DE69016740T2 - Analytisches element. - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft analytische Elemente, die sich zur Verwendung in automatisierten analytischen Testsystemen eignen und insbesondere ein analytisches Element, welches ein dünnes, poröses Teil enthält.
- In EP-A-0 206 561 wird ein diagostisches Gerät offenbart, welches eine Filtervorrichtung enthält, die aus einem Glasfaser-Filterelement bestehen kann. Die Probenflüssigkeit und andere flüssige Reagenzien werden über einen Zulauftrichter mit Abgabeöffnung auf die Mitte des Filterelements aufgebracht. Die Vorrichtung enthält auch mindestens eine Riffelung, welche die obere Fläche des Filterelements berührt und leicht andrückt, um damit ein Fließen an der Oberfläche zu verhindern, so daß die Flüssigkeit auf die Reaktionszone im Filter hin und durch die Reaktionszone hindurch geleitet wird.
- In EP-A-0 306 336 wird ein Analysengerät mit Mehrfachausgängen offenbart, welches ein Gehäuse enthält und wobei in dem Gehäuse eine Vorrichtung angebracht ist, in der eine erste Komponente eines spezifischen Bindungspaares festgehalten und durch die Komponente mittels Kapillarwirkung Flüssigkeit transportiert werden kann.
- Mit Hilfe automatisierter Analysenausrüstung können verschiedene Arten chemischer Tests durchgeführt werden, wobei die Analyse biologischer Substanzen bei der Gesundheitsfürsorge am Menschen ein Beispiel für Tests von besonderem Interesse ist. Mit Hilfe automatisierter Analysenausrüstung kann eine große Anzahl von Testproben auf schnellem Weg verarbeitet werden. Eine derartige Ausrüstung wird in Einrichtungen der Gesundheitsfürsorge, unter anderem in Krankenhäusern und Laboratorien, verwendet. Biologische Flüssigkeiten, wie Vollblut, Plasma oder Serum, werden untersucht, um Aufschlüsse über Krankheiten zu erhalten, um den Spiegel therapeutischer Arzneimittel zu überwachen, usw.
- In der automatisierten Analysenausrüstung wird typischerweise eine Probe der Testflüssigkeit in einer Probenschale bereitgestellt, und alle Verfahrensschritte, darunter das Einpipettieren der Probe auf ein Analysentestelement, die Inkubation und das Ablesen des erhaltenen Signals, erfolgen automatisch. Typischerweise enthält das Testinstrument eine Reihe von Arbeitsstationen, wobei in jeder einer der Schritte innerhalb des Testverfahrens ausgeführt wird. Das analytische Element kann auf verschiedenen Wegen von einer Arbeitsstation zur nächsten transportiert werden, etwa auf einem Karussell, um die Testschritte der Reihe nach durchführen zu können.
- Ein Typ eines analytischen Elements zur Verwendung in einer automatisierten Analyse enthält ein dünnes, poröses Teil, etwa einen Bausch aus fasrigem Maschenmaterial, welcher als Ort für das Zustandekommen der Umsetzung(en) und/oder Wechselwirkung(en) dient. Solche analytischen Elemente können auch Vorratskammern zur Aufbewahrung von Reagenzien, zum Mischen von Flüssigkeiten, zum Verdünnen von Proben usw. enthalten. Die analytischen Elemente weisen auch eine Öffnung auf, um das Einbringen einer vorgesehenen Menge an Probenflüssigkeit, und sofern erforderlich, jegliches anderen erforderlichen Reagens/Reagenzien auf das poröse Teil, etwa durch eine Pipette, zu ermöglichen. Das analytische Element kann auch ein Fenster aufweisen, um ein als Ergebnis der Verfahrensschritte erzieltes Signal, typischerweise eine Fluoreszenz oder colorimetrisch ermittelbare Veränderung in den im porösen Teil vorliegenden Reagenzien, etwa mittels eines ins Instrument einbezogenen Spektrophotometers oder Fluorometers, ablesen zu können.
- Die Reagenzien-Vorratskammer(n) in solchen analytischen Elementen können mit einer aufreißbaren oder punktierbaren dünnen Folienschicht versiegelt sein und damit ein in sich geschlossenes Element bereitgestellt werden, in welchem die erforderlichen Testreagenzien in dem Element selbst mitgeführt werden. Das automatisierte, analytische Testinstrument enthält die erforderliche(n) Pipette(n) und Vorrichtungen zum Anbringen und Bedienen der Pipette(n), um damit die Probeflüssigkeit und andere Reagenzien in eine Mischkammer und/oder zu dem porösen Teil hin zu leiten, wodurch die Umsetzung(en) und/oder Wechselwirkung(en), auf welchen die Analyse beruht, stattfinden können. Eine Vorrichtung zur Steuerung der Temperatur innerhalb des analytischen Testinstruments ermöglicht die Inkubation der Testprobe bei der für das Analysenverfahren erforderlichen Temperatur.
- Von besonderem Interesse ist ein analytisches Element, welches ein dünnes, poröses Teil enthält, das innerhalb einer Führung gehalten wird, welche durch an das poröse Teil angrenzende Flächen festgelegt wird, wobei das poröse Teil zwischen zwei durch ein Gehäuse festgelegte Kammern zu liegen kommt. Die erste Kammer dient zur Abgabe von Flüssigkeit, welche auf das poröse Teil aufgebracht werden soll, und die zweite Kammer dient zum Sammeln von Flüssigkeit, welche aus dem porösen Teil und der sie tragenden Führung verdrängt wird. Die Abgabekammer kann dazu dienen, jegliche in der Analyse erforderliche Flüssigkeit, darunter Probenflüssigkeiten, Reagenzlösungen, Waschflüssigkeiten usw., auf das poröse Teil aufzubringen. Während eines Testschritts, in dem eine Flüssigkeit auf das poröse Teil aufgebracht wird, etwa beim Waschen des Teils zur Entfernung von Überschuß an ungenutztem Reagenz/Reagenzien, wird die Abgabekammer mit der Waschflüssigkeit gefüllt, welche dann über eine Öffnung an der Unterseite der Abgabekammer dem porösen Teil entlang wandert und damit alle(s) ungenutzte(n) Reagenz/ien zusammen mit der vorher vorhandenen Flüssigkeit aus dem porösen Teil und der unterstützenden Führung in die Sammelkammer treibt.
- Das poröse Teil hat eine Dicke in der Größenordnung von etwa einem halben Millimeter, und die oberen und unteren Führungsflächen, welche es an Ort und Stelle festhalten, sind von einander etwa gleich weit oder geringfügig weiter von einander entfernt. Die Abmessungen des dünnen porösen Teils und dessen Grad an Kapillarität sind so eingestellt, daß die darauf abgeschiedene Flüssigkeit durch Kapillarwirkung zur Wanderung durch das gesamte Teil hindurch veranlaßt wird.
- Aufgrund der Kapillarwirkung beim Transport der Flüssigkeit tritt ein Problem bei dem/den Schritt(en) des Aufbringens von Flüssigkeit auf. Man hat gefunden, daß ein Teil der Flüssigkeit beim Austritt aus der unteren Öffnung der Abgabekammer sich in einer Schicht zwischen einer Fläche des porösen Teils und einer an diese Fläche angrenzenden Führungswand ausbreiten kann. Diese Ausbreitung scheint auf der Kapillarwirkung und der Oberflächenspannung von einigen Flüssigkeiten zu beruhen.
- Dieses Problem kann besonders störend werden, wenn eine Waschflüssigkeit auf das poröse Teil aufgebracht wird, um daraus einen Überschuß an ungenutzten Reagenzien zu entfernen. Da ein Teil der Waschflüssigkeit entlang der Oberfläche des porösen Teils fließt und damit innerhalb desselben für die Entfernung von überschüssigen ungenutzten Reagenzien nicht verfügbar ist, kann ein ungenaues Ergebnis die Folge sein.
- Es ist deshalb ein Ziel dieser Erfindung, ein analytisches Element bereitzustellen, welches ein poröses Teil enthält und in welchem das vorstehend genannte Problem nicht stört.
- Diese und weitere Ziele und Vorteile werden erfindungsgemäß erreicht, indem man ein analytisches Element bereitstellt, welches ein poröses Teil enthält, das als Ort für die Umsetzungen und/oder Wechselwirkungen dient, welche während des Analysenverfahrens eintreten. Das poröse Teil befindet sich zwischen Führungsflächen, die von einem Gehäuse gebildet werden, wobei diese Führungsflächen dem porösen Teil Halt gewähren. Das poröse Teil befindet sich zwischen zwei durch das Gehäuse vorgebildeten Kammern, wobei eine davon an ihrer unteren Begrenzung einen Ausgang enthält und welche zur Abgabe von Flüssigkeiten, wie Probenflüssigkeiten, Reagenzlösungen, Waschflüssigkeiten usw., zum Aufbringen an einem Ende des porösen Teils, dient. Die zweite Kammer dient zum Auffangen von Flüssigkeit und ungenutzten Reagenzien, welche durch Einführung einer anderen Flüssigkeit während des Analysenverfahrens aus dem porösen Teil und seiner Führung entfernt werden.
- Das analytische Element kann in dem Gehäuse auch eine Öffnung aufweisen, um der Flüssigkeit Zugang zur Mitte des porösen Teils zu verschaffen und damit das Aufbringen von Probenflüssigkeit und anderen Reagenzien an dieser Stelle zu ermöglichen. Außerdem kann das Gehäuse auch andere Kammern enthalten, die als Vorratskammern zur Aufbewahrung von Testreagenzien, zum Mischen von Flüssigkeiten oder zur Verdünnung von Proben dienen. Das Gehäuse kann unter dem porösen Teil auch ein Fenster enthalten, um das Ablesen des als Ergebnis des Analysenverfahrens erzielten Signals von der Unterseite des analytischen Elements aus zu ermöglichen.
- In einer bevorzugten Ausführungsform ist das analytische Element in sich geschlossen und enthält eine oder mehrere Kammern, welche zur Aufbewahrung von Testreagenzien oder Waschflüssigkeiten, zum Mischen von Flüssigkeiten oder zur Verdünnung von Proben dienen. Die Vorratskammern werden versiegelt, etwa durch eine aufreißbare oder punktierbare dünne Folienschicht. Solche tragbaren, in sich geschlossenen analytischen Elemente werden besonders bevorzugt, da sie leicht transportiert werden können und sich für die Verwendung zusammen mit automatisierten, analytischen Testinstrumenten eignen. Die dünnen Folienschichten können auf leichte Weise, etwa mittels einer Pipettenspitze, punktiert oder aufgerissen und die Reagenzien entnommen und an das poröse Teil abgegeben werden.
- Einem entscheidenden erfindungsgemäßen Merkmal entsprechend ist die Kammer, welche zur Abgabe von Flüssigkeit zwecks Aufbringung von Flüssigkeit an einem Ende des porösen Teils dient und an der unteren Fläche der Kammer einen Ausgang für den Zutritt solcher Flüssigkeit aufweist, mit einer Erhebung versehen, welche sich entlang des Umfangs des Ausgangs und ebenso abwärts in das poröse Teil selbst erstreckt. Die Erhebung soll sicherstellen, daß die Flüssigkeit sich eher in und durch das poröse Teil hindurch ausbreitet als entlang des Raumes zwischen der oberen Fläche des porösen Teils und der angrenzenden Führungsfläche, innerhalb welcher sich das poröse Teil befindet. Im allgemeinen ragt die Erhebung vorzugsweise etwa einen halben Abstand zwischen der oberen und der unteren Fläche des porösen Teils in dieses hinein. Das Hineinragen der Erhebung in das poröse Teil bewirkt, daß im wesentlichen die gesamte Flüssigkeit von dem Teil aufgenommen wird und keine merkliche Flüssigkeitsmenge entlang des Raumes zwischen dem Teil und der Führungsfläche fließen kann. Wenn man die Erhebung auf diese Weise gestaltet, erfolgt die Bewegung der Flüssigkeit durch das poröse Teil hindurch viel wirkungsvoller.
- In einer Ausführungsform als immunometrisches Sandwich-Analysenverfahren, das mit den erfindungsgemäßen analytischen Elementen durchgeführt werden kann, ist es erforderlich, über die Abgabekammer Waschflüssigkeit an einem Ende des porösen Teils aufzubringen, um alle ungenutzten Reagenzien zusammen mit der vorhandenen Flüssigkeit aus dem Teil und seiner Führung zu entfernen und/oder eine in einem der Reagenzien vorliegende Markierung nachweisbar zu machen. Typischerweise erfordert der Waschschritt eine vergleichsweise große Menge an Flüssigkeit, z.B. etwa 50 Mikroliter (ul) bis etwa 100ul oder mehr. Wenn man nun die Erhebung so, wie vorstehend beschrieben, um den Ausgang aus der Abgabekammer herum anbringt, kann das gesamte Volumen auf einmal in die Kammer abgegeben werden und die Flüssigkeit langsam während eines Zeitraums von z.B. etwa 1 bis 2 Minuten in und durch das poröse Teil fließen, was zu einem sehr wirksamen Waschvorgang führt. Außerdem ist die Pipette verfügbar, um einen Verfahrensschritt oder -schritte in Verbindung mit Arbeitsgängen in anderen im Instrument befindlichen analytischen Elementen durchzuführen, womit der Durchsatz des Instruments erhöht wird. Die Abgabezeit würde sich wesentlich verlängern, wenn man die Pipette an Ort und Stelle belassen müßte, um die Waschflüssigkeit langsam abzugeben und damit sicherzustellen, daß sie sich in und durch das poröse Teil hindurch ausbreitet.
- Die vorgenannten Gesichtspunkte und andere Merkmale der Erfindung werden in der folgenden Beschreibung zusammen mit den begleitenden Zeichnungen erklärt, wobei
- Fig.1 eine teilweise schaubildliche, stilisierte Ansicht eines analytischen Instruments darstellt, in dem erfindungsgemäße analytische Elemente verwendet werden, wobei die Elemente in dem Instrument zu verschiedenen Arbeitsstationen hinbewegt werden und Pipetten zur Verabreichung flüssiger Reagenzien verwendet werden können;
- Fig.2 eine vereinfachte isometrische Ansicht eines bevorzugten analytischen erfindungsgemäß gebauten Elements darstellt, wobei das Element in dem Instrument in Fig. 1 verwendet wird;
- Fig.3 eine vergrößerte Ansicht eines Längsschnitts des analytischen Elements entlang der Linie 3-3 in Fig.2 darstellt;
- Fig.4 eine Querschnittsansicht des analytischen Elements entlang der Linie 4-4 in Fig.2 darstellt,
- Fig.5 eine vergrößerte Detailansicht einer Erhebung im Ausgang der Abgabekammer aus den Figuren 3 und 4 darstellt;
- Fig.6 eine Querschnittsansicht des analytischen Elements entlang der Linie 6-6 in Fig. 2 darstellt; und
- Fig.7 eine Ansicht eines Schnittes entlang der Linie 7-7 im analytischen Element von Fig.3 darstellt, wobei das Bild von Fig.7 in einer horizontalen Ebene eine obere Fläche eines porösen Teils und die Stellung einer Abgabeöffnung, eine Öffnung im Oberteil des Gehäuses und einen Absorber des Elements in seiner Beziehung zum porösen Teil zeigt.
- In Fig.1 wird ein analytisches Instrument 20 gezeigt, welches eine automatische Abfolge von Verfahrensschritten zur Durchführung einer Analyse einer Testprobe ermöglicht. Eine Vielfalt von analytischen Elementen 22 kann zur gleichen Zeit aufgearbeitet und damit die Durchsatzgeschwindigkeit des Instruments erhöht werden, wobei ein Verfahrensschritt an einem analytischen Element gleichzeitig mit der Durchführung anderer Verfahrensschritte an anderen analytischen Elementen erfolgt. Das Instrument 20 enthält eine Drehscheibe oder Karussell 24, welche mittels eines Motors 28 um eine Achse 26 rotiert. Beispielsweise kann der Motor 28 mechanisch über ein Getriebe 30 an das Karussell 24 angeschlossen sein. Das Karussell 24 trägt die analytischen Elemente 22 von einer Arbeitsstation zu einer anderen Arbeitsstation, wobei zwei derartige Arbeitsstationen 32 und 34 beispielhaft in Fig.1 gezeigt werden. Das Karussell 24 rotiert innerhalb einer temperaturgesteuerten Kammer 36, die ein Heizelement 38 zur Aufrechterhaltung der gewünschten Temperatur an den verschiedenen Arbeitsstationen aufweist, um einen Inkubationsschritt zu ermöglichen.
- Die Arbeitsstation 32 ist eine Pipettierstation, in der Probenflüssigkeit und Testreagenzien an die analytischen Elemente 22 abgegeben werden. Beispielhaft werden zwei Pipetten 40 und 42 gezeigt. Vorzugsweise verwendet man Pipetten mit Wegwerfspitzen (nicht gezeigt), wobei jede Wegwerfspitze zur Abgabe von nur einer Flüssigkeit verwendet und dann verworfen wird, um damit eine Kontamination zu vermeiden, welche zu Fehlern im Analysenergebnis führen könnte. Die Pipetten 40 und 42 werden mittels eines durch gestrichtelte Linien angegebenen mechanisch mit den Pipetten 40 und 42 verbundenen Pipettiermechanismus 44 in Stellung gebracht und bedient.
- Während des Analysenverfahrens erfolgt als Ergebnis der Umsetzung(en) und Wechselwirkung(en) zwischen der Probe und dem/den Testreagenz(ien), welche auf dem porösen Teil stattfinden, eine nachweisbare Änderung im analytischen Element, welche der Anwesenheit des in der Probe interessierenden Analyten entspricht. Die nachweisbare Veränderung kann in einem Farbwechsel bestehen, welcher, etwa mittels eines Densitometers, spektrophotometrisch abgelesen werden kann, oder es kann eine Fluoreszenzäußerung als Signal erzeugt und spektrofluorometrisch abgelesen werden, wenn es sich um eine Analysenmethode handelt, die auf einer mit Fluoreszenz markierten biologisch aktiven Spezies beruht oder bei welcher eine fluoreszierende Spezies als Ergebnis einer Reaktion zwischen den Testreagenzien erzeugt wird. Die nachweisbare Veränderung kann von oberhalb oder unterhalb des analytischen Elements aus abgelesen werden. Bei der Arbeitsstation 34 wird beispielhaft ein Fluorometer 46 gezeigt, welches das poröse Teil des analytischen Elements bestrahlt und die von der darin vorliegenden fluoreszierenden Spezies emittierte Fluoreszenz mißt. Aus der gezeigten Ausführungsform geht hervor, daß im Karussell 24 eine kleine Öffnung (nicht gezeigt) vorhanden ist, welche zuläßt, daß die Beleuchtungsstrahlung das poröse Teil erreicht und daß die reflektierte Fluoreszenzemission aufgefangen und gemessen werden kann. Es ist offensichtlich, daß das Karussell für die Aufnahme einer veränderlichen Anzahl von analytischen Elementen 22 ausgerüstet ist. Jeder Ort oder Halterungsplatz 54 zur Aufnahme der Kartuschen 22 ist, wie vorstehend gezeigt, mit einer kleinen Öffnung 56 versehen. Beim Laufen des Motors 28 wird der Pipettiermechanismus 44 und das Fluorometer 46 mittels der Zeitsteuerungseinheit 58 synchronisiert.
- Wie vorstehend beschrieben, enthalten die erfindungsgemäßen analytischen Elemente ein Gehäuse, welches ein poröses Teil umfaßt, das zwischen einer Kammer mit einem Ausgang zur Abgabe von Flüssigkeit an einem Ende des porösen Teils und einer Kammer zur Aufnahme von Flüssigkeit und überschüssiger ungenutzter Reagenzien angeordnet ist. Die analytischen Elemente können ebenso eine Kammer mit eingebautem Ausgang enthalten, welche die Abgabe von Flüssigkeiten, wie Probenflüssigkeit und Testreagenzien, auf den Mittelteil des porösen Teils erlaubt. Die Probenflüssigkeit und die Testreagenzien können in Vorratsschalen innerhalb des analytischen Instruments bereitgestellt, von einer Pipette 40 oder 42 aufgesogen und zu geeigneten Zeiten während des Analysenverfaherns an das analytische Element abgegeben werden. Nach einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein in sich geschlossenes analytisches Element bereitgestellt, welches alle für die vorgesehene Analyse erforderlichen Testreagenzien, ausgenommen die Probenflüssigkeit, mit sich führt. Diese teilweise in Fig.1 und ausführlich in den Figuren 2-7 gezeigte bevorzugte Ausführungsform enthält eine Vielzahl von Kammern in einem Gehäuse 60 eines analytischen Elements 22, worin eine erste Kammer als vorderer Vorratsbehälter 62 für die Aufbewahrung eines in der Analyse zu verwendenden Reagens, eine zweite Kammer als hintere Vorratskammer 64 für die Aufbewahrung eines anderen flüssigen Reagens für die Analyse, eine wahlfreie dritte Kammer als Mischgefäß 66 zum Vermischen von Reagenzien dient und eine vierte Kammer einen Teil einer Abgabevorrichtung 68 bildet, welche zur Abgabe einer Flüssigkeit an einem Ende des porösen Teils 74 verwendet wird. Ebenso wird eine innerhalb des Gehäuses befindliche Kammer 70 gezeigt, in welcher sich ein absorbierendes Material zur Absorption von aus dem porösen Teil und deren Führung entfernter Flüssigkeit, wie sie sich etwa als Waschflüssigkeit infolge Kapillarwirkung durch das poröse Teil hindurchbewegt, befindet. Über der vorderen Vorratskammer 62 und der hinteren Vorratskammer 64 kann sich eine zerreißbare oder punktierbare Folie 72 befinden, um die flüssigen Reagenzien innerhalb dieser Vorratskammern einzuschließen, womit das Merkmal des in sich geschlossenen Aufbaues zustandekommt.
- Ebenso ist in dem analytischen Element das poröse Teil 74 enthalten, welches aus jeglicher dünnen, porösen Komponente bestehen kann, die ein durchgehend zusammenhängendes Netzwerk von Öffnungen aufweist, so daß eine auf diesem Teil abgeschiedene Flüssigkeit sich infolge der Kapillarwirkung über das Teil hinweg ausbreitet, und welches das/die Reaktionsprodukt(e) der Analyse festhalten kann. Die dünne, poröse Komponente kann jegliches geeignete Element darstellen, etwa eine poröse Membran, einen Bausch fasrigen Maschenwerks und ähnliches, und kann aus jeglichem geeigneten Material bestehen, wie aus Glas, Polymermaterial, Papier usw. In einer bevorzugten Ausführungsform besteht das poröse Teil 74 aus einem Bausch fasrigen Maschenwerks, welcher aus jeglichem fasrigen Material bestehen kann; als bevorzugtes Material dient ein nicht-gewebtes Glasfasermaschenwerk, wobei die Fasern sehr dünn sind, etwa im Größenbereich von 0,5um bis 2,5um, z.B. etwa ein Mikrometer (um).
- Das poröse Teil 74 ist in einer innerhalb des Gehäuses 60 ausgebildeten Führung 76 befestigt, die obere und untere Flächen 78 bzw. 80 aufweist, welche ausreichende Entfernung voneinander haben, um den Bausch 74 zu stützen. Zum Beispiel kann der Abstand zwischen der oberen Führungsfläche 78 und der unteren Führungsfläche 80 im Bereich von etwa 0,30 mm bis etwa 0,60 mm liegen; vorzugsweise beträgt der Abstand etwa 0,4 mm.
- Das poröse Teil 74 erstreckt sich von der Abgabekammer 68 bis zur Kammer 70, welche das absorbierende Material enthält. Die Abgabekammer 68 ist zur Aufbewahrung einer Flüssigkeit als Schacht 82 ausgebildet, wobei die Abgabekammer 68 einen Ausgang 84 an der Unterseite des Schachtes 82 enthält, womit die Flüssigkeit aus dem Schacht 82 mit dem porösen Teil 74 in Verbindung gebracht wird. Der Ausgang 84 ist um eine Längsmittellinie des porösen Teils 74 herum angeordnet und erstreckt sich nur geringfügig nach jeder der Seitenkanten 86 und 88 desselben. Ein Flüssigkeit absorbierendes Material 90, welches aus jedem geeigneten Material bestehen kann, befindet sich innerhalb der Kammer 70 und bildet einen Teil der Kammer 70, um Flüssigkeit aufzunehmen, welche aus der Führung und dem porösen Teil ausgetrieben wird. Das absorbierende Material 90 grenzt an das poröse Teil 74 an, und in einer bevorzugten Ausführungsform bildet es einfach eine Fortsetzung des porösen Materials in hinund hergefalteter Weise.
- Das Gehäuse 60 enthält vorzugsweise eine Kammer 92, die unmittelbar oberhalb der waagrechten oberen Fläche 94 des porösen Teils 74 angeordnet ist und an ihrer unteren Begrenzung einen Ausgang hat, um die Abgabe von Flüssigkeit an das poröse Teil 74 zu ermöglichen. Das Gehäuse 60 kann auch ein durchsichtiges Fensterteil 96 enthalten, welches unmittelbar unter der unteren Fläche 98 des Bausches 74 liegt, um Licht, das zur Messung der in dem porösen Teil als Ergebnis des Analysenverfahrens bewirkten nachweisbaren Veränderung verwendet wird, hindurchtreten zu lassen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Gehäuse 60 eine Öffnung angrenzend an die untere Fläche des porösen Teils 74, z.B. in der als durchsichtiges Fenster 96 gezeigten Fläche, womit das Licht auf das poröse Teil gelenkt werden kann, ohne daß es durch das Material, aus welchem das Gehäuse 60 besteht, hindurchtreten muß. Sowohl die Kammer 92 als auch das durchsichtige Fenster 96 sind in der erfindungsgemäßen bevorzugten Ausführungsform rechteckig ausgebildet, obwohl das Fenster oder die Öffnung verschiedene Formen, etwa rund oder elliptisch, annehmen können. Ebenso haben die Kammer 92 und das Fenster 96 entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform dieselbe Größenordnung; allerdings können sie bedarfsweise auch verschiedene Größen aufweisen. Die Kammer 92 und das Fenster 96 befinden sich im allgemeinen etwa in der Mitte zwischen der Abgabekammer 68 und der Absorptionskammer 70.
- Es ist günstig, bei der Zusammenstellung des Elements 22 das Gehäuse zuerst aus einem unteren Teil in Form eines Bootes 100 und dann aus einem oberen in das Boot 100 einzusetzenden Teil in Form eines Einsatzes 102 zu fertigen. Sowohl das Boot 100 als auch der Einsatz 102 werden vorzugsweise aus einem Polymermaterial hergestellt, welches inert gegenüber den im System 20 verwendeten Reagenzien ist. Jedes geeignete Polymermaterial kann für den Aufbau des Bootes 100 und des Einsatzes 102 verwendet werden. Beim Bau des Elements 22 werden das poröse Teil 74 und das absorbierende Material 90 innerhalb des Bootes 100 in ihre Positionen gebracht, dann wird der Einsatz 102 oberhalb des in dem Boot 100 befindlichen porösen Teils 74 aufgesetzt und auf dem Boot 100, etwa durch Ultraschallverschweißen, befestigt. Der Einsatz 102 enthält die Mixschale 66, den Schacht 82 der Abgabekammer 68 und eine Kammer, welche als Halterung 104 für den Absorber 70 dient, um das absorbierende Material 90 im Absorber 70 zu festzulegen. Die Kammer 92 ist ebenso im Einsatz 102 eingebaut. Die Vorratskammern 62 und 64 sowie das unterseitige Fenster 96 sind ins Boot 100 eingebaut.
- Einem wichtigen erfindungsgemäßen Merkmal entsprechend ist der Ausgang 84 mit einer Erhebung 106 versehen, welche sich vollständig in einem Umkreis um den Ausgang 84 herum erstreckt und außerdem nach unten in einer Höhe von etwa der halben Dicke des Teils 74 in das poröse Teil 74 hineinragt. Das Hineinragen der Erhebung 106 in das poröse Teil 74 bewirkt eine lokale Kompression des Teils 74, was dazu führt, daß die Flüssigkeitsbewegung von der Abgabestelle 68 aus durch Kapillarwirkung durch das poröse Teil 74 gelenkt und daran gehindert wird, entlang eines Raumes zwischen den Oberflächen des porösen Teils 74 und den Flächen der Führung 76 zu fließen.
- Bei Betätigung des Elements 22 wird Flüssigkeit durch Kapillarwirkung aus der Abgabestelle 68 in das poröse Teil 74 gezogen. Das poröse Teil, z.B. der Bausch fasrigen Maschenwerks, dient zur Regulierung der Flüssigkeitsbewegung unter der Kapillarkraft, wobei eine einheitlich langsame Fließbewegung zustande kommt, welche jede Entwicklung von Luftblasen verhindert und eine einheitliche Verteilung von Flüssigkeit im porösen Teil 74 sicherstellt. Gemäß Darstellung im Querschnitt von Fig.5 ist die Erhebung 106 so ausgebildet, daß die zum Ausgang 84 gerichtete Seite der Erhebung sich direkt nach unten in das poröse Teil 74 erstreckt. Die vom Ausgang 84 abgewandte Seite der Erhebung weist eine Schräge 108 auf, welche sich von einer Spitze 110 der Erhebung 106 zurück bis zur oberen Führungsfläche 78 erstreckt. Die Spitze 110 ist abgerundet. In einer erfindungsgemäßen bevorzugten Ausführungsform ist die Schnittlinie der Schräge 108 mit der oberen Führungsfläche 78 annähernd 0,50 mm von einem Rand 112 des Ausgangs 84 entfernt; die Spitze 110 ragt über die obere Führungsfläche 78 etwa 0,20 mm hervor; die Neigung der Schräge 108 gegenüber der oberen Führungsfläche 78 hat einen Winkel von annähernd 30º; die Abrundung der Spitze 110 hat einen maximalen Kurvenradius von annähernd 0,125 mm.
- Nun werden als Veranschaulichung die in einer bevorzugten Ausführungsform des analytischen Elements 22 verwendeten typischen Dimensionen angegeben, wobei zu verstehen ist, daß diese nach Wunsch verändert werden können. Der Ausgang 84 kann in der Längsrichtung des Elements 22 etwa 2 mm und in der Querrichtung senkrecht zur Mittellinie des porösen Teils 74 etwa 3 mm weit sein. Der Ausgang 84 wird in Rechteckform gezeigt, wenn er auch eine andere Form, etwa Kreisform oder Ellipsenform, haben kann. Die Kammer 92 und das Fenster 96 können die Abmessung von etwa 9 mm in der Längsrichtung und etwa 7,5 mm in der Querrichtung aufweisen. Der Einsatz 102 kann die Abmessung von etwa 23 mm in der Längsrichtung und etwa 15 mm in der Querrichtung haben. Die Breite des porösen Teils 74 entspricht in etwa der Breite des Einsatzes 102. Die Höhe des Einsatzes 102 kann etwa 6,5 mm betragen.
- Obwohl das erfindungsgemäße analytische Element vorzugsweise zur Analyse von biologischen Flüssigkeiten wie Plasma, Serum usw. verwendet wird, kann davon ausgegangen werden, daß das Element auch zur Ausführung von Analysen anderer Flüssigkeiten verwendet werden kann. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Analysenkartusche verwendet, um immunometrische Analysen eines Analyten, z.B. eines Antigens oder eines Antikorpers, durchzuführen. Mit dem analytischen Element können alle bekannten immunometrischen Sandwich- oder Kompetitivtests durchgeführt werden. Solche Tests sind dem Fachmann gut bekannt und es ist nicht nötig, hierauf im einzelnen einzugehen. Als Veranschaulichung wird die Verwendung des analytischen Elements in einem Sandwichtest auf ein interessierendes Antigen beschrieben. In diesem Test wird ein gegen das interessierende Antigen erzeugter Antikörper zuerst auf das poröse Teil 74 aufgetragen und darin immobilisiert, bevor der Bausch in die Analysenkartusche 22 eingelegt wird. Das Aufbringen des Antikörpers auf das poröse Teil und die Immobilisierung des Antikörpers dortselbst kann auf jede verschiedene bekannte Weise erfolgen. Zum Beispiel kann eine die Antikörper enthaltende Flüssigkeit auf das poröse Teil aufgetragen und das Teil anschließend getrocknet werden, um ein poröses Teil bereitzustellen, in dem die Antikörper gleichmäßig verteilt und darin durch die Struktur des Teils festgelegt sind. In anderen Ausführungsformen, insbesondere wenn das poröse Teil aus einem fasrigen Maschenmaterial besteht, können die Antikörper chemisch an Polymerteilchen gebunden und das fasrige Maschenwerk mit dem Teilchenmaterial getränkt werden, oder der Bausch aus fasrigem Maschenwerk kann mit einem Immunkomplex der Antikörper getränkt werden. Auf diese Weise werden die Antikörper in dem Faserbausch immobilisiert und verbleiben darin während des ganzen analytischen Verfahrens.
- Beim Analysenvorgang wird ein Volumen der Probenflüssigkeit, typischerweise 20-30ul, aus einer Probenschale in eine Pipette aufgesogen und durch die Kammer 92 an das poröse Teil 74 abgegeben, während das analytische Element 22 auf dem Karussell 24 liegt. Die Probenflüssigkeit wird durch Kapillarwirkung durch das poröse Teil hindurchgezogen, das analytische Element wird eine geeignete Zeit bei der angemessenen Temperatur inkubiert, um das Antigen in der Probe mit dem im Teil gleichmäßig dispergierten immobilisierten Antikörper reagieren zu lassen. Anschließend wird mittels einer Pipette 40 oder 42 mit Einwegspitze die Folie 72, welche auf der Öffnung der Vorratskammer 62 befestigt ist, um die Lösung eines enzymgebundenen Antikörpers abzusiegeln (eines Antikörpers, welcher sich gegen dasselbe Antigen richtet, wie der in dem porösen Teil immobilisiert vorliegende Antikörper) perforiert und ein gewünschtes Volumen der enzymgebundenen Antikörperlösung, typischerweise 10-20 ul, in die Pipettenspitze aufgesogen. Die Lösung wird dann über die Kammer 92 auf das poröse Teil 74 gegeben und durch Kapillarwirkung durch das Teil hindurchgezogen. Das analytische Element 22 wird wiederum inkubiert, um die Wechselwirkungen zwischen den enzymgebundenen Antikörpern und dem Proben-Antigen zu ermöglichen, wobei der ternäre Komplex mit den immobilisierten Antikörpern und den Probenantigenen gebildet wird. Da die Enzymmarkierung indirekt nachgewiesen werden muß, wird ein gewünschtes Volumen, typischerweise 50-100ul einer Lösung eines Substrates für das Enzym, auf das poröse Teil aufgebracht. Dies erfolgt, indem man die Folie 72 der Vorratskammer 64 mit einer Wegwerfpipettenspitze auf der Pipette 40 oder 42 durchstößt und das gewünschte Volumen in die Pipettenspitze hochsaugt. Diese Substratlösung wird sowohl als Waschflüssigkeit verwendet, um jegliches ungebundene Probenantigen und enzymgebundene Antikörper von dem porösen Teil und dem Führungsbereich zu entfernen und um den Nachweis der Enzymmarkierung zu ermöglichen. Die Substratlösung wird in den Schacht 82 der Abgabekammer 68 gegeben. Die Substratlösung verläßt den Schacht 82 über den Ausgang 84 und wird vermittels der Erhebung 106 in das poröse Teil geleitet. Während die Substratlösung sich durch die poröse Membran 74 hindurch ausbreitet, treibt sie jegliches ungebundene Probenantigen und enzymgebundenen Antikörper zusammen mit der Flüssigkeit aus dem porösen Teil in die Absorberkammer 70, wo alles durch das Absorbermaterial 90 aufgenommen wird. Die Dauer dieses Schrittes beträgt annähernd 1-2 Minuten. Das durch das Freiwerden der fluoreszierenden Spezies vermittels der Reaktion des Enzyms mit dem Substratmaterial erzeugte Signal wird mit dem Fluorometer 46 abgelesen.
- Es ist natürlich offensichtlich, daß das vorstehend beschriebene Analysenverfahren modifiziert werden kann, indem man eine getrennte Waschflüssigkeit, etwa Wasser, zur Verdrängung der Flüssigkeit in dem porösen Teil und dem Führungsbereich und zur Entfernung ungebundener Antigene und enzymgebundener Antikörper verwenden kann. Bei dieser Vorgehensweise wird die Substratlösung nach der Waschflüssigkeit auf das poröse Teil aufgetragen.
- Wenn auch die Erfindung unter Heranziehung einer spezifischen, bevorzugten Ausführungsform beschrieben wurde, ist es offensichtlich, daß dies nur der Veranschaulichung dient und andere erfindungsgemäße Ausführungsformen für den Fachmann ersichtlich sind. Zum Beispiel kann eine wie unter der Ziffer 106 um die untere Begrenzung des Ausgangs 84 gezeigte Erhebung nach Bedarf um die untere Begrenzung der Kammer 92 herum vorgesehen werden. Weiterhin kann man eine beliebige Anzahl an Vorratskammern zur Aufbewahrung von Reagenzien, zur Verdünnung von Proben oder zum Vermischen von Proben und/oder Reagenzien in dem analytischen Element vorsehen.
Claims (18)
1. Analytisches Element (22) enthaltend ein Gehäuse (60), das
ein dünnes, poröses Teil (74) enthält, welches zwischen einer
oberen und einer unteren Führungsfläche (78 und 80) angeordnet
ist,
eine Kammer (68) zur Abgabe von Flüssigkeit an einen Endteil
des porösen Teils (74) und eine Kammer (70) zur Aufnahme der
Flüssigkeit, die das poröse Teil verläßt,
worin die Flüssigkeitsabgabekammer (68) einen Schacht (82) mit
einem Ausgang (84) in seinem Boden enthält, der an den porösen Teil
(74) angrenzt und sich zu dem porösen Teil (74) hin öffnet, um
Flüssigkeit aus dem Schacht (82) zu dem porösen Teil (74) zu
leiten,
dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeitsabgabekammer (68)
und die Flüssigkeitsaufnahmekaimner (70) angrenzend an die
einander gegenüberliegenden Enden des porösen Teils (74)
angeordnet sind und
daß eine Erhebung (106), die sich entlang des Umfangs des
Ausgangs (84) erstreckt und diesen umgibt, in das poröse Teil
(74) hineinragt und dieses etwa einen halben Abstand zwischen
der oberen und der unteren Fläche des Teils (74)
zusammenpreßt, um Flüssigkeit aus der Flüssigkeitsabgabekammer (68)
aufzunehmen, die sich in das und im porösen Teil (74)
ausbreitet.
2. Analytisches Element nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das poröse Teil (74) ein faseriges
Maschenmaterial enthält.
3. Analytisches Element (22) nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die Fasern des faserigen Materials eine
Dicke von 015 um bis 2,5 um haben.
4. Analytisches Element (22) nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß das faserige Maschenmaterial nichtgewebte
Glasfasern enthält.
5. Analytisches Element (22) nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Erhebung (106) an einer ihrer Seiten
enfernt von dem Ausgang (84) eine Schräge (108) aufweist,
wobei sich die Schräge (108) zu einer der Führungsflächen
(78) erstreckt.
6. Analytisches Element (22) nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß eine Seite der Erhebung (106), die dem
Ausgang (84) zugewandt ist, sich direkt in das poröse Teil
(74) erstreckt, wobei die Erhebung (106) an einer Seite, die
von dem Ausgang (84) abgewandt ist, eine Schräge (108)
aufweist, wobei sich die Schräge (108) zu einer der
Führungsflächen (78) erstreckt; und worin
die Erhebung (106) eine Eindringtiefe in das poröse Teil (74),
gemessen von der einen Führungsfläche (78) hat, und die
Erhebung (106) eine Breite, gemessen von einem Rand (112) des
Ausgangs (84) zu einer Schnittlinie der Schräge (108) mit der
einen Fläche (78) hat, wobei die Breite der Erhebung (106) um
einen Faktor von etwa 2,5 größer ist als die Eindringtiefe.
7. Analytisches Element (22) nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die Breite der Erhebung (106) etwa 0,55 mm
und die Eindringtiefe der Erhebung (106) etwa 0,2 mm
beträgt, die Schräge (108) einen Winkel von etwa 30º,
gemessen relativ zu der einen Führungsfläche (78) hat und worin
ein Spitzenbereich (110) der Erhebung (106) abgerundet ist.
8. Analytisches Element (22) nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß der Ausgang (84) eine rechteckige Form hat.
9. Analytisches Element (22) nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das poröse Teil (74) eine Längsabmessung
hat, die sich von der Flüssigkeitsabgabekammer (68) zu der
Flüssigkeitsaufnahmekammer (70) erstreckt, daß das poröse Teil
(74) eine Querabmessung hat, die in einer Ebene des Ausgangs
(84) liegt und sich senkrecht zu der Längsabmessung erstreckt
und worin ein Durchmesser des Ausgangs (84) kleiner als die
Längsabmessung und kleiner als die Querabmessung ist.
10. Analytisches Element (22) nach Anspruch 9, dadurch
gekennzeichnet, daß der Ausgang (84) symmetrisch auf einer
Mittlellinie des porösen Teils (74) angeordnet ist, wobei sich
die Mittellinie parallel zu der Längsabmessung erstreckt.
11. Analytisches Element (22) nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das Element (22) zusätzlich eine Öffnung
(92), die in dem Gehäuse über einem mittleren Bereich des porösen
Teils (74) angeordnet ist, enthält.
12. Analytisches Element (22) nach Anspruch 11, dadurch
gekennzeichnet, daß das Element (22) zusätzlich mindestens
einen integral mit dem Gehäuse (60) ausgebildeten Vorrat (62)
zur Aufbewahrung von flüssigem Reagens, das für eine Analyse
benötigt wird, enthält.
13. Analytisches Element (22) nach Anspruch 11, dadurch
gekennzeichnet, daß das Element (22) zusätzlich ein in dem
Gehäuse (60) angrenzend an die untere Fläche des porösen Teils
(74) angeordnetes Fenster (96) enthält, wobei durch das
Fenster (96) elektromagnetische Strahlung auf das poröse Teil
(74) gerichtet werden kann.
14. Analytisches Element (22) nach Anspruch 11, dadurch
gekennzeichnet, daß das Element (22) zusätzlich eine in dem
Gehäuse (60) angeordnete Öffnung enthält, die an die untere
Fläche des porösen Teils (74) angrenzt.
15. Analytisches Element (22) nach Anspruch 11, dadurch
gekennzeichnet, daß die angrenzend an ein Ende des porösen
Teils (74) angeordnete Flüssigkeitsaufnahmekammer (70) ein
Flüssigkeit absorbierendes Material (90) enthält, das in der
Kammer (70) angrenzend an das poröse Teil (74) enthalten ist.
16. Analytisches Element (22) nach Anspruch 15, dadurch
gekennzeichnet, daß eine Seite der Erhebung (106), die dem
Ausgang (84) zugewandt ist, sich direkt in das poröse Teil
(74) erstreckt, wobei die Erhebung (106) an einer Seite, die
vom Ausgang (84) abgewandt ist, eine Schräge (108) aufweist,
wobei sich die Schräge (108) zu einer der Führungsflächen
(78) erstreckt; und worin
die Erhebung (106) eine Eindringtiefe in das poröse Teil (74),
gemessen von der einen Führungsfläche (78) hat, und die
Erhebung (106) eine Breite, gemessen von einem Rand (112) des
Ausgangs (84) zu einer Schnittlinie der Schräge (108)
mit der einen Fläche (78) hat, wobei die Breite der
Erhebung (106) um einen Faktor von etwa 2,5 größer ist als die
Eindringtiefe.
17. Analytisches Element (22) nach Anspruch 16, dadurch
gekennzeichnet, daß die Führungsflächen (78 und 80) eine
Führung bestimmen, die das poröse Teil (74) einschließt und
die sich in Längsrichtung entlang des porösen Teils (74)
erstreckt, wobei die Führung eine Tiefe, gemessen in einer
Richtung senkrecht zu der Ebene des Ausgangs, im Bereich von
0,30 mm bis 0,60 mm hat.
18. Analytisches Element (22) nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die angrenzend an das eine Ende des
porösen Teils (74) angeordnete Flüssigkeitsaufnahmekammer (70)
ein Flüssigkeit absorbierendes Material (90) enthält, das in
der Kammer (70) angrenzend an das poröse Teil (74) angeordnet
ist.
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