreichenden Menge einer flüssigen Zusammensetzung gewaschen wird, um nicht-umgesetzte Probe aus der Kapillare zu entfernen und eine nachweisbare Spezies mit praktisch dem gesamten markierten Reagens, das mit dem Analyten in der Kapillare interagiert hat, zu bilden.
12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das markierte Reagens nachgewiesen wird, indem die Kapillare (14) mit einer Waschlösung gewaschen wird, um nicht-umgesetzte Probe aus der Kapillaren (14) zu entfernen, und daß die Waschlösung in der Kapillare (14) durch ein zweites flüssiges Reagens ersetzt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9, 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das markierte Reagens mit einem Enzym markiert ist.
14. Verfahren zum Analysieren eines Analyten in einer flüssigen Probe, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren innerhalb der Umgrenzung eines integrierten Elements (10), wie es in Anspruch 1 definiert ist, durchgeführt wird und (folgende Stufen) umfaßt:
Einführen einer flüssigen Probe durch Kapillarkräfte in eine Kapillare (14) mit einer oberen und einer unteren (16) Oberfläche, die einander gegenüberliegen, und mit einem ersten Reagens, das an mindestens eine dieser Oberflächen gebunden ist, wobei das erste Reagens mit dem Analyten interaktiv ist, um eine erste nicht-diffundierbare Spezies zu bilden, die den Analyten und das erste Reagens enthält;
Waschen der Kapillare (14) mit einer flüssigen Waschzusammensetzung, die sich in einem Reservoir (24) innerhalb des Elements (10) befindet, wobei das Reservoir (24) in Fluidverbindung mit der Kapillare (14) steht, um den Teil der Probe, der nicht mit dem ersten Reagens interagiert hat, in ein Abfallreservoir (46) zu überführen, das in dem Element (10) angeordnet ist;
Überführen eines markierten Reagens, das mit dem Analyten interaktiv ist, aus einem Reservoir (28) innerhalb des Elements (10) in die Kapillare (14) und Ableitung der flüssigen Waschzusammensetzung aus der Kapillare (14) in das Abfallreservoir (46);
Inkubieren des markierten Reagens und der ersten, nichtdiffundierbaren Spezies, um eine Interaktion zwischen dem Analyten und dem ersten Reagens zu bewirken, wobei eine zweite, nicht-diffundierbare Spezies gebildet wird;
und Nachweis der zweiten, nicht-diffundierbaren Spezies;
15. Verfahren nach Auspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das markierte Reagens nachgewiesen wird, indem die Kapillare (14) mit einer ausreichenden Menge einer flüssigen Zusammensetzung gewaschen wird, um nicht-umgesetzte Proben aus der Kapillare (14) zu entfernen und um eine nachweisbare Spezies mit praktisch dem gesamten markierten Reagens, das mit dem Analyten in der Kapillare (14) interagiert hat, zu bilden.
18. Verfahren zum Analysieren eines Analyten in einer flüssigen Probe, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren innerhalb der Umgrenzung eines integrierten Elements (10), wie es in Anspruch 2 definiert ist, durchgeführt wird und (folgende Schritte) umfaßt:
Einführen einer einen Analyten enthaltenden flüssigen Probe in eine poröse Schicht (22) innerhalb des Elements (10), wobei die poröse Schicht (22) ein markiertes Reagens enthält;
Einführen des markierten Reagens und des Analyten durch Kapillarkräfte in eine Kapillare (14) mit einer inneren Oberfläche und einem ersten Reagens, das an die innere Oberfläche gebunden ist, wobei das erste Reagens mit dem Analyten interaktiv ist, um eine erste nicht-diffundierbare Spezies zu bilden, die den Analyten und das erste Reagens enthält, und eine zweite nicht-diffundierbare Spezies zu bilden, die das erste Reagens und das markierte Reagens enthält;
Waschen der Kapillare (14) mit einer flüssigen Zusammensetzung, die sich in einem Reservoir (24) innerhalb des Elements (10) befindet und in Fluidverbindung mit der Kapillare (14) steht, um den Teil der Probe und des markierten Reagens, die nicht mit dem ersten Reagens interagiert haben, in ein Abfallreservoir (46) zu überführen, das sich innerhalb des Elements befindet;
und Nachweis des markierten Reagens.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das markierte Reagens nachgewiesen wird, nachdem das markierte Reagens mit dem ersten Reagens interagiert hat.
18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das markierte Reagens nachgewiesen wird, indem die Kapillare mit einer ausreichenden Menge einer flüssigen Zusammensetzung gewaschen wird, um nicht-umgesetzte Probe aus der Kapillare (14) zu entfernen, und um eine nachweisbare Spezies mit praktisch dem gesamten markierten Reagens, das mit dem ersten Reagens in der Kapillare (14) interagiert hat, zu bilden.
19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das markierte Reagens nachgewiesen wird, indem die Kapillare (14) mit einer Waschlösung gewaschen wird, um nicht-umgesetzte Probe aus der Kapillare (14) zu entfernen, und daß die Waschlösung in der Kapillare (14) mit einem zweiten flüssigen Reagens entfernt wird.
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