DE202010018623U1 - Strukturen zur Steuerung der Lichtwechselwirkung mit mikrofluidischen Vorrichtungen - Google Patents

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Abstract

Vorrichtung (10), aufweisend:
- einen Artikel (12) mit einer ersten (20) und einer zweiten (22) gegenüberliegenden Seite;
- erste und zweite Flüssigkeitseinschlussbereiche (26, 28), die jeweils mit der ersten Seite des Artikels verbunden sind;
- einen Zwischenabschnitt (27), der im Wesentlichen zwischen dem ersten und dem zweiten Flüssigkeitseinschlussbereich angeordnet ist; und
- eine Reaktionsstelle, wobei die Reaktionsstelle einen Bindungspartner aufweist, der mit einer Oberfläche der ersten Flüssigkeitseinschlusszone assoziiert ist und ausgelegt ist mit einer Einheit in einem Fluid in der Flüssigkeitseinschlusszone zu interagieren, wobei die Interaktion optisch nachweisbar ist, wobei der Bindungspartner einen Antikörper oder ein Antigen umfasst, und wobei die Einheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Prostataspezifischem Antigen (PSA), freiem PSA, komplexiertem PSA, Pro-PSA, humanem Kallikrein-Protein (hk2) und Nukleinsäure.

Description

  • VERWANDTE ANWENDUNGEN
  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität gemäß 35 U.S. C. §119(e) der U.S. Provisional Patent Application No. 61/149,253 , eingereicht am 2. Februar 2009, und den Titel „Structures for Controlling Light Interaction with Microfluidic Devices“ trägt, der hier durch Verweis in seiner Gesamtheit für alle Zwecke enthalten ist.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich im Allgemeinen auf mikrofluidische Systeme, insbesondere auf Systeme und Methoden zur Steuerung der Lichtwechselwirkung mit mikrofluidischen Geräten.
  • HINTERGRUND
  • Die optische Analyse von Flüssigkeiten spielt in Bereichen wie Chemie, Mikrobiologie und Biochemie eine wichtige Rolle. Diese Flüssigkeiten können Flüssigkeiten oder Gase enthalten und können Reagenzien, Lösungsmittel, Reaktanten oder Spülungen für chemische oder biologische Prozesse liefern. Während verschiedene mikrofluidische Methoden und Geräte, wie z.B. mikrofluidische Assays, kostengünstige, empfindliche und genaue analytische Plattformen bieten können, kann die Durchführung genauer optischer Messungen (z.B. Absorption oder Transmission) an einem mikrofluidischen System eine Herausforderung sein. Optische Messungen von Mikrokanälen können z.B. zeitraubende Ausrichtvorgänge erfordern. Darüber hinaus kann optisches Rauschen, das durch Lichteinfall auf Bereiche außerhalb der Kanäle erzeugt wird, die Qualität des detektierten Signals durch die Kanäle verschlechtern. Dementsprechend wären Fortschritte auf diesem Gebiet, die die Kosten senken, die Anwendung vereinfachen und/oder die optische Detektion in mikrofluidischen Systemen verbessern könnten, von Vorteil.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es werden Systeme und Methoden zur Steuerung der Lichtwechselwirkung mit mikrofluidischen Geräten bereitgestellt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind in einigen Fällen zusammenhängende Produkte, alternative Lösungen für ein bestimmtes Problem und/oder eine Vielzahl unterschiedlicher Verwendungen eines oder mehrerer Systeme und/oder Gegenstände. In einem Satz von Ausführungsvarianten sind eine Reihe von fluidischen Geräten enthalten. In einer bestimmten Ausführung besteht eine fluidische Vorrichtung aus einem Artikel mit einer ersten und einer zweiten gegenüberliegenden Seite sowie einem ersten und einem zweiten mikrofluidischen Kanalsegment, die jeweils mit der ersten Seite des Artikels verbunden sind. Die fluidische Vorrichtung umfasst auch einen Zwischenabschnitt, der im Wesentlichen zwischen dem ersten und dem zweiten mikrofluidischen Kanalsegment angeordnet ist, und ein erstes optisches Element, das mit der zweiten Seite des Artikels fest verbunden ist und im Wesentlichen zwischen dem ersten und dem zweiten Kanalsegment und gegenüber dem Zwischenabschnitt angeordnet ist. Das erste optische Element ist so angepasst und angeordnet, dass, wenn ein Teil des Artikels Licht mit einer ersten Intensität ausgesetzt ist, das erste optische Element mindestens einen Teil des Lichts von dem dazwischenliegenden Teil weglenkt, so dass der dazwischenliegende Teil nicht dem Licht ausgesetzt ist oder dem Licht mit einer zweiten Intensität ausgesetzt ist, die geringer ist als die Intensität des Lichts an dem dazwischen liegenden Teil, der das erste optische Element nicht aufweist.
  • In einer anderen Ausführung umfasst eine fluidische Vorrichtung einen Artikel, der eine erste und eine zweite Seite, ein erstes mikrofluidisches Kanalsegment, das mit der ersten Seite des Arikels integral ist, und ein erstes und ein zweites optisches Element, die jeweils mit der zweiten Seite des Artikels integral sind, umfasst, wobei das erste mikrofluidische Kanalsegment im Wesentlichen zwischen dem ersten und dem zweiten optischen Element positioniert ist. Eine Abdeckung wird über dem ersten mikrofluidischen Kanalsegment positioniert, um das erste mikrofluidische Kanalsegment im Wesentlichen zu umschließen. Außerdem ist ein dazwischenliegender Oberflächenabschnitt an der zweiten Seite des Artikels im Wesentlichen zwischen dem ersten und dem zweiten optischen Element angeordnet, wobei der dazwischenliegende Oberflächenabschnitt im Wesentlichen parallel zu einem Oberflächenabschnitt der Abdeckung ist, der im Wesentlichen das erste mikrofluidische Kanalsegment umschließt.
  • In einer anderen Ausführung umfasst eine fluidische Vorrichtung einen Artikel, der eine erste und eine zweite Seite sowie ein erstes und ein zweites mikrofluidisches Kanalsegment umfasst, die jeweils mit der ersten Seite des Artikels verbunden sind. Die fluidische Vorrichtung enthält auch ein erstes, im Wesentlichen dreieckiges optisches Element, das mit der zweiten Seite des Artikels verbunden ist und im Wesentlichen zwischen dem ersten und dem zweiten Kanalsegment angeordnet ist.
  • In einigen Fällen sind die oben beschriebenen ersten und/oder zweiten mikrofluidischen Kanalsegmente Abschnitte eines mikrofluidischen Kanals, die eine Mäanderkonfiguration mit mehreren Windungen aufweisen, wobei jede Windung des Mäanderkanals ein anderes Kanalsegment ist.
  • Weitere Vorteile und Neuerungen der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung verschiedener nicht einschränkender Ausführungsformen der Erfindung in Verbindung mit den zugehörigen Abbildungen. In Fällen, in denen die vorliegende Spezifikation und ein durch Verweis aufgenommenes Dokument widersprüchliche und/oder inkonsistente Angaben enthalten, ist die vorliegende Spezifikation maßgeblich. Enthalten zwei oder mehr Dokumente, die durch Verweis aufgenommen wurden, eine widersprüchliche und/oder inkonsistente Offenlegung in Bezug aufeinander, so ist das Dokument mit dem späteren Inkrafttreten maßgebend.
  • Figurenliste
  • Nicht einschränkende Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden beispielhaft anhand der begleitenden Abbildungen beschrieben, die schematisch und nicht maßstabsgetreu gezeichnet sind. In den Abbildungen wird jede identische oder nahezu identische Komponente typischerweise durch eine einzige Zahl dargestellt. Aus Gründen der Klarheit ist nicht jede Komponente in jeder Figur beschriftet, noch ist jede Komponente jeder Verkörperung der Erfindung gezeigt, wenn die Illustration nicht notwendig ist, um denjenigen, die in der Kunst gewöhnliche Fähigkeiten besitzen, das Verständnis der Erfindung zu ermöglichen. In den Zahlen:
    • 1A bis 1E enthält schematische Darstellungen eines Gerätes mit optischen Elementen, die zur Steuerung der Lichtwechselwirkung auf oder innerhalb des Gerätes nach einem Satz von Ausführungsformen verwendet werden können;
    • 2A bis 2B enthalten schematische Querschnittsdiagramme von Geräten, die Lichtwechselwirkungen in den Geräten nach einem Satz von Ausführungsformen zeigen;
    • 3A bis 3C enthalten nach einem Satz von Ausführungsformen schematische Darstellungen von Kanalkonfigurationen in bestimmten Geräten;
    • 4A bis 4B enthält Querschnittsdiagramme, die einen Herstellungsprozess nach einem Satz von Verkörperungen darstellen;
    • 5 enthält eine Darstellung der optischen Dichte als Funktion der Farbstoffkonzentration nach einem Satz von Verkörperungen;
    • 6A bis 6D enthalten schematische Querschnittsdiagramme und zugehörige Durchlichtdarstellungen in Abhängigkeit von der Detektorposition, entsprechend einem Satz von Ausführungsformen;
    • 7A bis 7C enthalten schematische Querschnittsdiagramme, optische Schliffbilder und eine Darstellung der optischen Dichte als Funktion der Farbstoffkonzentration nach einem Satz von Verkörperungen;
    • 8A bis 8C enthalten schematische Diagramme, die verschiedene Sensor-Layouts nach einem Satz von Ausführungsformen darstellen;
    • 9A bis 9D enthalten Diagramme von Durchlicht als Funktion der Sensorposition nach einem Satz von Ausführungsformen; und
    • 10 enthält eine Darstellung der optischen Dichte als Funktion der Farbstoffkonzentration nach einem Satz von Ausführungsformen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Es werden Systeme und Methoden zur verbesserten Messung der Absorption/Übertragung durch fluidische Systeme beschrieben. Konkret werden in einem Satz von Ausführungsformen optische Elemente auf einer Seite eines transparenten fluidischen Geräts gegenüber einer Reihe von fluidischen Kanälen hergestellt. Die optischen Elemente können einfallendes Licht durch das Gerät leiten, so dass der größte Teil des Lichts von bestimmten Bereichen des Geräts, wie z.B. Zwischenbereichen zwischen den Fluidkanälen, gestreut wird. Durch die Verringerung des Lichteinfalls auf diese Zwischenbereiche kann das Rauschen im Detektionssignal bei Verwendung bestimmter optischer Detektionssysteme verringert werden. Bei einigen Ausführungen bestehen die optischen Elemente aus dreieckigen Nuten, die auf oder in einer Oberfläche des Gerätes ausgebildet sind. Der Entformungswinkel der Dreiecksnuten kann so gewählt werden, dass einfallendes Licht senkrecht zur Geräteoberfläche in einem Winkel umgelenkt wird, der von den Brechungsindizes des äußeren Mediums (z.B. Luft) und dem Gerätematerial abhängt.
  • Vorteilhaft ist, dass bestimmte hier beschriebene optische Elemente zusammen mit den Strömungskanälen des Gerätes in einem Arbeitsgang hergestellt werden können, wodurch die Herstellungskosten reduziert werden. Darüber hinaus erfordern die optischen Elemente in einigen Fällen keine Ausrichtung mit einem Detektor und erleichtern somit die Montage und/oder Verwendung durch den Endanwender. Weitere Vorteile werden im Folgenden näher beschrieben.
  • Zusätzliche Techniken können eingesetzt werden, um die Menge des Streulichts zu reduzieren, das durch das fluidische Gerät übertragen wird. Beispielsweise können in einigen Fällen die Breiten der dazwischenliegenden Abschnitte zwischen den Kanalsegmenten reduziert werden. Außerdem kann die Lichtquelle so angeordnet werden, dass das Licht nur über Teile des Gerätes abgestrahlt wird, die über den Kanalsegmenten liegen. Beide Techniken können die Menge des durchgelassenen Lichts in den Zwischenbereichen reduzieren und so die Qualität des optischen Bildes verbessern. Bei einigen Ausführungen kann die fluidische Vorrichtung eine Detektoranordnung enthalten, die so angeordnet ist, dass die Bereiche der Anordnung unter den Kanalsegmenten lichtempfindlich sind, während die anderen Bereiche der Anordnung nicht lichtempfindlich sind. Die hier beschriebenen Systeme und Methoden können in einer Vielzahl von Bereichen Anwendung finden. In einigen Fällen können die Systeme und Methoden zur Verbesserung der optischen Leistung jedes mikrofluidischen Systems eingesetzt werden, wie z.B. mikrofluidische Point-of-Care-Diagnoseplattformen, mikrofluidische chemische Analysesysteme im Labor, optische Überwachungssysteme in Zellkulturen oder Bioreaktoren, etc. Optische Messungen in mikrofluidischen Systemen können verwendet werden, um jede geeignete chemische und/oder biologische Reaktion zu überwachen. Als spezifisches Beispiel kann ein optischer Messschritt während der DNA-Synthese verwendet werden, um die Ausbeute jeder Base-Addition zu überprüfen (z.B. optisches Trityl-Monitoring) und bei einigen Formen der PCR-Amplifikation, um den Prozess zu überwachen.
  • Bisherige Systeme, wie sie in der Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 2006/113727 (International Patent Application Serial No. PCT/US2006/014583 ) beschrieben sind, eingereicht am 19. April 2006 unter dem Titel „Fluidic Structures Including Meandering and Wide Channels“, nutzten einen mäandrierenden Mikrokanal zur Abbildung eines zweidimensionalen Raumes. Beispielsweise kann ein mikrofluidischer Kanal die Form eines engen „S“ mit mehreren Kanalsegmenten haben, die eine Fläche von etwa 2 mm bilden, z.B. ein „Messbereich“, der sowohl Kanal- als auch Nichtkanalbereiche umfasst. Dieser Messbereich erfordert bei bestimmten Ausführungen keine Feinjustierung für optische Messungen (im Gegensatz zu einem einzelnen geraden Kanal) und bildet einen Messbereich, der leicht optisch abgefragt werden kann. Beispielsweise kann ein Detektor über den gesamten oder einen Teil des Messbereichs positioniert werden, der sich aus Kanal- und Nichtkanalbereichen zusammensetzt. Eine Einschränkung des Einsatzes von mäandrierenden Strukturen im Rahmen der Transmissionsmessung besteht jedoch darin, dass ein Teil des durch diese Messbereiche strahlenden Lichts durch die Zwischenbereiche zwischen den mikrofluidischen Kanalsegmenten (d.h. den Nicht-Kanalbereichen) gelangt. Dieses Licht kann den optischen Detektor erreichen, ohne Änderungen in der optischen Dichte des Inhalts des Mikrokanals zu reflektieren. Dieses „Streulicht“ kann die Gesamtleistung der optischen Detektion reduzieren. Dieser Effekt kann besonders bei Messungen von Kanälen mit hoher optischer Dichte problematisch sein. Eine große Menge Streulicht auf dem Detektor kann Veränderungen in kleinen Lichtmengen, die die Mikrokanäle passieren, auswaschen.
  • Die Erfinder haben im Rahmen der Erfindung herausgefunden, dass die Lichtmenge, die durch einen Zwischenbereich zwischen mikrofluidischen Kanälen oder Kanalsegmenten hindurchtritt, durch die Herstellung mindestens eines optischen Elements in der Vorrichtung reduziert oder im Wesentlichen eliminiert werden kann. Das optische Element kann mindestens einen Teil des Lichts von dem dazwischenliegenden Teil weglenken, so dass der dazwischenliegende Teil nicht dem Licht ausgesetzt ist oder dem Licht mit einer zweiten Intensität ausgesetzt ist, die geringer ist als eine Lichtintensität, der der dazwischenliegende Teil ohne das optische Element ausgesetzt wäre. Die Integration optischer Elemente in mikrofluidische Kanalsysteme erhöht die Leistungsfähigkeit des Detektionssystems und ermöglicht die Verwendung einer vereinfachten Optik, ohne die Qualität der optischen Messungen zu beeinträchtigen.
  • Darüber hinaus können die hier beschriebenen Systeme und Methoden zur Verbesserung der Ausrichtung in mikroskopischen optischen Detektionssystemen eingesetzt werden. Bestimmte Methoden zur optischen Detektion/Messung in Mikrosystemen sind insofern anspruchsvoll, als sie eine genaue Ausrichtung der Optik auf mikroskalige Merkmale (z.B. Mikrokanäle) erfordern. Diese Ausrichtung kann manuell (z.B. mit Mikroskop und mikrometrischem Tisch) arbeitsintensiv oder automatisiert (z.B. durch komplexe Roboter-Positioniersysteme) erfolgen. Diese Techniken erfordern jedoch oft einen erfahrenen und aufmerksamen Bediener oder eine teure, empfindliche Automatisierung, was sie für bestimmte Anwendungen suboptimal macht. Die Fähigkeit der optischen Elemente, das Licht von einem oder mehreren Zwischenbereichen zwischen mikrofluidischen Kanalsegmenten umzuleiten, kann die Notwendigkeit solcher komplizierter Ausrichtungsverfahren eliminieren oder verringern.
  • Zusätzlich ist die Positionierung eines Detektors über einem Messbereich ohne Genauigkeitsanforderungen von Vorteil, da externe (und möglicherweise teure) Geräte wie Mikroskope, Objektive und Ausrichttische nicht erforderlich sind. Stattdessen kann der Abgleich mit dem Auge oder mit kostengünstigen Methoden durchgeführt werden, die möglicherweise keinen Abgleichschritt durch den Anwender erfordern. Beispielsweise kann eine fluidische Vorrichtung, die ein oder mehrere optische Elemente und einen Messbereich umfasst, der sowohl Kanal- als auch Nichtkanalbereiche umfasst, in einem einfachen Halter (d.h. in einem Hohlraum mit der gleichen Form wie die fluidische Vorrichtung) platziert werden, und der Messbereich kann automatisch mit einem Lichtstrahl des Detektors ausgerichtet werden.
  • Es ist zu beachten, dass die hier beschriebenen Systeme und Methoden zur Lichtführung in jedem geeigneten System mit mikrogefertigten Strukturen verwendet werden können und sich nicht auf mikrofluidische Systeme und/oder die hier beschriebenen spezifischen Kanalkonfigurationen beschränken.
  • Weitere Vorteile von Geräten mit optischen Elementen zur Lichtumlenkung werden im Folgenden näher beschrieben. Die hier beschriebenen Artikel, Systeme und Methoden können mit denjenigen kombiniert werden, die in der Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 2005/066613 (International Patent Application Serial No. PCT/US2004/043585 ), eingereicht am 20. Dezember 2004, mit dem Titel „Assay Device and Method“; in der Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 2005/072858 (International Patent Application Serial No. PCT/US2005/003514 ), eingereicht am 26. Januar 2005, mit dem Titel „Fluid Delivery System and Method“; in der Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 2006/1 13727 (International Patent Application Serial No. PCT/US06/14583 ), eingereicht am 19. April 2006, mit dem Titel „Fluidic Structures Including Meandering and Wide Channels“; in der U.S. Patentanmeldung Serien-Nr. 12/1 13,503 , eingereicht am 1. Mai 2008, mit dem Titel „Fluidic Connectors and Microfluidic Systems“; der U.S. Patent Apl. Serial No. 12/196,392 , eingereicht am 22. August 2008, mit dem Titel „Liquid containment for integrated assays“; in der U.S. Patentanmeldung Serien-Nr. 12/428,372 , eingereicht am 22. April 2009, mit dem Titel „Flow Control in Microfluidic Systems“; in der U.S. Patentanmeldung Serien-Nr. 61,263,981 , eingereicht am 24. November 2009, mit dem Titel „Fluid Mixing and Delivery in Microfluidic Systems“; und in der U.S. Patentanmeldung Serien-Nr. 12/640,420 eingereicht am 17. Dezember 2009, mit dem Titel „Improved Reagent Storage in Microfluidic Systems and Related Articles and Methods“, beschrieben sind, von denen jeder durch Verweis in seiner Gesamtheit für alle Zwecke enthalten ist. Darüber hinaus ist die U.S. Provisional Patentanmeldung Serien-Nr. 61/149,253 , eingereicht am 2. Februar 2009, mit dem Titel „Structures for Controlling Light Interaction with Microfluidic Devices“, durch Verweis in ihrer Gesamtheit für alle Zwecke enthalten.
  • Beispiele für fluidische Geräte und die damit verbundenen Methoden werden nun vorgestellt. 1A bis 1E zeigt verschiedene Teile eines fluidischen Geräts einschließlich optischer Elemente, die zur Steuerung der Lichtwechselwirkung auf oder innerhalb des Geräts verwendet werden können. 1A zeigt einen Querschnitt und 1B zeigt eine perspektivische Ansicht einer fluidischen Vorrichtung 10, die einen Artikel 12 mit einer ersten Fläche 14 und einer zweiten Fläche 16 sowie eine erste Seite 20 und eine zweite Seite 22 enthält.
  • Die „erste und zweite Seite“ eines Artikels bezieht sich in der Regel auf die relative Ausrichtung von zwei Teilen des Artikels. Die erste und zweite Seite können sich auf die erste und zweite Oberfläche des Artikels beziehen, oder auf einen Teil des Artikels, der keine Oberfläche umfasst, z.B. einen Teil des Artikels, der in die Masse des Artikels eingebettet ist. Beispielsweise können erste und zweite mikrofluidische Kanalsegmente, die als integral zur ersten Seite des Artikels bezeichnet werden, integral zu einer Oberfläche auf der ersten Seite des Artikels oder eingebettet in den Artikel auf der ersten Seite sein. 1A zeigt auch die erste Seite gegenüber der zweiten Seite. Zwei Seiten gelten als „gegensätzlich“, wenn sie im Wesentlichen parallel zueinander liegen und durch einen Abstand voneinander getrennt sind.
  • Wie in den 1A und 1C illustrativ dargestellt, enthält die erste Seite 20 eine Vielzahl von darin gebildeten Kanalsegmenten (erste 26, zweite 28 und dritte 30). Ein Kanalsegment bezieht sich auf einen Teil eines fluidischen Kanals, der sich über einen gesamten Querschnitt des Kanals erstreckt und eine Länge aufweist, die im Wesentlichen parallel zur Fluidströmung verläuft. Ein Kanalsegment kann eine beliebige Länge haben, z.B. mindestens 1 mm, mindestens 5 mm, mindestens 1 cm oder in bestimmten Ausführungen mindestens 5 cm. Während in 1A drei Kanalsegmente dargestellt sind, können die hier beschriebenen Systeme und Methoden aus einer beliebigen Anzahl von Kanalsegmenten bestehen und in beliebiger Anordnung ausgestaltet werden. Beispielsweise können Kanalsegmente eines Geräts Teil desselben Fluidkanals sein oder Teil von separaten fluidischen Kanälen, die nicht in Fluidkommunikation miteinander stehen.
  • In einigen Ausführungsformen beziehen sich Kanalsegmente auf eine Reihe von sich wiederholenden Einheiten eines oder mehrerer Kanäle; beispielsweise kann jeder Kanal eines Arrays von Kanälen ein Kanalsegment sein. In einem anderen Beispiel enthält ein Kanal mehrere in Reihe geschaltete Reaktionsbereiche, und jeder Kanalabschnitt, der einem bestimmten Reaktionsbereich zugeordnet ist, ist ein Kanalsegment. In bestimmten Fällen sind Kanalsegmente Abschnitte eines Fluidkanals mit einer mäandrierenden Konfiguration, wobei jede „Drehung“ des mäandrierenden Kanals ein anderes Kanalsegment ist. Ein „Mäanderkanal“ (d.h. ein Kanal mit einem Mäanderbereich) umfasst mindestens ein erstes Segment, das einen Fließweg in einer ersten Richtung und ein zweites Segment, das einen Fließweg in einer zweiten Richtung aufweist, die der ersten Richtung im Wesentlichen entgegengesetzt ist (z.B. größer als 135 Grad). Häufig besteht ein mäandrierender Kanal aus mehr als zwei alternierenden Kanalsegmenten, die sich in entgegengesetzte Richtungen erstrecken. Beispiele für mäandrierende Kanalbereiche finden Sie weiter unten. Bei einigen Ausführungen sind die zwei oder mehr Kanalsegmente eines Gerätes durch dazwischenliegende Abschnitte, d.h. Nicht-Kanalabschnitte, voneinander beabstandet. Die erste Seite 20 enthält beispielsweise die Zwischenteile 27 und 29. Ein dazwischenliegender Teil kann Teile einer Oberfläche eines Artikels (z.B. Oberflächenteil 14' von 1A) und/oder einen Teil des Artikels umfassen, der keine Oberfläche umfasst (z.B. Teile 15 von 1A). In einigen Ausführungsformen hat ein dazwischenliegender Teil eine oder mehrere Abmessungen (z.B. Breite, Höhe und/oder Länge) von mindestens 0,5 mm, mindestens 1 mm, mindestens 5 mm, mindestens 1 cm oder in bestimmten Ausführungsformen mindestens 5 cm. Eine Dimension eines Interventionsteils kann z.B. den Abstand zwischen zwei Kanalsegmenten definieren. Die in den Abbildungen IA und 1C dargestellte fluidische Vorrichtung enthält auch eine Abdeckung 31, die über der Vielzahl von Kanalsegmenten angeordnet ist. Die Abdeckung kann so über den Kanalsegmenten positioniert werden, dass sie die Kanalsegmente im Wesentlichen umschließt. In einigen Fällen kann die Abdeckung aus einem Band (z.B. einem flexiblen Band), Glas (z.B. einem Deckelschieber), Hartkunststoff oder einem anderen geeigneten Material bestehen, wie im Folgenden näher beschrieben.
  • In dem in den 1A und 1C dargestellten Satz von Ausführungsformen enthält die zweite Seite 22 eine Vielzahl von darin ausgebildeten optischen Elementen (erste 32 und zweite 34). Der Begriff „optisches Element“ bezieht sich auf alle Merkmale, die auf oder in einem Artikel oder Gerät ausgebildet oder positioniert sind und die die Richtung (z.B. durch Brechung oder Reflexion), den Fokus, die Polarisation und/oder andere Eigenschaften der einfallenden elektromagnetischen Strahlung in Bezug auf das auf den Artikel oder das Gerät einfallende Licht in Abwesenheit des Elements ändern. Ein optisches Element kann z.B. eine Linse (z.B. konkav oder konvex), einen Spiegel, ein Gitter, eine Nut oder ein anderes Merkmal umfassen, das in oder auf einem Artikel geformt oder positioniert ist. Ein Artikel selbst ohne ein Alleinstellungsmerkmal würde jedoch kein optisches Element darstellen, auch wenn sich eine oder mehrere Eigenschaften des einfallenden Lichts bei der Interaktion mit dem Artikel ändern können.
  • Die 1A und 1C zeigen auch einen Zwischenflächenanteil 33 zwischen dem ersten und zweiten optischen Element. Wie in 1A gezeigt, kann der dazwischenliegende Oberflächenabschnitt im Wesentlichen parallel zu dem Oberflächenabschnitt der Abdeckung sein, der die mikrofluidischen Kanalsegmente im Wesentlichen umschließt. Während in 1A und 1C zwei optische Elemente dargestellt sind, können die hier beschriebenen Artikel eine beliebige Anzahl von optischen Elementen und eine beliebige Anzahl von dazwischenliegenden Flächenabschnitten zwischen den optischen Elementen enthalten. Darüber hinaus enthalten einige Artikel keine Zwischenflächen zwischen den optischen Elementen, z.B. kann eine Reihe von optischen Elementen so ausgestaltet werden, dass sie abwechselnd Rippen und Rillen bilden. Die hier beschriebenen optischen Elemente können in einigen Fällen wesentlich transparenter sein (z.B. für sichtbares Licht, Infrarotstrahlung, etc.). In anderen Ausführungen können optische Elemente aus einem im Wesentlichen undurchsichtigen Material bestehen. In einigen Fällen können optische Elemente aus einer oder mehreren reflektierenden Oberflächen bestehen. Ein optisches Element kann beispielsweise einen Kanal umfassen, dessen Wände mit einem reflektierenden Material wie einem Metall (z.B. Ni, Ag, Au, Pt) oder einem Halbleiter (z.B. Si, Glas) beschichtet sind.
  • Ein optisches Element kann aus einer Nut bestehen, die offen oder im Wesentlichen geschlossen sein kann. Die optischen Elemente 32 und 34 haben, wie in den 1A und 1C dargestellt, die Form von Nuten, die im Wesentlichen dreieckig sind, aber auch andere Formen sind möglich. Bei anderen Ausführungen kann der Querschnitt eines optischen Elementes z.B. eine Halbkugel, ein Quadrat, ein Rechteck, ein Trapez usw. sein. Einige optische Elemente haben eine halbkugelförmige oder halbovale Form. Die Form und/oder der Winkel der Nut kann so gewählt werden, dass einfallendes Licht senkrecht zur Oberfläche des Gerätes aus dem Bereich direkt unter der Nut umgelenkt wird. Dies kann die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass wenig oder kein Licht auf unerwünschte Bereiche um die Kanäle herum fällt (z.B. Zwischenbereiche 27 und 29), wodurch das Rauschen im Detektionssignal reduziert wird. Dementsprechend kann ein optisches Element jede geeignete Größe, Konfiguration und/oder Form haben, um Verbesserungen im Signal-Rausch-Verhältnis zu erzielen, wie im Folgenden näher beschrieben.
  • In einigen Fällen kann ein optisches Element ein Merkmal sein, das aus einer Oberfläche eines Artikels herausragt. Zum Beispiel enthält 1D dreieckige optische Elemente 32 und 34 in Form eines Prismas. Zu den „dreieckigen“ optischen Elementen gehören alle Elemente, die im Querschnitt dreieckig sind, sei es in einem Substrat (z.B. wie in 1A) oder auf einem Substrat (z.B. wie in 1D). Andere Formen, die geformt werden können, sind z.B. Halbzylinder, rechteckige Prismen, etc.
  • Ein optisches Element kann in einigen Fällen eine oder mehrere Flüssigkeiten (z.B. einen Farbstoff) enthalten. Beispielsweise wird in einem Satz von Ausführungsformen das optische Element als Kanal ausgebildet (z.B. durch Auflegen einer Abdeckung auf die Oberfläche 16 des Artikels) und der Kanal mit einer lichtabsorbierenden Flüssigkeit wie einem opaken Farbstoff gefüllt. Es können Farbstoffe in jeder geeigneten Konzentration verwendet werden. In einigen Ausführungsformen kann die Konzentration des Farbstoffes mindestens etwa 0,1 Gramm, mindestens etwa 0,5 Gramm, mindestens etwa 1 Gramm, mindestens etwa 5 Gramm, mindestens etwa 10 Gramm, mindestens etwa 50 Gramm oder mindestens etwa 100 Gramm Farbstoff pro mL Lösungsmittel (z.B. Wasser) betragen. 1C zeigt eine schematische Darstellung eines optischen Geräts während des Betriebs nach einem Satz von Ausführungsformen. Während des Betriebs wird die fluidische Vorrichtung 10 zwischen einer Lichtquelle 36 und einem optischen Detektor 38 so positioniert, dass die erste Seite 20 (mit einem oder mehreren Kanalsegmenten) dem Detektor und die zweite Seite 22 (mit einem oder mehreren optischen Elementen) der Lichtquelle 36 zugewandt ist und dem Licht 42 ausgesetzt wird. Der Detektor kann mit einem oder mehreren fluidischen Kanalsegmenten im fluidischen Gerät verbunden sein, um z.B. die Lichtdurchlässigkeit durch eines oder mehrere der Kanalsegmente zu bestimmen. In einem Satz von Ausführungsformen, wenn ein Teil des Artikels mit einer ersten Intensität dem Licht ausgesetzt wird, lenken die optischen Elemente mindestens einen Teil des Lichts von den dazwischenliegenden Teilen weg. Beispielsweise können ein oder mehrere optische Elemente so angepasst und angeordnet werden, dass mindestens ein Teil des Lichts von einem Oberflächenabschnitt der ersten Seite weggelenkt wird, wobei der Oberflächenabschnitt an mindestens ein Kanalsegment angrenzt. In 1C ist das optische Element 32 so angepasst und angeordnet, dass es das Licht vom dazwischenliegenden Teil 27, der den Oberflächenteil 14' enthält, weglenkt. Ebenso ist das optische Element 34 so ausgelegt und angeordnet, dass es das Licht vom dazwischenliegenden Teil 29, der den Oberflächenteil 49 enthält, weglenkt. Umgelenktes Licht kann z.B. das Licht reflektieren (z.B. weg vom Artikel), das Licht brechen (z.B. durch den Artikel in eine Richtung weg vom dazwischenliegenden Teil), oder beides beinhalten. Ein oder mehrere optische Elemente können so konstruiert und angeordnet sein, dass sie mindestens etwa 10%, mindestens etwa 25%, mindestens etwa 50%, mindestens etwa 75% oder mindestens etwa 90% des einfallenden Lichts von einem dazwischenliegenden Teil wegleiten. Da das Licht umgelenkt wird, werden die dazwischenliegenden Teile dem Licht nicht oder mit einer zweiten Intensität ausgesetzt, die geringer ist als die Intensität des Lichts am dazwischenliegenden Teil ohne die optischen Elemente. Zum Beispiel wird in einigen Fällen mindestens ein optisches Element so angepasst und angeordnet, dass die dazwischenliegenden Teile dem Licht mit einer zweiten Intensität ausgesetzt werden, die mindestens etwa 50% niedriger, mindestens etwa 75% niedriger oder mindestens etwa 90% niedriger ist als die Intensität des Lichts am dazwischenliegenden Teil ohne die optischen Elemente.
  • In einigen Ausführungen sind ein oder mehrere optische Elemente so angepasst und angeordnet, dass zumindest ein Teil des Lichts von der Mittelebene (z.B. 32' und 34' in 1A) des optischen Elements weggelenkt wird, so dass der darunterliegende Teil der Vorrichtung direkt unter dem optischen Element nicht dem Licht ausgesetzt ist oder mit einer zweiten Intensität, die niedriger ist (z.B. etwa 25% niedriger) als die Intensität, der der darunter liegende Teil ausgesetzt wäre, wenn das optische Element nicht vorhanden wäre. Wie hier verwendet, ist ein Bereich „direkt unter“ einem Objekt, wenn er auf der Seite eines Objekts liegt, die der Seite gegenüberliegt, die dem Licht der Quelle ausgesetzt ist. Der Bereich direkt unter einem Objekt kann die Breite des Objekts und die Tiefe des Artikels senkrecht zur äußersten Oberfläche auf der ersten oder zweiten Seite des Objekts umfassen. Beispielsweise liegt in 1C die Region 52 direkt unter dem optischen Element 34. Ein Beispiel für die Verwendung von optischen Elementen zur Lichtumlenkung ist in 1C dargestellt.
  • Wie in 1C dargestellt, wird Teil 44 von Artikel 12 dem Licht 42 der Lichtquelle ausgesetzt. In einigen Fällen sind Lichtquelle und Gerät so ausgerichtet, dass der Einfallswinkel des Lichts auf die Fläche 16 zwischen ca. 85° und ca. 95° oder im Wesentlichen 90° liegt. An der Oberfläche 16 wird Licht, das auf Bereiche ohne die optischen Elemente trifft, ohne wesentliche Richtungsänderung in die Masse des Gerätes übertragen, wie durch die Pfeile 42 angezeigt. Das auf das optische Element 32 einfallende Licht interagiert jedoch in einem Winkel, der sich wesentlich von 90° unterscheidet. Das optische Element 32 leitet mindestens einen Teil des Lichts vom dazwischenliegenden Teil 27 weg, z.B. durch Reflexion, Brechung und/oder beides. Pfeile 46' stellen Licht dar, das vom optischen Element weg reflektiert wird, während Pfeile 46 Licht darstellen, das durch den Artikel gebrochen wird, aber weg von Zwischenbereichen zwischen den Fluidkanälen. So wird der dazwischenliegende Teil 27 dem Licht nicht oder mit einer geringeren Intensität ausgesetzt, als es ohne das optische Element 32 der Fall gewesen wäre. Darüber hinaus kann, obwohl in dieser Abbildung nicht dargestellt, Licht vom Artikel absorbiert oder unter anderen Winkeln umgelenkt werden, wodurch die vom Detektor im Zwischenbereich 27 erfasste Lichtmenge reduziert wird. Das optische Element 34 funktioniert ähnlich, in diesem Fall wird das Licht vom dazwischenliegenden Teil 29 und generell vom Bereich 52 direkt unter dem optischen Element weggelenkt. In einigen Fällen werden ein oder mehrere optische Elemente so angepasst und angeordnet, dass sie zumindest einen Teil des einfallenden Lichts in einen oder mehrere Fluidkanäle auf der gegenüberliegenden Seite des Artikels umlenken. Beispielsweise wird, wie in 1C gezeigt, ein Teil des auf das optische Element 32 einfallenden Lichts durch den Artikel gebrochen und in die Fluidkanäle 26 und 28 umgeleitet. Vorteilhaft ist, dass dadurch die Lichtmenge, mit der eine Probe in den Fluidkanälen 26 und 28 abgefragt wird, erhöht werden kann.
  • Es sollte verstanden werden, dass, während viel der Beschreibung und der Abbildungen hierin die Positionierung der optischen Elemente an einer Seite eines Artikels gegenüber den Kanälen beschreiben, in einigen Fällen die optischen Elemente an der gleichen Seite wie die Kanäle in Position gebracht werden können. Beispielsweise können die optischen Elemente 32 und 34 von 1A bis 1D in der Oberfläche 14 gebildet werden und optional eine reflektierende Oberfläche enthalten, um das Licht 42' vom Teil 43 des Detektors wegzuleiten. In anderen Fällen kann ein Artikel eine Kombination von optischen Elementen enthalten, die in oder auf beiden Oberflächen des Artikels gebildet werden. Die Geometrie des Geräts und die Konfiguration der Merkmale kann in einigen Fällen so gewählt werden, dass das Licht, das den Großteil des Artikels von einer ersten Seite durchdringt, zu den Kanälen auf der gegenüberliegenden Seite des Artikels umgelenkt wird. Der Entwurf eines Systems mit optischen Elementen kann mit dem Ziel erfolgen, sowohl das Licht zu reflektieren als auch das Licht von den dazwischenliegenden Teilen zwischen den Kanälen wegzuleiten. Ohne an die Theorie gebunden zu sein, kann der Entwurf eines fluidischen Geräts Folgendes berücksichtigen:
  • Die Flugbahn von gebrochenem Licht wird durch das Snell'sche Gesetz bestimmt: n 1 sin ( β 1 ) = n 2 sin ( β 2 )
    Figure DE202010018623U1_0001
    wobei n1 und n2 die Brechungsindizes des Mediums sind, in dem das Licht entsteht bzw. übertragen wird, β1 der Winkel zwischen dem Einfallswinkel und der Normalen an der Grenzfläche ist, und β2 der Brechungswinkel ist, wie in 1E beschrieben.
  • Zu den Konstruktionsmerkmalen, die variiert werden können, um die Lichtmenge zu erhöhen, die von den dazwischen liegenden Teilen weggelenkt wird, gehören beispielsweise die Breite des Kanals (W), die Teilung der optischen Elemente (P1), die Teilung der Kanäle (P2), die Tiefe des Kanals (D), die Breite der optischen Elemente (V), der Entwurfswinkel der optischen Elemente (α), die Dicke des mikrofluidischen Substrats (T), der Brechungsindex des mikrofluidischen Substrats (n2), der Brechungsindex des externen Mediums (n1) und der Lichteinfallswinkel auf das Substrat (Annahme senkrecht zum Substrat).
  • 2A enthält z.B. das Gerät 210 mit dem Substrat 211, in dem die Kanäle 212, 213, 214 und die optischen Elemente 216, 217, 218 und 219 ausgebildet sind. Die Dicke des Substrats wird durch das Maß 220 in 2 A dargestellt. Die Breite eines Kanals wird als die größte Querschnittsabmessung des Kanals im Wesentlichen parallel zur Oberfläche, in der er gebildet wird, gemessen. Beispielsweise wird die Breite von Kanal 213 durch das Maß 221 in 2A angegeben. Die halbe Breite des Kanals 214 wird durch das Maß 222 angegeben. Ebenso wird die Breite eines optischen Elements als die größte Querschnittsabmessung des Elements im Wesentlichen parallel zur Oberfläche, in oder auf der es gebildet wird, gemessen. Beispielsweise wird die Breite des optischen Elements 218 durch das Maß 224 in 2 A angegeben. Die Tiefen der Kanäle, wie durch das Maß 226 in 2A angegeben, werden senkrecht zur Oberfläche, in der sie gebildet werden, gemessen.
  • Die Neigung zweier Kanäle wird als Abstand zwischen einem ersten Punkt auf einem ersten Kanal und einem zweiten Punkt auf einem zweiten Kanal gemessen, wobei sich der erste und der zweite Punkt in ähnlichen Positionen innerhalb ihrer jeweiligen Kanäle befinden. Mit anderen Worten, die Tonhöhe ist gleich der Breite eines Kanals plus dem Abstand zwischen diesem Kanal und dem Nachbarkanal. Beispielsweise kann in 2A die Teilung der Kanäle 213 und 214 als Abstand zwischen ähnlichen Kanten der Kanäle gemessen werden, wie durch das Maß 230 angegeben. In einigen Ausführungen sind die Tonhöhen aller Nachbarkanäle im Wesentlichen konstant, wie in 2A angegeben; in anderen Fällen können die Tonhöhen zwischen den Kanälen jedoch variieren. Die Teilung zweier optischer Elemente wird in ähnlicher Weise gemessen, wie z.B. durch das Maß 232 in 2A dargestellt. Bei einigen Ausführungen können die Tonhöhen aller angrenzenden optischen Elemente im Wesentlichen konstant sein oder variieren, z.B. je nach gewünschter Lichtwechselwirkung. Um Streulicht zu minimieren, werden bei einigen Ausführungen bessere Ergebnisse erzielt, wenn die Teilung (P1) der optischen Elemente mit der Teilung der Kanäle (P2) übereinstimmt. Die Breite der optischen Elemente (V) kann so gewählt werden, dass die Fläche zwischen den optischen Elementen (P-V) kleiner als die Breite des Kanals (W) ist. Da (P-V) relativ zu W abnimmt, steigt der Anteil des einfallenden Lichts, das von den optischen Elementen umgelenkt wird. Um die Lichtmenge zu erhöhen, die durch die optischen Elemente von den dazwischenliegenden Teilen weggelenkt wird, kann die Dicke des Systems so eingestellt werden, dass das von den optischen Elementen gebrochene Licht auf die Kanäle gerichtet wird. Da es mehrere Kanäle geben kann, kann es mehrere bevorzugte Dicken für das System geben.
  • Man kann ein Modell erstellen, um bevorzugte Dicken zu berechnen, indem man sich einen einfallenden Lichtstrahl (z.B. senkrecht zum Artikel) vorstellt, der den Artikel auf halbem Weg zwischen dem Boden und dem Rand des optischen Elements trifft (siehe z.B. Lichtstrahl 240 in 2A). Die Dicke des Artikels kann so gewählt werden, dass dieses Licht die Mitte eines Kanals erreicht. Um diese Dicke zu bestimmen, kann man zunächst den Winkel des gebrochenen Lichts zur Vertikalen im Substrat berechnen (β). Dieser Winkel ist eine Funktion des Einfallswinkels, des Entformungswinkels des optischen Elements und des Brechungswinkels. Betrachtet man die Geometrie, kann man sehen: β 1 = 90 deg . − α
    Figure DE202010018623U1_0002
     θ= 90deg . − α − β 2 = β 1 − β 2
    Figure DE202010018623U1_0003
  • Mit Hilfe des Snell'schen Gesetzes (Gleichung 1) kann der Brechungswinkel (β2) wie folgt berechnet werden: β 2 = sin − 1 ( n 1 n 2 sin β 1 )
    Figure DE202010018623U1_0004
  • Deshalb: θ= 90deg . − α − sin − 1 ( n 1 n 2 sin ( 90deg . − α ) )
    Figure DE202010018623U1_0005
  • Geht man von einem Entwurfswinkel (α) von 35,3°, einem Artikelbrechungsindex (n2) von 1,57 (z.B. Polystyrol) und einem Brechungsindex der Luft (n1) von etwa 1,0 aus, so beträgt der innere Brechungswinkel 23,4°.
  • Nach diesem Strahl von der Mitte der Seite des optischen Elements zur Mitte eines Kanals kann dieser Winkel zur Berechnung eines Zwischenmaßes der Dicke (t) verwendet werden: t a n θ = x t
    Figure DE202010018623U1_0006
  • Der Abstand (x) vom Punkt unter dem einfallenden Licht und der Mitte des nächstgelegenen Kanals ist die Hälfte der Teilung minus dem Abstand zwischen der Unterseite des optischen Elements und der Kante (V/4). Die Mitte eines jeden zusätzlichen Kanals ist ein Vielfaches der Tonhöhe. Beachten Sie, dass in 2A die Dicke gewählt wurde, um das gebrochene Licht auf einen Kanal zu richten, der zwei Kanäle (n=2) vom nächsten Kanal unterhalb des einfallenden Lichts entfernt ist. In 2B, n=3. x = ( P 2 − V 4 ) + nP
    Figure DE202010018623U1_0007
  • Das ergibt: t = ( P 2 − V 4 ) + n P t a n θ
    Figure DE202010018623U1_0008
  • Die Gesamtdicke des Substrats umfasst auch die Tiefe der Kanäle und die halbe Tiefe der dreieckigen optischen Elemente. So kann eine bevorzugte Dicke für ein Gerät mit dreieckigen optischen Elementen und mehreren Kanalsegmenten berechnet werden: T = t + D + ( V 2 ) tan α
    Figure DE202010018623U1_0009
  • Beispiel 2 enthält eine Beschreibung der Versuche, die mit einem so konstruierten Gerät durchgeführt wurden.
  • 2B enthält ein von Mathematica (Lenslab Plug-In) erzeugtes Strahlenspurbild eines Systems mit optischen Elementen, die über mikrofluidischen Kanälen angeordnet sind. In 2B, umfasst das Gerät 310 Artikel 312, in dem die Kanäle 314 und die optischen Elemente 316 gebildet werden. Lichtstrahlen 318 werden auf die Oberfläche 320 des Artikels gerichtet, wo ein Teil des Lichts durch den Artikel gebrochen wird. Das Gerät ist so konstruiert und angeordnet, dass das Licht von den Zwischenbereichen 322 und den Kanälen 314 und schließlich den Detektorkomponenten 324 weggelenkt wird. Beachten Sie, dass in einigen Fällen Licht, das auf einen Kanal trifft, nicht unbedingt mit dem Detektor an einer Stelle direkt unter dem Kanal zusammenwirkt. Beispielsweise interagieren die Lichtstrahlen 330 mit dem Kanal 314' und dem Detektorbaustein 324', der nicht direkt unter dem Kanal 314' liegt (angezeigt durch Region 332).
  • Es sollte verstanden werden, dass während dreieckige optische Elemente in 1 bis 2 dargestellt werden, eine ähnliche Analyse mit Geräten mit optischen Elementen anderer Formen und Konfigurationen durchgeführt werden kann. Lichtstreuung oder Streulicht kann reduziert werden, indem die Wände dieser optischen Elemente sehr glatt ausgeführt werden. Bei einigen Ausführungsformen kann die RMS-Oberflächenrauhigkeit z.B. kleiner als etwa 1 µm sein. In anderen Ausführungen kann die RMS-Oberflächenrauheit kleiner als etwa 0,8 µm, kleiner als etwa 0,5 µm, kleiner als etwa 0,3 µm oder kleiner als etwa 0,1 µm sein. RMS-Oberflächenrauheit ist ein Begriff, der den Fachleuten bekannt ist und als: σ h = [ 〈 ( z − z m ) 2 〉 ] 1 / 2 = [ 1 A ∫ A ( z − z m ) 2 d A ] 1 / 2
    Figure DE202010018623U1_0010
    wobei A die zu untersuchende Fläche und |z - zm| die lokale Höhenabweichung vom Mittelwert ist. Erhebliche Rauigkeit auf der Oberfläche eines optischen Elements kann zu unerwünschter Streuung oder Umlenkung des Lichts in einem unerwünschten Winkel führen.
  • Wie hier beschrieben, können optische Elemente verschiedene Formen, Größen und Konfigurationen haben. Beispielsweise beträgt die größte Querschnittsabmessung eines optischen Elements in einem Satz von Ausführungsformen mindestens etwa 300 µm, 500 µm, 700 µm, 1 mm, 1,5 mm, 2 mm oder mehr (in der Regel weniger als 1 cm). Bei einigen Ausführungen ist die größte Querschnittsabmessung eines optischen Elements seine Breite. Zum Beispiel, wie in 2A gezeigt, ist die größte Querschnittsabmessung des optischen Elements 218 seine Breite 224.
  • In einigen Fällen, z.B. wie in 2A dargestellt, ist mindestens ein optisches Element (z.B. optisches Element 218) zwischen einem ersten und einem zweiten Kanalsegment (z.B. Segment 213 bzw. 214) angeordnet, und das optische Element hat eine größte Querschnittsabmessung (z.B. Breite 224) größer oder gleich der Breite eines zwischen dem ersten und dem zweiten Kanalsegment angeordneten Zwischenabschnitts, jedoch kleiner als die Kombination der Breiten der beiden Kanalsegmente und der Breite des Zwischenabschnitts. Optische Elemente können in einigen Fällen mindestens etwa 50%, mindestens etwa 60%, mindestens etwa 70%, mindestens etwa 80% oder mindestens etwa 90% der Länge eines oder mehrerer Kanalsegmente auf oder im Artikel umfassen. In 1B beispielsweise überspannen die optischen Elemente 32 und 34 die gesamte Länge der Kanalsegmente 26, 28 und 30.
  • Bei einigen hier beschriebenen fluidischen Geräten haben ein oder mehrere optische Elemente und/oder Kanäle einen Windwinkel ungleich Null. Wie in der Kunst üblich, ist ein Entformungswinkel die Höhe der Verjüngung, z.B. bei Form- oder Gussteilen, senkrecht zur Trennlinie. Zum Beispiel, wie in 3 A gezeigt, hat ein im wesentlichen rechteckiger Kanal 110, der Wände 112- A und 112-B hat, die im Wesentlichen senkrecht zur Oberfläche 114 stehen (z.B. eine Trennlinie), einen Entwurfswinkel 116 von 0°. Die Querschnitte von Strömungskanälen mit Windwinkeln ungleich Null können dagegen einem Dreieck, einem Parallelogramm, einem Trapez usw. ähneln. Zum Beispiel hat Kanal 120, wie in 3B dargestellt, einen im Wesentlichen dreieckigen Querschnitt. Der Entwurfswinkel 116 wird durch den Winkel zwischen einer Linie senkrecht zur Oberfläche 1 14 und der Wand 127-A des Kanals gebildet und ist in dieser Ausführung ungleich Null.
  • Der Entformungswinkel eines optischen Elements, Kanals oder einer anderen Komponente kann beispielsweise zwischen etwa 1° und etwa 40°, zwischen etwa 1° und etwa 30°, zwischen etwa 1° und etwa 20°, zwischen etwa 1° und etwa 10°, zwischen etwa 2° und etwa 15°, zwischen etwa 3° und etwa 10° oder zwischen etwa 3° und etwa 8° liegen. Beispielsweise kann der Entwurfswinkel größer oder gleich etwa 1°, 2°, 3°, 4°, 5°, 6°, 7°, 8°, 9° oder 10°, 20°, 37,5° oder 40° sein. In manchen Fällen ist es wünschenswert, dass optische Elemente oder Kanäle bestimmte Entformungswinkel haben, so dass sie mit einer bestimmten Detektionstechnik kompatibel sind.
  • Wie hier beschrieben, können optische Elemente mit einer fluidischen Vorrichtung kombiniert werden, die aus einem oder mehreren mäandrierenden Kanälen besteht. Wie in einer Draufsicht der illustrativen Verkörperung von 3C dargestellt, enthält Kanal 208 einen mäandrierenden (z.B. Serpentinen-) Bereich mit einem dicht gepackten Kanalsystem mit einer Reihe von Windungen 210 und Kanalsegmenten 212, die sich über eine große Fläche (A) relativ zur Breite des Kanals erstrecken. Die vom Mäanderkanal überspannte Fläche (d.h. die Fläche des Mäanderbereichs) ist die Fläche, die von den äußersten Punkten des Mäanderkanals entlang jeder Achse begrenzt wird, etwa in 3C durch die gestrichelten Linien dargestellt. Dieser Bereich kann einen Messbereich bilden, über dem ein Detektor positioniert werden kann, wobei der Messbereich beide Kanalsegmente 212 und dazwischenliegende Kanalabschnitte 220 (d.h. Nicht-Kanalsegmente) umfasst.
  • 3C zeigt auch mehrere optische Elemente 236 zwischen den Kanalsegmenten an den dazwischenliegenden Kanalabschnitten 220. Ein Messbereich kann beispielsweise 3, 5, 8, 10, 15, 20, 30, 40 oder 50 optische Elemente enthalten. Die optischen Elemente können gleich oder verschieden sein und jede geeignete Form oder Größe haben, wie hier beschrieben. Darüber hinaus kann ein fluidisches Gerät, wie dargestellt, optische Elemente enthalten, die sich über den Messbereich und/oder die Kanalsegmente hinaus erstrecken. Diese Konfiguration ermöglicht die Steuerung des Lichts auch bei Windungen 210 der Kanalsegmente.
  • Wie in 3C dargestellt, ist die Länge der Kanalsegmente 212-A und 212-C gleich. Bei anderen Ausführungen variieren jedoch die Längen der Segmente des mäandrierenden Kanals innerhalb des Kanals. Kanalsegmente mit unterschiedlichen Längen können zu einem Messbereich mit unterschiedlichen Formen führen. Der Mäanderkanal (und der Bereich des Kanals) kann so gestaltet werden, dass er eine beliebige Form hat, z.B. eine quadratische, rechteckige, runde, ovale, dreieckige, spiralförmige oder unregelmäßige Form, da die Gesamtform in bestimmten Fällen die Strömungsverhältnisse im Kanal nicht beeinflusst. In 3C ist die Fläche (A), die der mäandrierende Kanal überspannt, durch die Fläche definiert, die durch Dimension B mal (x) Dimension C gegeben ist. Typischerweise ist die Fläche, die der Kanal überspannt (d.h., von oben gesehen, senkrecht zur Strömungsrichtung des Fluids), in der Größenordnung von Millimetern (mm2). Beispielsweise kann die Fläche größer oder gleich 0,5 mm2, größer oder gleich 1 mm2, größer oder gleich 2 mm2, größer oder gleich 5 mm2, größer oder gleich 10 mm2 oder größer oder gleich 50 mm2 sein. Bei anderen Ausführungsformen, z.B. je nach Detektionsverfahren, kann die von einem Mäanderkanal überspannte Fläche zwischen 0,25 mm2 und 0,5 mm2 oder zwischen 0,1 mm2 und 0,25 mm2 liegen. Typischerweise ist die Fläche des mäandrierenden Kanals im Vergleich zu herkömmlichen mikrofluidischen Systemen relativ groß (z.B. in der Größenordnung von mm2), so dass ein großer Bereich für die Detektion genutzt werden kann und somit die Gesamtmenge des zu detektierenden Signals erhöht wird, insbesondere in Kombination mit einem oder mehreren hier beschriebenen optischen Elementen.
  • Bei einigen Ausführungen sind die hier beschriebenen optischen Elemente integraler Bestandteil einer Oberfläche des Artikels. Wie hier verwendet, bezieht sich „integral“ auf die Bedingung, eine einzige, einheitliche Konstruktion zu sein, im Gegensatz zu einzelnen Teilen, die durch andere Mittel verbunden sind. Beispielsweise können integrale optische Elemente des Artikels in einer Oberfläche des Artikels gebildet werden. Integrale optische Elemente können entweder konkav oder konvex zur Oberfläche sein, auf der sie ausgebildet sind. Beispielsweise sind die optischen Elemente 32 und 34 in 1A bis 1B als konkave optische Elemente in der Fläche 16 dargestellt. In einigen Fällen werden solche optischen Elemente, oder Formen für die optischen Elemente, durch ein photolithographisches Verfahren hergestellt, wie z.B. in 4A bis 4B gezeigt und wie weiter unten beschrieben.
  • Wie in verschiedenen Ausführungen dargestellt, können ein oder mehrere optische Elemente im Wesentlichen zwischen zwei Kanalsegmenten und/oder ein oder mehrere Kanalsegmente im Wesentlichen zwischen zwei optischen Elementen positioniert werden. Ein erstes Objekt wird als „im Wesentlichen zwischen“ zweiten und dritten anderen Objekten positioniert, wenn im Wesentlichen das gesamte erste Objekt zwischen den Mittelebenen des zweiten und dritten Objekts liegt. Wie hier verwendet, bezieht sich eine „Mittelebene“ eines Objekts auf eine imaginäre Ebene, die den geometrischen Mittelpunkt des Querschnitts des Objekts schneidet und im Wesentlichen senkrecht zu dem Substrat steht, in oder auf dem das Objekt positioniert oder geformt ist. Der Begriff „geometrisches Zentrum“ (oder „Zentroid“) entspricht seiner in der Technik normale Bedeutung. Beispielsweise umfassen die Kanäle 26, 28 und 30 in 1A die Mittelebenen 26', 28' und 30', die die geometrischen Zentren 26", 28" und 30" schneiden. Zusätzlich bestehen die optischen Elemente 32 und 34 aus den Mittelebenen 32' und 34', die die geometrischen Zentren 32" bzw. 34" schneiden. Das optische Element 32 befindet sich im Wesentlichen zwischen den Kanälen 26 und 28 und das optische Element 34 im Wesentlichen zwischen den Kanälen 28 und 30. Das Kanalsegment 28 befindet sich im Wesentlichen zwischen den optischen Elementen 32 und 34. In einigen Ausführungen liegen ein oder mehrere optische Elemente eines Gerätes auf einer wesentlich anderen Ebene als ein oder mehrere Kanäle des Gerätes. Beispielsweise schneidet in 1A die Ebene 60, die die Mittelachsen der optischen Elemente schneidet (in den geometrischen Zentren positioniert und sich von und in die Seite hinein erstreckt), nicht die Ebene 62, die die Mittelachsen der Kanäle schneidet. In einigen Ausführungen schneidet keine Linie zwischen einem ersten Punkt auf oder innerhalb eines ersten mikrofluidischen Kanalsegments und einem zweiten Punkt auf oder innerhalb eines zweiten mikrofluidischen Kanalsegments einen beliebigen Punkt auf oder innerhalb eines optischen Elements. In einigen Fällen schneidet keine Linie zwischen einem ersten Punkt auf oder innerhalb eines ersten optischen Elements und einem zweiten Punkt auf oder innerhalb eines zweiten optischen Elements einen Punkt auf oder innerhalb eines mikrofluidischen Kanalsegments. Bei anderen Ausführungen liegt ein optisches Element jedoch ganz oder teilweise auf der gleichen Ebene wie ein oder mehrere Kanäle oder Kanalsegmente. Beispielsweise kann ein optisches Element in oder auf der gleichen Oberfläche wie die Kanäle gebildet werden. In einem anderen Beispiel wird ein optisches Element auf einer Seite gegenüber einem Kanal gebildet, erstreckt sich aber so, dass eine Ebene senkrecht zur Oberfläche des Artikels sowohl durch den Kanal als auch durch das optische Element verläuft. In einigen Fällen schneidet eine Linie zwischen einem ersten Punkt auf oder innerhalb eines ersten Kanalsegments und einem zweiten Punkt auf oder innerhalb eines zweiten Kanalsegments einen Punkt auf oder innerhalb des optischen Elements. Die hier beschriebenen fluidischen Geräte mit optischen Elementen können optional mit anderen Merkmalen (z.B. bestimmte Detektionssysteme, Linsen, etc.) kombiniert werden, um die Streulichtmenge zu reduzieren und/oder das Signal-Rausch-Verhältnis zu erhöhen. Die 5 bis 10 zeigen verschiedene Beispiele für Detektionssysteme und Ergebnisse von Experimenten, die durchgeführt wurden, wenn solche Systeme in Kombination mit den hier beschriebenen Geräten verwendet wurden, hi einige Fälle, jedoch können diese Funktionen unabhängig von den hier beschriebenen optischen Elementen implementiert werden. Bei einigen Ausführungen können zusätzliche Techniken eingesetzt werden, die die Übertragung von Streulicht durch das Mikrofluidgerät kompensieren. So kann z.B. die Größe (z.B. Breite, Fläche, Volumen) der Zwischenteile im System reduziert werden, wodurch der Anteil des auf die Zwischenteile einfallenden Lichts reduziert wird. Es ist darauf hinzuweisen, dass es zwar nicht zweckmäßig ist, die Zwischenbereiche zwischen den Kanälen zu eliminieren, wie in der Internationalen Patentveröffentlichung Nr. WO 2006/113727 beschrieben, aber dünnere Zwischenbereiche und/oder breitere Strömungskanäle können zu einer geringeren Streulichtdurchlässigkeit und damit zu einer besseren Leistung führen. Die Auswirkungen der Verkleinerung der Zwischenräume auf die Menge des durchgelassenen Streulichts können durch Messung der Transmission oder Absorption im System bewertet werden, wenn die Mikrokanäle mit einer perfekt absorbierenden Flüssigkeit gefüllt sind. Die Übertragung durch ein solches System wird berechnet als: Trans = I I o
    Figure DE202010018623U1_0011
    wobei I0 die Intensität des mit einer vollkommen klaren (indexangepassten) Flüssigkeit in den Kanälen übertragenen Lichts ist, und /die Intensität des mit einer perfekt absorbierenden Flüssigkeit in dem Kanal übertragenen Lichts ist.
  • Die optische Dichte (OD) ist ein Maß für die Absorption in einem solchen System, das als negatives Übertragungsprotokoll berechnet wird: OD = − log ( Trans )
    Figure DE202010018623U1_0012
  • Ein System mit einem Minimum an Streulichttransmissionen führt zu einer großen OD. Theoretisch hätte eine mit einer perfekt absorbierenden Flüssigkeit gefüllte Messzone ohne Zwischenportionen und ohne Streulicht eine Transmission von 0% und einer sehr großen OD. In der Praxis ist es schwierig, Streulicht in jedem System vollständig zu eliminieren. Eine Transmissionsmessung durch eine extrem saugfähige Flüssigkeit in einem Mikrotopf (keine Wände oder sogar Kanäle) kann 0,01% betragen, was eine OD von 4 ergibt, aber im Allgemeinen können Transmissionsmessungen unter 1% schwierig sein. Ein angemessener Bereich von ODs, die erreicht werden können, kann im Bereich von etwa 0 bis etwa 2 liegen.
  • Unter der Annahme einer perfekt absorbierenden Flüssigkeit in den Kanälen ist die Transmission durch einen mäandrierenden Kanalbereich (ohne optische Elemente, die das Licht blockieren oder umlenken) einfach eine Funktion der Breite der dazwischenliegenden Abschnitte und der Breite des Kanals. In einem System mit dazwischenliegenden Teilen mit Breiten von x und Kanälen mit Breiten von y wäre die minimale Übertragung x/(x+y). Bei einem mäandrierenden Kanal mit gleichen Breiten für alle dazwischenliegenden Teile und Kanäle beträgt der Wert von x/(x+y) 50% (ergibt eine maximale OD von 0,3). Ebenso würde ein System mit Kanälen, die doppelt so breit sind wie die dazwischenliegenden Teile, eine minimale Transmission von 33% (eine maximale OD von 0,477) ergeben. Es gibt einen oberen (und unteren) Bereich für die Kanalbreiten auf der Grundlage des im System benötigten Durchflusses, da eine Vergrößerung der Kanalbreite eine Vergrößerung des Querschnitts und Änderungen der Eigenschaften der Kanäle, wie z.B. eine Verringerung des Durchflusswiderstandes, zur Folge hat. Ebenso gibt es einen unteren Bereich, in dem Zwischenportionen zuverlässig hergestellt werden können (z.B. abhängig von der Fertigungstechnik). Beispiel 3 skizziert eine Reihe von Experimenten, bei denen die Breiten der dazwischenliegenden Teile variiert wurden.
  • Bei einigen Ausführungen umfasst ein Detektionssystem die Messung des durch die Kanalabschnitte durchgelassenen Lichts unabhängig von dem durch die Zwischenabschnitte durchgelassenen Licht. Beispielsweise kann man den Messbereich mit einer Digitalkamera abbilden, die Lichtintensität der Pixel, die den Kanälen entsprechen, messen und die Pixel, die den Kanalwänden oder den dazwischenliegenden Teilen entsprechen, verwerfen. Optional können Objektive eingebaut werden, um das Bild auf der Ebene der Kanäle zu fokussieren. Ein solches Messsystem könnte eine extrem hohe Leistung (Vermeidung von Streulicht) und einer maximalen OD von mehr als etwa 2 liefern, z.B. OD = 2-4.
  • In einigen Fällen, können die Verwendung einer/eines Kamera/Bildsystems allerdings relativ hohe Kosten für das Bildgerät, relativ hohe Kosten für Objektive, erforderliche Präzision bei der Positionierung und Ausrichtung, Robustheit gegenüber Erschütterungen oder Umgebungsbedingungen und die Implementierung von Software zur Identifizierung der zu messenden und zu ignorierenden Pixel verursachen. Dementsprechend können diese Faktoren mit ihrem Nutzen abgewogen werden und für bestimmte, aber nicht alle, Anwendungen geeignet sein.
  • In einer Ausführung wurde ein relativ kostengünstiges und robustes Abbildungssystem für ein Kanalsystem mit linearem Bildsensor entwickelt. Ein linearer Bildsensor ist eine eindimensionale Anordnung von mehreren kleinen optischen Detektoren, die einzeln gemessen werden können. 8A und 8B enthalten schematische Darstellungen beispielhafter bildgebender Systeme zur Messung der Transmission durch mäandrierende Kanäle. Der optische Detektor 810 in 8A ist eine einzelne Fotodiode, die einen wesentlichen Teil des Mäanderkanals abbilden kann. In 8B hingegen besteht der optische Detektor 812 aus einem linearen Bildsensor, der nur Teile des Mäanderkanals misst. Optional können optische Komponenten wie eine Kollimatorlinse für die Lichtquelle und/oder eine Fokussierlinse zur Übertragung des Bildes auf den linearen Bildsensor (nicht abgebildet) verwendet werden, um die Abbildung zu verbessern. 8C enthält eine Schliffaufnahme eines mäandrierenden Kanals, der in einem Satz von Verkörperungen verwendet wird. Ein typischer Messbereich für einen linearen Bildsensor wird als Region 820 angezeigt. Bei bestimmten Geräten kann jeder optische Detektor eines linearen Bildsensors einzeln gemessen werden. Ein solches System kann verwendet werden, um die Übertragung durch nur einen Teil eines Systems zu messen. Beispielsweise kann ein linearer Bildsensor, der sich unter einem mäandrierenden Kanalbereich befindet, wie in 8C gezeigt, zur Messung der Lichttransmission nur durch die Kanäle verwendet werden. Dazu werden nur die Messwerte der Detektoren unter den Kanälen aufgezeichnet. Andere Detektoren, die unter nicht-kanaligen Teilen (z.B. Zwischenteilen) positioniert sind und von Streulicht getroffen werden, können ignoriert werden. Auf diese Weise können lineare Bildsensoren zur selektiven Messung der Lichttransmission durch Kanäle in einem mäandrierenden Kanalbereich verwendet werden, wodurch das Problem des Streulichts eliminiert und genaue Transmissions-/Absorptionsmessungen für das mikrofluidische System erzielt werden. Beispiele für lineare Bildsensoren sind der Hamamatsu S9227, ein 6,4 mm langes Array von 512, 250 µm breiten Pixeln mit 12,5 µm Abstand, der Fairchild Imaging CMOS 1421, ein 14,5 mm langes Array von 2048, 7 µm breiten Pixeln mit 7 µm Abstand und der Panavision SVI LIS-500, ein 3,9 mm langes Array von 500, 62,5mm breiten Pixeln mit 7,8 µm Abstand. Beispiel 4 zeigt den Einsatz eines linearen Bildsensors in Verbindung mit den hier beschriebenen Geräten und Methoden.
  • In einigen Fällen kann das System so ausgelegt sein, dass es potentielles Streulicht eliminiert, bevor es das fluidische Gerät erreicht. Zum Beispiel kann Streulicht eliminiert werden, indem eine Lichtquelle mit einer Geometrie geschaffen wird, die dem Muster der Kanäle entspricht, indem das Licht nur auf die Kanäle und weg von den Kanalwänden oder dazwischenliegenden Teilen gerichtet wird. Eine Vielzahl von Bestimmungstechniken (z.B. Messen, Quantifizieren, Detektieren und Qualifizieren) können mit den hier beschriebenen Geräten verwendet werden. Bestimmungstechniken können optisch basierte Techniken wie Lichtdurchlässigkeit, Lichtabsorption, Lichtstreuung, Lichtreflexion sowie Lumineszenztechniken wie Photolumineszenz (z.B. Fluoreszenz), Chemilumineszenz, Biolumineszenz und/oder Elektrochemilumineszenz umfassen. Diejenigen, die in der Kunst üblich sind, wissen, wie man mikrofluidische Geräte entsprechend der verwendeten Bestimmungstechnik modifiziert. Beispielsweise kann bei Geräten mit chemilumineszierenden Spezies, die zur Bestimmung verwendet werden, ein opaker und/oder dunkler Hintergrund bevorzugt werden. Für die Bestimmung mit Metallkolloiden kann ein transparenter Hintergrund bevorzugt werden. Darüber hinaus kann jeder geeignete Detektor mit den hier beschriebenen Geräten verwendet werden. Zum Beispiel können sowohl vereinfachte optische Detektoren als auch konventionelle Spektrophotometer und optische Lesegeräte (z.B. 96-Well-Plattenleser) eingesetzt werden. Wenn mehr als eine chemische und/oder biologische Reaktion (z.B. ein Multiplex-Assay) an einem Gerät durchgeführt wird, kann die Signalerfassung durch Bewegen eines Detektors über jeden Analysebereich durchgeführt werden. In einem alternativen Ansatz kann ein einzelner Detektor Signale in jedem der Analysebereiche gleichzeitig erfassen. In einer anderen Ausführung kann ein Analysator z.B. mehrere parallele optische Sensoren/Detektoren enthalten, die jeweils auf einen Analysebereich ausgerichtet und mit der Elektronik eines Lesegeräts verbunden sind. Weitere Beispiele für Detektoren und Detektionsmethoden werden in der U.S. Patentanmeldung mit der Seriennummer: 12/196,392, eingereicht am 22. August 2008, mit dem Titel „Liquid containment for integrated assays“, der hier durch Verweis aufgenommen wird, näher beschrieben.
  • Wie hier beschrieben, kann ein Mäanderkanal eines Analysebereichs so ausgelegt und angeordnet werden, dass er bei der Ausrichtung ein einzelnes Signal durch mehr als ein Nachbarkanalsegment des Mäanderkanals messen kann. Bei einigen Ausführungsformen ist der Detektor in der Lage, ein Signal innerhalb mindestens eines Teils der Fläche des Mäanderkanals und durch mehr als ein Segment des Mäanderkanals zu erfassen, so dass ein erster Teil des Signals, gemessen von einem ersten Segment des Mäanderkanals, einem zweiten Teil des Signals, gemessen von einem zweiten Segment des Mäanderkanals, ähnlich ist. Da das Signal als Teil von mehr als einem Segment des mäandrierenden Kanals vorhanden ist, ist eine genaue Ausrichtung zwischen einem Detektor und einem Analysebereich nicht erforderlich. Weitere Beispiele und Beschreibungen von Detektionssystemen finden Sie im Abschnitt Beispiele.
  • In einigen Ausführungen enthalten die hier beschriebenen fluidischen Geräte eine Reaktionsstelle in flüssiger Kommunikation mit einem oder mehreren Kanälen oder Kanalsegmenten. Die fluidische Vorrichtung kann beispielsweise eine Reaktionsstelle mit einem Bindungspartner (z.B. Antikörper, Antigen, etc.) umfassen, der mit einer Oberfläche eines Kanalsegments assoziiert ist. Ein im Kanalsegment strömendes Fluid kann mit dem Bindungspartner interagieren (z.B. binden, chemisch reagieren, etc.) und die Interaktion kann optisch detektierbar sein. In einem Satz von Ausführungsformen wird ein hier beschriebenes fluidisches Gerät zur Durchführung eines Immunoassays verwendet. Der Immunoassay kann z.B. ein direkter Immunoassay, ein Sandwich-Immunoassay (z.B. 2-Stellen-Immunoassay) oder ein kompetitiver Immunoassay sein, wie er in der Kunst üblich ist. Bestimmte Geräte können eine Kombination aus einem oder mehreren solcher Immunoassays enthalten. In einer bestimmten Ausführung wird ein fluidisches Gerät zur Durchführung eines Immunoassays (z.B. für humanes IgG oder PSA) und optional zur Signalverstärkung eingesetzt. Ein hier beschriebenes Gerät kann eine oder mehrere ähnliche Eigenschaften haben wie die in der U.S. Patent Application Serial No. 12/1 13,503 , eingereicht am 1. Mai 2008 und mit dem Titel „Fluidic Connectors and Microfluidic Systems“, die hier durch Verweis aufgenommen wird.
  • Bei einem solchen Immunoassay kann nach der Abgabe einer Probe, die humanes IgG enthält, an ein Reaktionsgebiet oder eine Analyseregion eine Bindung zwischen humanem IgG und anti-humanem IgG stattfinden. Ein oder mehrere Reagenzien, die vor der Verwendung optional im Gerät gelagert werden können, können dann über diesen Bindungspaar-Komplex fließen. Eines der gelagerten Reagenzien kann eine Lösung von Metallkolloid (z.B. ein goldkonjugierter Antikörper) enthalten, der spezifisch an das nachzuweisende Antigen (z.B. humanes IgG) bindet. Dieses Metallkolloid kann eine katalytische Oberfläche für die Abscheidung eines opaken Materials, wie z.B. einer Metallschicht (z.B. Silber), auf einer Oberfläche des Analysebereichs bilden. Die Metallschicht kann durch ein Zwei-Komponenten-System gebildet werden: ein Metallvorläufer (z.B. eine Lösung von Silbersalzen) und ein Reduktionsmittel (z.B. Hydrochinon), das vor der Verwendung optional in verschiedenen Kanälen gelagert werden kann.
  • Da das System mit einer positiven oder negativen Druckdifferenz beaufschlagt wird, können die Silbersalz- und Hydrochinonlösungen an einem Kanalübergang verschmelzen, wo sie sich (z.B. durch Diffusion) in einem Kanal vermischen und dann über den Analysebereich fließen. Wenn die Antikörper-Antigen-Bindung im Analysebereich auftritt, kann das Fließen der Metallvorläuferlösung durch die Region zur Bildung einer undurchsichtigen Schicht, z.B. einer Silberschicht, führen, da das katalytische Metallkolloid mit dem Antikörper-Antigen-Komplex assoziiert ist. Die opake Schicht kann eine Substanz enthalten, die die Lichtdurchlässigkeit bei einer oder mehreren Wellenlängen stört. Jede opake Schicht, die sich im mikrofluidischen Kanal bildet, kann optisch detektiert werden, z.B. durch Messung einer Verringerung der Lichtdurchlässigkeit durch einen Teil der Analyseregion (z.B. eine mäandrierende Kanalregion) im Vergleich zu einem Teil einer Fläche, die den Antikörper oder das Antigen nicht enthält. Alternativ kann ein Signal durch Messung der Variation der Lichtdurchlässigkeit als Funktion der Zeit gewonnen werden, da sich der Film in einem Analysebereich bildet. Die opake Schicht kann im Vergleich zu Techniken, die keine opake Schicht bilden, zu einer Erhöhung der Assay-Empfindlichkeit führen. Zusätzlich können verschiedene Verstärkungschemikalien verwendet werden, die optische Signale (z.B. Absorption, Fluoreszenz, Glüh- oder Blitzchemilumineszenz, Elektrochemilumineszenz), elektrische Signale (z.B. Widerstand oder Leitfähigkeit von Metallstrukturen, die durch einen stromlosen Prozess erzeugt werden) oder magnetische Signale (z.B. Magnetkugeln) erzeugen, um die Detektion eines Signals durch einen Detektor zu ermöglichen.
  • Es sollte verstanden werden, dass die hier beschriebenen Geräte für jede geeignete chemische und/oder biologische Reaktion verwendet werden können und z.B. andere Festphasenassays beinhalten können, die eine Affinitätsreaktion zwischen Proteinen oder anderen Biomolekülen (z.B. DNA, RNA, Kohlenhydrate) oder nicht natürlich vorkommenden Molekülen beinhalten. Bei einigen Ausführungsformen ist eine chemische und/oder biologische Reaktion mit einer Bindung verbunden. In den hier beschriebenen Geräten können verschiedene Arten der Bindung stattfinden. Der Begriff „Bindung“ bezieht sich auf die Wechselwirkung zwischen einem entsprechenden Paar von Molekülen, die eine gegenseitige Affinität oder Bindungskapazität aufweisen, typischerweise spezifische oder unspezifische Bindung oder Wechselwirkung, einschließlich biochemischer, physiologischer und/oder pharmazeutischer Wechselwirkungen. Biologische Bindung definiert eine Art der Wechselwirkung zwischen Molekülpaaren wie Proteinen, Nukleinsäuren, Glykoproteinen, Kohlenhydraten, Hormonen und dergleichen. Spezifische Beispiele sind Antikörper/Antigen, Antikörper/Hapten, Enzym/Substrat, Enzym/Hemmer, Enzym/Kofaktor, Bindungsprotein/Substrat, Trägerprotein/Substrat, Lektin/Kohlenhydrat, Rezeptor/Hormon, Rezeptor/Effektor, komplementäre Stränge der Nukleinsäure, Protein/Nukleinsäure-Repressor/Induktor, Ligand/Zelloberflächenrezeptor, Virus/Ligand, etc. Die Bindung kann auch zwischen Proteinen oder anderen Komponenten und Zellen erfolgen. Darüber hinaus können die hier beschriebenen Geräte auch für andere Flüssigkeitsanalysen (mit oder ohne Bindung und/oder Reaktionen) wie z.B. Nachweis von Komponenten, Konzentration usw. verwendet werden. Nicht limitierende Beispiele für Analyten, die mit den hier beschriebenen fluidischen Geräten bestimmt werden können, sind spezifische Proteine, Viren, Hormone, Medikamente, Nukleinsäuren und Polysaccharide, insbesondere Antikörper, wie z.B., IgD, IgG, IgM oder IgA Immunglobuline gegen HTLV-I, HIV, Hepatitis A, B und nicht A/nicht B, Röteln, Masern, Humanes Parvovirus B 19, Mumps, Malaria, Windpocken oder Leukämie; menschliche und tierische Hormone, z.B., Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH), Thyroxin (T4), luteinisierendes Hormon (LH), Follikel-stimulierende Hormone (FSH), Testosteron, Progesteron, humanes Choriongonadotropin, Estradiol; andere Proteine oder Peptide, z.B. Troponin I, c-reaktives Protein, Myoglobin, natriuretisches Protein des Gehirns, Prostata-spezifisches Antigen (PSA), freies PSA, komplexiertes PSA, Pro-PSA, EPCA-2, PCADM-I, ABCA5, hK2, beta-MSP (PSP94), AZGPI, Annexin A3, PSCA, PSMA, JM27, PAP; Drogen, z.B, Paracetamol oder Theophyllin; Markernukleinsäuren, z.B. PC A3, TMPRS-ERG; Polysaccharide wie Zelloberflächenantigene zur Typisierung von HLA-Gewebe und bakterielles Zellwandmaterial. Zu den Chemikalien, die nachgewiesen werden können, gehören Sprengstoffe wie TNT, Nervenmittel und umweltgefährdende Verbindungen wie polychlorierte Biphenyle (PCB), Dioxine, Kohlenwasserstoffe und MTBE. Typische Probenflüssigkeiten sind physiologische Flüssigkeiten wie menschliches oder tierisches Vollblut, Blutserum, Blutplasma, Sperma, Tränen, Urin, Schweiß, Speichel, Zerebrospinalflüssigkeit, Vaginalsekret, in-vitro-Flüssigkeiten, die in der Forschung verwendet werden, oder Umweltflüssigkeiten wie wässrige Flüssigkeiten, die im Verdacht stehen, durch den Analyten kontaminiert zu sein. Bei einigen Ausführungsformen wird eines oder mehrere der oben genannten Reagenzien vor der ersten Verwendung in einem Kanal oder einer Kammer eines fluidischen Gerätes gelagert, um einen bestimmten Test oder Assay durchzuführen.
  • Einige Ausführungsformen der Erfindung sind in Form eines Kits, das beispielsweise ein mikrofluidisches System, eine Quelle zur Förderung des Flüssigkeitsflusses (z.B. ein Vakuum) und/oder ein, mehrere oder alle für die Durchführung einer Analyse erforderlichen Reagenzien mit Ausnahme der zu prüfenden Probe enthalten kann. Bei einigen Ausführungen kann das Mikrofluidsystem des Kits eine ähnliche Konfiguration wie in den Abbildungen und/oder wie hier beschrieben aufweisen. Das fluidische Gerät des Kits kann tragbar sein und Abmessungen haben, die für den Einsatz in Point-of-Care-Einstellungen geeignet sind. Der Kit kann Reagenzien und/oder Flüssigkeiten enthalten, die in jeder geeigneten Form, z.B. als flüssige Lösungen oder als getrocknete Pulver, bereitgestellt werden können. Bei einigen Ausführungsformen wird ein Reagenz vor der ersten Anwendung im Mikrofluidsystem gelagert, wie hier näher beschrieben. Wenn die Reagenzien als Trockenpulver bereitgestellt werden, kann das Reagenz durch Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels, das ebenfalls bereitgestellt werden kann, rekonstituiert werden. In Ausführungsformen, in denen flüssige Formen des Reagenzes vorgesehen sind, kann die flüssige Form konzentriert oder gebrauchsfertig sein. Die Flüssigkeiten können als spezifische Volumina (oder mit Anweisungen zur Bildung von Lösungen mit einem bestimmten Volumen) zur Verfügung gestellt werden, die in das mikrofluidische System fließen sollen. Der Kit kann für eine bestimmte Analyse, wie z.B. die Bestimmung eines bestimmten Krankheitszustandes, entwickelt werden. Beispielsweise können Marker (z.B. PSA) für bestimmte Krankheiten (z.B. Prostatakrebs) in einem Gerät oder Kit in flüssiger oder trockener Form vor der ersten Anwendung des Gerätes/Kits enthalten sein. Um eine bestimmte Analyse oder Prüfung mit dem Kit durchzuführen, kann das fluidische Gerät so ausgelegt sein, dass es bestimmte Geometrien aufweist, und die besonderen Zusammensetzungen, Volumina und Viskositäten von Flüssigkeiten können so gewählt werden, dass optimale Bedingungen für die Durchführung der Analyse im System gegeben sind. Wenn beispielsweise eine Reaktion, die an einem Analysebereich durchgeführt werden soll, den Fluss eines Amplifikationsreagenzes über den Analysebereich für eine bestimmte, vorberechnete Zeitspanne erfordert, um ein optimales Signal zu erzeugen, kann die fluidische Vorrichtung so ausgelegt sein, dass sie ein Kanalsegment mit einer bestimmten Querschnittsfläche und Länge enthält, das mit einem Fluid mit einem bestimmten Volumen und einer bestimmten Viskosität verwendet werden kann, um den Fluidstrom auf eine vorbestimmte und vorberechnete Weise zu regulieren. Waschlösungen und Puffer können ebenfalls enthalten sein. Das Gerät kann optional ein oder mehrere Reagenzien enthalten, die vor der ersten Verwendung darin aufbewahrt werden. Darüber hinaus kann das Kit eine Vorrichtung oder Komponente zur Förderung des Fluidflusses enthalten, wie z.B. eine Vakuumquelle, die für den Anschluss an einen Auslass ausgelegt ist. Das Gerät oder die Komponente kann einen oder mehrere voreingestellte Werte enthalten, um einen bekannten (und optional konstanten) Druckabfall zwischen einem Eingang und einem Ausgang des fluidischen Geräts zu erzeugen. So kann der Kit ein oder mehrere Reagenzien für eine bekannte, vorberechnete Zeit in einem Analysebereich oder in anderen Bereichen des Systems während des Gebrauchs fließen lassen. Diejenigen, die in der Kunst üblich sind, können die Parameter berechnen und bestimmen, die notwendig sind, um den Flüssigkeitsstrom zu regulieren, indem sie allgemeine Kenntnisse in der Kunst in Kombination mit der hier gegebenen Beschreibung verwenden.
  • Ein hier beschriebener Bausatz kann außerdem eine Gebrauchsanweisung für den Bausatz enthalten. Die Anweisungen können eine Komponente des Hilfsprogramms definieren (z.B. Anleitungen, Leitfäden, Warnhinweise, Etiketten, Hinweise, FAQs („häufig gestellte Fragen“) usw.) und beinhalten in der Regel schriftliche Anweisungen zu den Komponenten und/oder zur Verpackung der Komponenten für die Verwendung des Mikrofluidsystems. Instruktionen können auch Instruktionen in beliebiger Form (z.B. mündlich, elektronisch, digital, optisch, visuell usw.) enthalten, die so gestaltet sind, dass der Benutzer klar erkennt, dass die Instruktionen den Komponenten des Kits zugeordnet werden sollen.
  • In einigen Ausführungen enthalten die hier beschriebenen mikrofluidischen Systeme gespeicherte Reagenzien vor dem ersten Gebrauch des Gerätes und/oder vor dem Einbringen einer Probe in das Gerät. In einigen Fällen kann ein oder beide Reagenzien auf einem einzigen Artikel gelagert werden. Zusätzlich oder alternativ können die Reagenzien auch in getrennten Behältern gelagert werden, so dass ein Reagenz vor der ersten Verwendung nicht in flüssiger Verbindung mit dem mikrofluidischen System steht. Die Verwendung von gespeicherten Reagenzien kann die Nutzung des mikrofluidischen Systems durch den Anwender vereinfachen, da dadurch die Anzahl der Schritte, die der Anwender zur Bedienung des Gerätes durchführen muss, minimiert wird. Diese Einfachheit kann es ermöglichen, dass die hier beschriebenen mikrofluidischen Systeme auch von ungeschulten Anwendern, z.B. im Point-of-Care-Bereich, und insbesondere für Geräte zur Durchführung von Immunoassays verwendet werden können. Es wurde bereits nachgewiesen, dass die Lagerung der Reagenzien in Form von durch Luftspalte getrennten Flüssigkeitsstopfen über einen längeren Zeitraum stabil war (siehe z.B. Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO2005/072858 (International Patent Application Serial No. PCT/US2005/003514 ), eingereicht am 26. Januar 2005 unter dem Titel „Fluid Delivery System and Method“, die hier durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen wurde). Fluidische Geräte zur Aufbewahrung von Reagenzien können auch eine Konfiguration wie in der U.S. Patentanmeldung mit der Seriennummer 12/640,420 , eingereicht am 17. Dezember 2009, mit dem Titel „Improved Reagent Storage in Microfluidic Systems and Related Articles and Methods“, die hier durch Verweis in ihrer Gesamtheit enthalten ist, beschrieben enthalten. In anderen Ausführungen enthalten die hier beschriebenen mikrofluidischen Geräte jedoch keine gelagerten Reagenzien vor dem ersten Gebrauch des Gerätes und/oder vor dem Einbringen einer Probe in das Gerät. Wie hierin verwendet, bedeutet „vor dem ersten Gebrauch“ des Geräts eine Zeit oder Zeiten, bevor das Gerät von einem beabsichtigten Benutzer nach dem kommerziellen Verkauf zum ersten Mal benutzt wird. Die erste Verwendung kann alle Schritte umfassen, die eine Manipulation des Geräts durch einen Benutzer erfordern. Zum Beispiel kann die erste Anwendung einen oder mehrere Schritte umfassen, wie das Punktieren eines verschlossenen Einlasses, um ein Reagenz in das Gerät einzuführen, das Verbinden von zwei oder mehr Kanälen, um eine Flüssigkeitsverbindung zwischen den Kanälen zu bewirken, das Vorbereiten des Geräts (z.B. das Laden von Reagenzien in das Gerät) vor der Analyse einer Probe, das Laden einer Probe auf das Gerät, das Vorbereiten einer Probe in einem Bereich des Geräts, das Durchführen einer Reaktion mit einer Probe, das Detektieren einer Probe, etc. Die erstmalige Verwendung umfasst in diesem Zusammenhang nicht die Herstellung oder andere Vorbereitungs- oder Qualitätskontrollen durch den Hersteller des Geräts. Diejenigen, die in der Kunst üblich sind, sind sich der Bedeutung der ersten Benutzung in diesem Zusammenhang wohl bewusst und können leicht feststellen, ob ein Gerät der Erfindung die erste Benutzung erfahren hat oder nicht. In einem Satz von Ausführungsformen sind die Geräte der Erfindung nach dem ersten Gebrauch wegwerfbar, und es ist besonders deutlich, wenn solche Geräte zum ersten Mal verwendet werden, da es in der Regel unpraktisch ist, die Geräte nach dem ersten Gebrauch überhaupt zu benutzen.
  • Die hier beschriebenen Geräte können aus einem oder mehreren Kanälen oder Kanalsegmenten bestehen. Ein „Kanal“ oder „Kanalteil“, wie hierin verwendet, bezeichnet ein Merkmal auf oder in einem Artikel oder Substrat (z.B. in einer Oberfläche/Seite eines Artikels oder Substrats), das den Fluss einer Flüssigkeit zumindest teilweise lenkt. Ein Kanal, Kanalabschnitt oder Kanalsegment usw. kann eine beliebige Querschnittsform (kreisförmig, oval, dreieckig, unregelmäßig, quadratisch oder rechteckig, trapezförmig oder ähnliches) haben und kann abgedeckt oder freigelegt werden. In Ausführungsformen, in denen er abgedeckt ist, kann mindestens ein Teil des Kanals einen Querschnitt haben, der im Wesentlichen umschlossen ist, oder der gesamte Kanal kann im Wesentlichen über seine gesamte Länge mit Ausnahme seiner Einlässe und Auslässe umschlossen sein. In einigen Fällen kann der Ein- und/oder Ausgang auch geschlossen oder abgedichtet sein, z.B. um zu verhindern, dass Flüssigkeiten und/oder andere Reagenzien aus dem Gerät entfernt werden (z.B. durch Verdunstung).
  • Ein Kanal, Kanalsegment, Kanalabschnitt usw. kann auch ein Seitenverhältnis (Länge zu durchschnittlicher Querschnittsabmessung) von mindestens 2:1, typischerweise mindestens 3:1, 5:1 oder 10:1 oder mehr haben. In einigen Ausführungen sind ein oder mehrere Kanäle, Kanalsegmente, Kanalanteile, Zwischenkanäle usw. mikrofluidisch. „Mikrofluidik“ bezeichnet ein Gerät, eine Vorrichtung oder ein System mit mindestens einem Fluidkanal mit einer Querschnittsabmessung von weniger als 1 mm und einem Verhältnis von Länge zu größter Querschnittsabmessung von mindestens 3:1. Ein „mikrofluidischer Kanal“ oder „mikrofluidisches Kanalsegment“, wie hier verwendet, ist ein Kanal, der diese Kriterien erfüllt. Obwohl in einigen Ausführungsformen Geräte der Erfindung mikrofluidisch sein können, ist die Erfindung in bestimmten Ausführungsformen nicht auf mikrofluidische Systeme beschränkt und kann sich auf andere Arten von fluidischen Systemen beziehen. Darüber hinaus ist zu verstehen, dass alle oder ein Großteil der hier beschriebenen Kanäle in bestimmten Ausführungsformen mikrofluidisch sein können. Die „Querschnittsabmessung“ (z.B. Durchmesser, Höhe und/oder Breite) eines Kanals, Kanalsegments, Kanalteils oder Zwischenkanals usw. wird senkrecht zur Strömungsrichtung gemessen. In einem Satz von Ausführungsformen beträgt die maximale Querschnittsabmessung eines oder mehrerer Kanäle oder Kanalsegmente, die Ausführungsformen enthalten, weniger als etwa 750 µm, weniger als etwa 500 µm, weniger als etwa 300 µm, weniger als etwa 200 µm, weniger als etwa 100 µm, weniger als etwa 50 µm, weniger als etwa 25 µm, weniger als etwa 10 µm oder weniger als etwa 5 µm. In einigen Fällen haben mindestens zwei Querschnittsabmessungen (z.B. eine Höhe und eine Breite) eines Kanals, Kanalsegments oder Kanalabschnitts eine oder mehrere der oben genannten Abmessungen (z.B. eine Breite von weniger als 500 µm und eine Höhe von weniger als 200 µm).
  • Ein oder mehrere hier beschriebene Kanäle oder Kanalsegmente können eine beliebige Länge haben. In einigen Fällen können die Kanäle oder Kanalsegmente mindestens etwa 1 mm lang, mindestens etwa 2 mm lang, mindestens etwa 5 mm lang, mindestens etwa 10 mm lang, mindestens etwa 20 mm lang, mindestens etwa 50 mm lang oder länger sein.
  • Die Kanäle bzw. Kanalsegmente können auch in einem beliebigen Abstand voneinander angeordnet werden. Beispielsweise kann die Breite eines oder mehrerer Zwischenabschnitte zwischen Kanälen oder Kanalsegmenten weniger als etwa 5 mm, weniger als etwa 2 mm, weniger als etwa 1 mm, weniger als etwa 500 µm, weniger als etwa 5 mm betragen.
  • 300 µm, weniger als etwa 200 µm, weniger als etwa 100 µm, weniger als etwa 50 µm, weniger als etwa 25 µm, weniger als etwa 10 µm, weniger als etwa 5 µm oder weniger. In bestimmten Ausführungsformen können Kanalsegmente durch einen Abstand von weniger als 0,01 mal, weniger als 0,1 mal, weniger als 0,25 mal, weniger als 0,5 mal, weniger als 1 mal, weniger als 2 mal, weniger als 5 mal oder weniger als 10 mal die durchschnittliche größte Breite des Kanalsegments getrennt sein.
  • Die Kanäle bzw. Kanalsegmente können auch beliebig ausgerichtet werden. In einigen Fällen sind alle Kanäle oder Kanalsegmente im Wesentlichen gleich weit voneinander entfernt (d.h. die Breiten der dazwischenliegenden Teile sind im Wesentlichen gleich). Die Kanäle oder Kanalsegmente können auch so ausgerichtet sein, dass zwei oder mehr (z.B. alle) im Wesentlichen parallel zueinander liegen.
  • In einigen Fällen können die Abmessungen eines Kanals so gewählt werden, dass die Flüssigkeit frei durch den Artikel oder das Substrat fließen kann. Die Abmessungen des Kanals können auch gewählt werden, um z.B. einen bestimmten volumetrischen oder linearen Durchfluss der Flüssigkeit im Kanal zu ermöglichen. Natürlich kann die Anzahl der Kanäle und die Form der Kanäle mit jeder Methode variiert werden, die in der Kunst bekannt ist. In einigen Fällen können mehr als ein Kanal oder eine Kapillare verwendet werden.
  • In einigen der hier beschriebenen Ausführungsformen umfassen mikrofluidische Systeme nur einen einzigen, miteinander verbundenen Kanal mit z.B. weniger als 5, 4, 3, 2 oder 1 Kanalkreuzung(en), wenn sie verwendet werden. Ein Layout, das auf einem einzigen Kanal mit minimalen oder gar keinen Schnittpunkten basiert, kann zuverlässig sein, da es nur einen möglichen Fließweg für jedes Fluid gibt, das über den mikrofluidischen Chip fließt. Ein hier beschriebenes mikrofluidisches System kann jedes geeignete Volumen zur Durchführung einer chemischen und/oder biologischen Reaktion oder eines anderen Prozesses haben. Das gesamte Volumen eines mikrofluidischen Systems umfasst z.B. alle Reagenzienlagerbereiche, Reaktionsbereiche, Flüssigkeitseinschlussbereiche, Abfallbereiche sowie alle damit verbundenen Fluidanschlüsse und Mikrofluidkanäle. In einigen Ausführungen werden kleine Mengen von Reagenzien und Proben verwendet und das gesamte Volumen des mikrofluidischen Systems beträgt beispielsweise weniger als 10 Milliliter, weniger als 5 ml, weniger als 1 ml, weniger als 500 µl, weniger als 250 µl, weniger als 100 µl, weniger als 50 µl, weniger als 25 µl, weniger als 10 µl, weniger als 5 µl oder weniger als 1 µl. Ein strömungstechnisches Gerät und/oder ein hier beschriebener Artikel kann tragbar und in einigen Ausführungsformen auch tragbar sein. Die Länge und/oder Breite des Gerätes und/oder Artikels kann beispielsweise kleiner oder gleich 20 cm, 15 cm, 10 cm, 8 cm, 6 cm oder 5 cm sein. Die Dicke des Gerätes und/oder Artikels kann beispielsweise kleiner oder gleich 5 cm, 3 cm, 2 cm, 1 cm, 8 mm, 5 mm, 3 mm, 2 mm oder 1 mm sein. Vorteilhaft ist, dass tragbare Geräte für den Einsatz im Point-of-Care-Bereich geeignet sind.
  • Alle oder ein Teil eines fluidischen Gerätes, wie z.B. ein Artikel oder eine Abdeckung, können aus jedem geeigneten Material hergestellt werden. Beispielsweise können Artikel, die Kanäle enthalten, aus einem für die Bildung eines Mikrokanals geeigneten Material gebildet werden. Nicht limitierende Beispiele für Materialien sind Polymere (z.B. Polyethylen, Polystyrol, Polymethylmethacrylat, Polycarbonat, Poly(dimethylsiloxan), PTFE, PET und ein Cycloolefin-Copolymer), Glas, Quarz und Silizium. Der Artikel und/oder Umschlag kann hart oder flexibel sein. Diejenigen, die sich in der Kunst auskennen, können leicht ein geeignetes Material auswählen, z.B. aufgrund seiner Steifigkeit, seiner Trägheit gegenüber (z.B. der Freiheit von Degradation durch) einer Flüssigkeit, seiner Robustheit bei einer Temperatur, bei der ein bestimmtes Gerät verwendet werden soll, seiner Transparenz/Opazität gegenüber Licht (z.B. im ultravioletten und sichtbaren Bereich) und/oder der Methode, mit der Merkmale im Material hergestellt werden. Zum Beispiel kann für Spritzgussartikel oder andere extrudierte Artikel ein Thermoplast (z.B. Polypropylen, Polycarbonat, Chlortrifluorethylen, Acrylnitril-Butadien-Styrol, Nylon 6), ein Elastomer (z.B. Polyisopren, Isobuten-Isopren, Nitril, Neopren, Ethylen-Propylen, Hypalon, Silikon), ein Duroplast (z.B. Epoxy, ungesättigte Polyester, Phenole) oder Kombinationen davon verwendet werden. Bei einigen Ausführungen werden Material und Abmessungen (z.B. Dicke) eines Artikels und/oder einer Abdeckung so gewählt, dass sie im Wesentlichen wasserdampfundurchlässig sind. Beispielsweise kann eine fluidische Vorrichtung, die dazu bestimmt ist, eine oder mehrere Flüssigkeiten vor der ersten Verwendung darin zu speichern, eine Abdeckung umfassen, die ein Material umfasst, das bekanntermaßen eine hohe Dampfsperre bietet, wie Metallfolie, bestimmte Polymere, bestimmte Keramiken und Kombinationen davon. In anderen Fällen wird das Material zumindest teilweise nach der Form und/oder Konfiguration des Gerätes ausgewählt. So können z.B. bestimmte Materialien zur Herstellung von planaren Bauelementen verwendet werden, während andere Materialien eher für die Herstellung von gebogenen oder unregelmäßig geformten Bauelementen geeignet sind.
  • In einigen Fällen besteht ein fluidisches Gerät aus einer Kombination von zwei oder mehr Materialien, wie den oben genannten. Beispielsweise können die Kanäle des Gerätes aus einem ersten Material (z.B. Poly(dimethylsiloxan)) und eine Abdeckung aus einem zweiten Material (z.B. Polystyrol) zur Abdichtung der Kanäle verwendet werden. In einer anderen Ausführung wird ein erster Satz von Kanälen in einem ersten Artikel gebildet, der ein erstes Material umfasst, und ein zweiter Satz von Kanälen in einem zweiten Artikel, der ein zweites Material umfasst. In einer weiteren Ausführung können Kanäle des Gerätes aus Polystyrol oder anderen Polymeren (z.B. durch Spritzgießen) gebildet und mit einem biokompatiblen Band verschlossen werden. Das biokompatible Band kann ein Material enthalten, von dem bekannt ist, dass es die Dampfsperreigenschaften verbessert (z.B. Metallfolie, Polymere oder andere Materialien, von denen bekannt ist, dass sie hohe Dampfsperren besitzen). Eine Vielzahl von Methoden kann verwendet werden, um einen mikrofluidischen Kanal oder Teile eines Kanals abzudichten oder mehrere Schichten eines Geräts zu verbinden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, die Verwendung von Klebstoffen (wie Acryl- oder Silikonklebstoffe), die Verwendung von Klebebändern, das Kleben, Verkleben, Laminieren von Materialien oder durch mechanische Methoden (z.B. Klemmen).
  • Die Abdichtung eines Kanals und/oder von Ein- und Auslässen kann Gase, Flüssigkeiten und/oder trockene Reagenzien, die in einem Kanal gelagert werden können, schützen und zurückhalten. Zusätzlich oder alternativ zu einer oder mehreren der hier beschriebenen Abdeckungen kann in bestimmten Ausführungen eine Flüssigkeit mit geringer Flüchtigkeit, wie z. B. ein Öl oder Glykol, in das Ende eines Rohres eingebracht werden, um die Verdunstung und/oder Bewegung anderer darin enthaltener Flüssigkeiten zu verhindern.
  • Die hier beschriebenen Geräte mit optischen Elementen und Kanälen (z.B. Mikrokanäle) können mit verschiedenen Techniken hergestellt werden. Die hier beschriebenen Vorrichtungen können beispielsweise durch Spritzgießen, Heißprägen oder andere kunststofftechnische Verfahren geformt werden. Die Vorrichtungen können auch mit traditionellen Bearbeitungstechniken hergestellt werden. In einigen Fällen können die Geräte durch die Herstellung einer Form und die Übertragung der Eigenschaften der Form auf ein härtbares Polymer (z.B. PDMS) hergestellt werden. Formen können z.B. durch Ätzen von Merkmalen in einen Siliziumwafer (z.B. über eine anisotrope KOH-Ätzung) hergestellt und auf ein härtbares Material (z.B. SU-8) übertragen werden, das dann als Form dienen kann. In einigen Fällen enthalten die hier beschriebenen mikrofluidischen Geräte einen Artikel, der ein einziges, integrales Stück Material ohne verbundene Schichten ist.
  • In einem Satz von Verkörperungen werden die Kanäle und optischen Elemente eines Polymers mit rein photolithografischen Techniken hergestellt. 4A bis 4B zeigt einen Herstellungsprozess, der zur Herstellung von dreieckigen optischen Elementen im Fotolack verwendet werden kann. In 4A liegt eine Schicht Photoresist 410 über dem Substrat 412. Photomaske 414, bestehend aus dem UVtransparenten Merkmal 416, wird ultraviolettem Licht 418 ausgesetzt. Das ultraviolette Licht wird unter einem Winkel von 420° zur Normalen der Photomaske gerichtet. Die Entwicklung der Fotolackschicht führt zur Bildung eines Dreiecksmerkmals 430, wie in 4B dargestellt. Diese Technik kann Merkmale mit glatten Oberflächen erzeugen. Darüber hinaus kann die Technik zur Herstellung von Merkmalen mit einem relativ großen Winkelbereich (z.B. von ca. 0° bis ca. 20°) eingesetzt werden. Solche Methoden sind denjenigen bekannt, die in der Kunst üblich sind. Die Herstellungsverfahren zur Herstellung von Vorrichtungen durch Spritzgießen (oder andere kunststofftechnische Verfahren, wie z.B. Heißprägen) erfordern häufig Formen, die an einigen oder allen Merkmalen, die in Kunststoff nachgebildet werden sollen, einen Entformungswinkel ungleich Null aufweisen. Wie oben beschrieben, ist ein Entformungswinkel die Konizität für Formteile oder Gussteile senkrecht zur Trennlinie (ein quadratischer Kanal mit Wänden senkrecht zum Boden mit einem Entformungswinkel von Null Grad). Häufig ist ein Entformungswinkel ungleich Null erforderlich, um das Replikat aus dem Formwerkzeug zu entnehmen.
  • Die Herstellung von Elementen mit ungleich Null-Entformungswinkeln ist eine Herausforderung. Für mikrofluidische Strukturen (z.B. Kanäle) mit unterschiedlichen Tiefen muss die entsprechende Form neben den Null-Winkeln auch mehrfache Höhen aufweisen. Diese Art von Formen kann schwierig sein, auf der Mikroskala herzustellen, da das Formen von Mikrokanälen aus Kunststoff mit Einschnürungen in Zugwinkel, Tiefe und Breite nicht trivial ist.
  • In der Tat, nur wenige Techniken können die entsprechenden Formen für eine Form mit ungleich Null Entformungswinkel ergeben. Um die Bandbreite der Technologien zur Herstellung der entsprechenden Formen zu erweitern, kann ein indirekter Weg zur Herstellung der Form gewählt werden. Zum Beispiel können die Kanäle selbst in verschiedenen Materialien erstellt werden, durch verschiedene Techniken, um einen Master zu erzeugen. Die Negativform des Masters erhält man dann (z.B. durch galvanische Abscheidung), so dass ein Werkzeug für den Spritzguss entsteht. Die Techniken, die in der Lage sind, einen Master mit ungleich Null Entformungswinkeln und verschiedenen Tiefen zu erzeugen, beinhalten: (1) Fräsen mit einem oder mehreren trapezförmigen Bits, (2) photolithografische Verfahren in Kombination mit dicken lichtempfindlichen Polymeren, z.B. lichtempfindlichem Glas oder Fotolack wie SU8, in Kombination mit einer Rückseitenbelichtung oder einer Oberseitenbelichtung mit Licht mit einem nicht normalen Winkel. Ein Beispiel für die Verwendung von nicht-normaler Oberseitenbelichtung mit lichtempfindlichem Glas zur Erzeugung von Merkmalen mit ungleich Null-Entformungswinkeln ist in US-Patent Nr. 4,444,616 beschrieben. Die Präparation von mehreren Tiefen kann durch mehrfache photolithographische Belichtung auf mehrere Schichten lichtempfindlichen Materials erreicht werden. (3) KOH-Ätzen auf Siliziumsubstraten kann je nach den kristallinen Ebenen des Siliziums auch Verzugswinkel ungleich Null ergeben. (4) Alternativ zu geraden Entformungswinkeln können Kanäle mit abgerundeten Seitenwänden auch geeignete Vorlagen für Formen herstellen. Solche abgerundeten Seitenwände können durch isotropes Ätzen auf ebene Oberflächen (z.B. HF-Ätzen auf Pyrex-Wafern) oder durch Reflowing von Strukturen durch Wärmebehandlung erreicht werden. (5) Das Deep Reactive Ion Etching (DRIE) kann unter bestimmten Parametern auch Entformungswinkel ungleich Null Grad erzeugen. Die folgenden Beispiele sollen bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung veranschaulichen, sind aber nicht als einschränkend zu verstehen und veranschaulichen nicht den vollen Umfang der Erfindung.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von Mikrofluidkanälen
  • Ein Verfahren zur Herstellung eines mikrofluidischen Kanalsystems wird beschrieben. Kanalsysteme, wie sie in 1A und 1B dargestellt sind, wurden mit einem CAD-Programm (Computer Aided Design) entworfen. Die mikrofluidischen Geräte wurden in Poly(dimethylsiloxan) Sylgard 184 (PDMS, Dow Corning, Ellsworth, Germantown, WI) durch Rapid Prototyping unter Verwendung von Mastern aus SU8-Photoresist (MicroChem, Newton, MA) hergestellt. Die Master wurden auf einem Siliziumwafer hergestellt und dienten dazu, das negative Muster in PDMS zu replizieren. Die Master enthielten zwei Ebenen von SU8, eine Ebene mit einer Dicke (Höhe) von ~70 µm, die die Kanäle im Immunoassay-Bereich definiert, und eine zweite Ebene (Höhe) von -360 µm, die die Reagenzlager- und Abfallbereiche definiert. Ein weiterer Master wurde mit einem Kanal mit einer Dicke (Höhe) von 33µm entworfen. Die Meister wurden mit (tridecafluoro-1,1,2,2,-tetrahydroocty^trichlorsilan (ABC- R, Deutschland) silanisiert. PDMS wurde nach Herstellerangaben gemischt und auf die Master gegossen. Nach der Polymerisation (4 Stunden, 65°C) wurde das PDMS-Replikat von den Mastern abgezogen und die Zugangsöffnungen mit Edelstahlrohren mit geschliffenen Kanten (1,5 mm Durchmesser) aus dem PDMS gestanzt. Um das fluidische Netzwerk zu vervollständigen, wurde ein flaches Substrat wie Glasobjektträger, Siliziumwafer, Polystyroloberfläche, flache Platte aus PDMS oder ein Klebeband als Abdeckung verwendet und gegen die PDMS-Oberfläche gelegt. Die Abdeckung wurde entweder durch van der Waals-Kräfte gehalten oder mit einem Kleber an der Mikrofluidvorrichtung befestigt.
  • In anderen Ausführungen wurden die mikrofluidischen Kanäle aus Polystyrol oder anderen Thermoplasten im Spritzgussverfahren hergestellt. Diese Methode ist denjenigen bekannt, die in der Kunst üblich sind. Das Volumen einer Spritzgießkavität kann durch eine untere Fläche und eine obere Fläche definiert werden, die durch einen hohlen Rahmen getrennt sind, der die Dicke des Formteils bestimmt. Bei einem Artikel, der Kanalmerkmale und/oder andere mikroskalige Elemente auf zwei gegenüberliegenden Seiten des Artikels enthält, können die untere und obere Oberfläche des Formhohlraums erhabene Merkmale aufweisen, die die Kanalmerkmale auf beiden Seiten des Artikels erzeugen. Bei einem Artikel, der nur auf einer Seite des Artikels Rinnenmerkmale aufweist, enthält nur die Ober- oder Unterseite des Formhohlraums solche Merkmale. Durchgangslöcher, die die gesamte Dicke des Artikels durchdringen, können durch Stifte hergestellt werden, die den Hohlraum durchqueren, in eine oder mehrere Oberflächen des Hohlraums eingebettet sind und die andere Seite berühren. Beispielsweise können die Stifte nur von der Oberseite, nur von der Unterseite oder sowohl von der Ober- als auch von der Unterseite ausgehen.
  • Beispiel 2
  • Leistung eines Systems mit dreieckigen optischen Elementen
  • Dieses Beispiel beschreibt die Übertragungsprofile von Systemen, die einen mäandrierenden Kanal verwenden, einen mit dreieckigen optischen Elementen (Nuten) und einen anderen ohne. Ein Artikel wurde aus Polystyrol mit identischen Systemen von Fluidkanälen auf einer Seite hergestellt. Einige dieser Kanäle enthielten dreieckige optische Elemente zwischen den Kanälen auf der anderen Seite (geschirmte Kanäle). Andere Kanäle enthielten keine dreieckigen optischen Elemente zwischen ihnen (normale/normale Kanäle ohne Abschirmung). Die Kanäle waren 160 µm breit. Die Zwischenräume zwischen den Kanälen waren 60 µm breit. Die Artikeldicke wurde mit dem oben beschriebenen Modell entworfen. Auch die dreieckigen optischen Elemente wurden wie im Modell oben beschrieben mit einem Winkel von 35,3°, einer Breite von 160 µm und einer Teilung von 220 µm konstruiert. Optische Messungen wurden mit einer einzigen kollimierten LED-Lichtquelle und einem einzigen Photodiodendetektor durchgeführt. Die Messungen wurden mit einer annähernd indexangepassten Flüssigkeit in den Kanälen (Wasser) und mit einem konzentrierten Absorptionsfarbstoff (Methylenblau, 20mg/ml in Wasser) durchgeführt. Unter Verwendung von Wasser im „normalen“ Kanal (Kanal ohne optische Elemente) als Basislinie wurden die folgenden Transmissionsmessungen durchgeführt:
    Transmission OD
    Wasser im normalen Kanal 100% 0,00
    Farbstoff im normalen Kanal 27% 0,56
    Wasser in abgeschirmtem Kanal 26% 0,58
    Farbstoff in abgeschirmtem Kanal 1% 1,98
  • Bei einem perfekt absorbierenden Farbstoff sollte die Transmission durch normale Kanäle 27% betragen, da die Kanalwände 60/(60+160) = 27% der Fläche der Messzone ausmachen. Experimentelle Ergebnisse bestätigten diese Vorhersage. Beachten Sie, dass der Bereich der ODs von einem nicht abgeschirmten Kanal dieser Größe 0 bis 0,56 betragen würde. hi abgeschirmten Kanäle mit Farbstoff, nur 1% des einfallenden Lichts wurde übertragen. Das dreieckige optische Element wurde entwickelt, um entweder das Licht zu blockieren, das durch die dazwischenliegenden Teile übertragen wird, oder das Licht in die Kanäle zu lenken. Der Farbstoff in den Kanälen absorbiert am meisten, wenn nicht sogar alle, das Licht, das auf die Kanäle trifft.
  • Mit Wasser in den abgeschirmten Kanälen wurden 26% des auf die Messzone einfallenden Lichts übertragen. Mit einer Breite von 60 µm und einer Teilung von 220 µm blockierten die dreieckigen optischen Elemente 73% der oberen Fläche des Messbereichs. Die restlichen 27% der Fläche lagen direkt über den Kanälen. Da diese Kanäle mit indexangepasster Flüssigkeit gefüllt waren, wurde angenommen, dass sie das gesamte auf sie auftreffende Licht durchgelassen haben. Eine Gesamttransmission von 26% gab an, dass in diesem speziellen Experiment deutlich mehr des auf die optischen Elemente einfallenden Lichts aus dem System reflektiert wurde, als auf die Kanäle gerichtet war.
  • Um den Messbereich der abgeschirmten Kanäle zu verstehen, wurde ein Vergleich zwischen der Intensität des durch die abgeschirmten Kanäle durchgelassenen Lichts mit Farbstoff und der Intensität des durch die abgeschirmten Kanäle durchgelassenen Lichts mit Wasser durchgeführt. Bei Verwendung der abgeschirmten Kanäle mit Wasser als Basislinie betrug die Transmission mit Farbstoff 4%. Dies deutet darauf hin, dass der Bereich der ODs, die das geschirmte System mit Kanälen dieser Abmessungen bietet, 0 bis 1,40 betragen würde. Dies stellt eine deutliche Verbesserung gegenüber der normalen Konfiguration dar. 5 zeigt einen Vergleich der in geschirmten Mäanderkanälen gemessenen ODs und der in ungeschirmten Mäanderkanälen gemessenen ODs. In diesem Beispiel wurde Erioglaucinfarbstoff verwendet. Wie man sehen kann, lieferte die Abschirmung einen größeren dynamischen Bereich von ODs, was einer überlegenen Leistung entspricht. Ein detaillierterer Vergleich von Durchlicht kann mit dem oben beschriebenen linearen Bildsensorsystem erzielt werden. 6A enthält eine schematische Darstellung der Lichttransmission durch eine mikrofluidische Mäanderkanal-Messzone ohne optische Elemente. In dieser Versuchsreihe wurden die Kanäle mit dunklem Farbstoff (10 mg/ml Eriogalucinfarbstoff) gefüllt. Eine kollimierte Lichtquelle wurde verwendet, um einfallendes Licht auf die mäandrierende Kanalmesszone zu bringen. Eine Fokussierlinse und ein linearer Bildsensor wurden verwendet, um Licht durch die Messzone zu erfassen. Das auf die Kanäle einfallende Licht wurde vom Farbstoff absorbiert, während das zwischen den Kanälen einfallende Licht den Artikel durchdrang. 6B ist eine Darstellung des Durchlichts als Funktion der Position über der Messzone. Die Spitzen in 6B zeigen das Vorhandensein einer großen Menge von Streulicht zwischen den Kanälen an.
  • 6C enthält eine schematische Darstellung der Lichtdurchlässigkeit durch eine mikrofluidisch mäandrierende Messzone mit optischen Elementen. Wie in den vorangegangenen Experimenten wurden die Kanäle mit Farbstoff gefüllt, der das auf die Kanäle einfallende Licht absorbiert. 6D enthält, wie 6B, eine Darstellung des Durchlichts als Funktion der Position über der Messzone. In diesem Fall wurden jedoch die Peaks, die den Positionen zwischen den Kanälen entsprechen, drastisch reduziert, was bedeutet, dass das Streulicht zwischen den Kanälen durch die Anwesenheit der optischen Elemente reduziert wurde. Aufgrund der Abschirmung durch die optischen Elemente kann ein einzelner Photosensor im Vergleich zu einem komplexeren linearen Bildsensor nahezu die gleiche optische Leistung erbringen. Dies zeigt, dass vereinfachte optische Systeme in Kombination mit den hier beschriebenen fluidischen Geräten eingesetzt werden können.
  • Beispiel 3
  • Reduzierung der Breite von Zwischenbereichen
  • In diesem Beispiel wurden mehrere Proben mit unterschiedlichen Breiten der Zwischenbereiche hergestellt und getestet. 7A enthält ein Schliffbild und eine schematische Darstellung einer Vorrichtung mit 120 µm breiten optischen Elementen im Abstand von 100 µm. 7B sind die optischen Elemente im Abstand von nur 30 µm beabstandet. Die Kanäle wurden mit Farbstoff (Erioglaucin) in verschiedenen Konzentrationen gefüllt, und es wurden Messungen von Übertragungen durch den mäandrierenden Kanalbereich durchgeführt. 7C enthält eine Darstellung des Netto-AD in Abhängigkeit von der Farbstoffkonzentration für mehrere Geräte einschließlich unterschiedlicher Elementabstände. Wie aus der Darstellung ersichtlich, steigt der OD mit zunehmender Farbstoffkonzentration und abnehmendem Abstand zwischen den Elementen. Tabelle 1 fasst die theoretische maximale projizierte optische Dichte (minimale Transmission) und die tatsächliche optische Leistung dieser Systeme zusammen.
    Tabelle 1. Vorhergesagte und gemessene maximale optische Dichten für verschieden Geräte
    Kanalbreite Breite der Zwischenbereiche Vorhergesagte max. OD Gemessene max. OD
    120 µm 50 µm 0.53 0.49
    120 µm 60 µm 0.48 0.43
    120 µm 70 µm 0.43 0.38
    120 µm 80 µm 0.40 0.35
    120 µm 90 µm 0.37 0.32
    120 µm 100 µm 0.34 0.30
  • Beispiel 4
  • Einsatz von linearen Bildsensoren
  • Dieses Beispiel beschreibt den Einsatz eines linearen Bildsensors in Verbindung mit den hier beschriebenen Systemen und Methoden.
  • Ein linearer Bildsensor wurde unter einem mäandrierenden Kanal positioniert, wie in 8B gezeigt, so dass Detektionselemente unter der Oberfläche einschließlich des Kanals positioniert wurden. Zwischen Sensor und Mäanderkanal wurde eine Fokussierlinse montiert, so dass ein scharfes Bild des Kanals auf die Sensoroberfläche projiziert wurde. Kollimiertes Licht wurde verwendet, um den mäandrierenden Kanal zu beleuchten, hi ein alternativer Versuchsaufbau, der lineare Bildsensor wurde direkt unter dem mäandrierenden Kanal platziert (d.h. innerhalb von weniger als 0,5 mm), wodurch die Notwendigkeit einer Linse zwischen dem mäandrierenden Kanal und der Oberfläche des optischen Detektors verringert wurde.
  • Die Messungen des Systems wurden mit verschiedenen Flüssigkeiten im Kanal durchgeführt, unter anderem mit indexangepasster Flüssigkeit, in Wasser verdünntem Farbstoff und konzentriertem Farbstoff. 9A bis 9D enthalten Diagramme von Durchlicht als Funktion der Position entlang des linearen Bildsensors für verschiedene Farbkonzentrationen. In 9A wurde eine niedrige Farbstoffkonzentration (0,05 mg/ml Erioglaucin) im Kanal verwendet. 9B bis 9D zeigen Farbstoffkonzentrationen von 0,4mg/ml, 1,6mg/ml und 50mg/ml. Mit zunehmender Farbstoffkonzentration wurde weniger Licht durch die Kanäle geleitet (d.h. die Absorption wurde erhöht). Ein Softwareprogramm wurde geschrieben, um festzustellen, welche Pixel den Positionen innerhalb des Kanals entsprachen. Wenn nur diese Pixel ausgewählt wurden, wurde die Übertragung als: T = Lichtintensität mit Zielflüssigkeitskanal erfasst Lichtintensität mit Indesanpassungflüssigkeit im Kanal erfasst
    Figure DE202010018623U1_0013
  • Ein Gesamtübertragungswert wurde durch Mittelung der Messungen aus allen identifizierten Kanalpixeln berechnet.
  • In den Kanälen wurden verschiedene Konzentrationen von Farbstoffen abgebildet (entsprechend den unterschiedlichen Absorptionsgraden in den Kanälen). Die Übertragungen wurden nach der oben beschriebenen Methode berechnet und in ODs umgerechnet. 10 enthält Diagramme der OD als Funktion der Farbstoffkonzentration bei Verwendung eines einzelnen Photodetektors (Messung des durch die Kanäle und zwischen den Kanälen fließenden Lichts) und bei Verwendung eines linearen Bildsensors (diskriminierende Pixel). Der lineare Bildsensor lieferte einen größeren Dynamikbereich von ODs, was einer überlegenen Leistung entspricht.
  • Während mehrere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung hier beschrieben und illustriert wurden, werden sich diejenigen mit gewöhnlicher Kunstfertigkeit bereitwillig eine Vielzahl anderer Mittel und/oder Strukturen zur Ausführung der Funktionen und/oder zur Erzielung der Ergebnisse und/oder eines oder mehrerer der hier beschriebenen Vorteile vorstellen, und jede dieser Variationen und/oder Modifikationen wird als im Rahmen der vorliegenden Erfindung betrachtet. Allgemeiner gesagt, werden die Fachkräfte leicht verstehen, dass alle hier beschriebenen Parameter, Abmessungen, Materialien und Konfigurationen beispielhaft sind und dass die tatsächlichen Parameter, Abmessungen, Materialien und/oder Konfigurationen von der spezifischen Anwendung bzw. den Anwendungen abhängen, für die die Lehren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Diejenigen, die mit der Kunst vertraut sind, werden viele Äquivalente zu den spezifischen Ausführungsformen der hier beschriebenen Erfindung erkennen oder mit Hilfe von Routineuntersuchungen feststellen können. Es ist daher zu verstehen, dass die vorstehenden Ausführungsformen nur beispielhaft dargestellt werden und dass die Erfindung im Rahmen der beigefügten Ansprüche und Äquivalente anders als spezifisch beschrieben und in Anspruch genommen werden kann. Die vorliegende Erfindung ist auf jedes einzelne hier beschriebene Merkmal, System, Artikel, Material, Bausatz und/oder Verfahren gerichtet. Darüber hinaus ist jede Kombination von zwei oder mehr solcher Merkmale, Systeme, Artikel, Materialien, Kits und/oder Methoden, wenn diese Merkmale, Systeme, Artikel, Materialien, Kits und/oder Methoden nicht miteinander unvereinbar sind, in den Anwendungsbereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Alle Definitionen, wie sie hier definiert und verwendet werden, sollten so verstanden werden, dass sie die Kontrolle über Wörterbuchdefinitionen, Definitionen in Dokumenten, die durch Verweise eingebunden sind, und/oder gewöhnliche Bedeutungen der definierten Begriffe haben.
  • Die unbestimmten Artikel „a“ und „an“, wie sie hierin in der Spezifikation und in den Ansprüchen verwendet werden, sind, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, als „mindestens einer“ zu verstehen.
  • Es sollte auch verstanden werden, dass die Reihenfolge der Schritte oder Handlungen der Methode nicht notwendigerweise auf die Reihenfolge beschränkt ist, in der die Schritte oder Handlungen der Methode rezitiert werden, es sei denn, dies ist eindeutig anders angegeben.
  • Sowohl in den Ansprüchen als auch in der obigen Spezifikation sind alle Übergangssätze wie „umfassend“, „einschließend“, „tragend“, „habend“, „enthaltend“, „involvierend“, „haltend“, „zusammengesetzt aus“ und dergleichen als unbefristet zu verstehen, d.h. als einschließend, aber nicht beschränkt auf. Nur die Übergangssätze “bestehend aus und „bestehend im Wesentlichen aus“ sind geschlossene bzw. halbgeschlossene Übergangssätze, wie sie im Handbuch des US-Patentamtes für Patentprüfungsverfahren, Abschnitt 2111.03, dargelegt sind.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
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Claims (62)

  1. Vorrichtung (10), aufweisend: - einen Artikel (12) mit einer ersten (20) und einer zweiten (22) gegenüberliegenden Seite; - erste und zweite Flüssigkeitseinschlussbereiche (26, 28), die jeweils mit der ersten Seite des Artikels verbunden sind; - einen Zwischenabschnitt (27), der im Wesentlichen zwischen dem ersten und dem zweiten Flüssigkeitseinschlussbereich angeordnet ist; und - eine Reaktionsstelle, wobei die Reaktionsstelle einen Bindungspartner aufweist, der mit einer Oberfläche der ersten Flüssigkeitseinschlusszone assoziiert ist und ausgelegt ist mit einer Einheit in einem Fluid in der Flüssigkeitseinschlusszone zu interagieren, wobei die Interaktion optisch nachweisbar ist, wobei der Bindungspartner einen Antikörper oder ein Antigen umfasst, und wobei die Einheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Prostataspezifischem Antigen (PSA), freiem PSA, komplexiertem PSA, Pro-PSA, humanem Kallikrein-Protein (hk2) und Nukleinsäure.
  2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Flüssigkeit aus einer Vollblut-, Blutserum- oder Blutplasmaprobe gewonnen wird.
  3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Flüssigkeitseinschlussbereiche bedeckt oder unbedeckt sein können.
  4. Vorrichtung nach Anspruch 3, aufweisend - eine Abdeckung (31), die über den Flüssigkeitseinschlussbereichen so angeordnet ist, dass sie die Flüssigkeitseinschlussbereiche im Wesentlichen umschließt; und - der dazwischenliegende Oberflächenabschnitt an der zweiten Seite des Artikels im Wesentlichen zwischen einem ersten und einem zweiten optischen Element angeordnet ist, wobei der dazwischenliegende Oberflächenabschnitt im Wesentlichen parallel zu einem Oberflächenabschnitt der Abdeckung ist, der im Wesentlichen den ersten Flüssigkeitseinschlussbereich einschließt.
  5. Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei die Abdeckung durch van der Waals-Kräfte gehalten wird oder durch einen Klebstoff, vorzugsweise einen Klebstoff auf Acryl- oder Silikonbasis, fixiert wird.
  6. Vorrichtung nach Anspruch 4 oder 5, wobei ein erstes optisches Element vorgesehen ist, wobei das erste optische Element so angepasst und angeordnet ist, dass, wenn ein Teil des Artikels Licht mit einer ersten Intensität ausgesetzt wird, das erste optische Element mindestens einen Teil des Lichts von dem dazwischenliegenden Teil weg umlenkt, so dass der dazwischenliegende Teil nicht dem Licht ausgesetzt wird oder dem Licht mit einer zweiten Intensität ausgesetzt wird, die geringer ist als eine Intensität des Lichts an dem dazwischenliegenden Teil, ohne das erste optische Element.
  7. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das gesamte Volumen des ersten und zweiten Flüssigkeitseinschlusses und des dazwischenliegenden Teils weniger als 1 ml beträgt.
  8. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Artikel aus Polyethylen, Polystyrol, Polymethylmethacrylat, Polycarbonat, Poly(dimethylsiloxan), PTFE, PET, Cycloolefin-Copolymer, Glas, Quarz oder Silizium besteht.
  9. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Artikel ein einziges, integrales Materialstück ohne verbundene Schichten ist.
  10. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei ein erster Satz von Kanälen in einem ersten Artikel, der ein erstes Material aufweist, und ein zweiter Satz von Kanälen in einem zweiten Artikel, der ein zweites Material aufweist, gebildet wird.
  11. System, aufweisend: - eine Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche; und - eine optische Vorrichtung, welche ausgelegt ist Licht von der Reaktionsstelle der Vorrichtung zu erfassen, wobei das Gerät während des Betriebs zwischen einer Lichtquelle (36) und einem optischen Detektor (38) so angeordnet ist, dass die erste Seite (20) dem Detektor und die zweite Seite (22) der Lichtquelle zugewandt ist und dem Licht (42) ausgesetzt ist.
  12. System nach Anspruch 11, wobei die optische Vorrichtung dazu ausgelegt ist Photolumineszenz, Fluoreszenz, Chemolumineszenz, Biolumineszenz und/oder Elektrochemilumineszenz zu erfassen.
  13. System nach Anspruch 11 oder 12, wobei die optische Vorrichtung ein Photodiodendetektor oder ein Bildsensor ist, welcher ausgelegt ist Licht aus einem oder mehreren Analysebereichen zu erfassen, oder wobei das System weiterhin eine Kamera oder ein Abbildungssystem aufweist.
  14. Multiplex-Assay-System, aufweisend: - einen Artikel, der Festphasen-Assays trägt, wobei der Artikel ein starres planares Substrat aufweist und zwei oder mehr verschiedene Flüssigkeitseinschlussbereiche aufweist, wobei jeder Flüssigkeitseinschlussbereich mindestens einen Analysebereich aufweist, der optisch abgefragt werden kann, wobei jeder Analysebereich einen oder mehrere Bindungspartner aufweist, die mit einer Oberfläche des Substrats verbunden sind, wobei die Bindungspartner einen oder mehrere Analyten binden, die in einer Probe in dem Flüssigkeitseinschlussbereich vorhanden sind; und - eine optische Vorrichtung, welche ausgelegt ist kollimiertes Licht zu liefern, um einen Analysebereich der zwei oder mehr Flüssigkeitseinschlussbereiche zu beleuchten und Licht aus dem beleuchteten Analysebereich zu detektieren, wobei das zugeführte kollimierte Licht und das detektierte Licht aus dem beleuchteten Analysebereich entlang einer gemeinsamen Bahn verlaufen.
  15. Multiplex-Assay-System nach Anspruch 14, wobei jeder unterschiedliche Flüssigkeitseinschlussbereich eine Kammer mit einer senkrecht zu einer Oberfläche des starren ebenen Substrats gemessenen Tiefe und einer Querschnittsabmessung im Wesentlichen parallel zu der Oberfläche des starren ebenen Substrats ist.
  16. Multiplex-Assay-System nach Anspruch 15, wobei die Kammer integral zu einer Oberfläche des starren planaren Substrats ist.
  17. Multiplex-Assay-System nach Anspruch 15, wobei die Kammer eine separate Struktur aufweist, die mit dem starren planaren Substrat verbunden ist.
  18. Multiplex-Assay-System nach Anspruch 17, wobei die separate Struktur mit dem starren planaren Substrat durch einen Klebstoff und/oder van der Waals-Kräfte verbunden ist.
  19. Multiplex-Assay-System nach Anspruch 18, wobei der Klebstoff ein Klebstoff auf Acryl- oder Silikonbasis ist.
  20. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 15 bis 18, wobei die Kammer abgedeckt ist.
  21. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 15 bis 18, wobei die Kammer freigelegt ist.
  22. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 14 bis 21, wobei jeder unterschiedliche Flüssigkeitseinschlussbereich dazu ausgelegt ist weniger als 1 ml Flüssigkeit zu enthalten.
  23. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 14 bis 22, wobei der Detektor ein Photodiodendetektor ist.
  24. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 14 bis 23, wobei die optische Vorrichtung einen Bildsensor aufweist, der Licht aus einem oder mehreren Analysebereichen erfasst.
  25. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 14 bis 24, wobei ein starres planares Substrat zwischen der Lichtquelle und dem optischen Detektor so angeordnet ist, dass eine erste Seite des Substrats dem Detektor und eine zweite Seite des Substrats der Lichtquelle zugewandt ist und dem Licht ausgesetzt ist.
  26. Multiplex-Assay-System nach Anspruch 25, ferner aufweisend ein Positionierungssystem, welches ausgelegt ist den Detektor über einem Analysebereich zu positionieren.
  27. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 14 bis 26, wobei das optische Detektionssystem weiterhin eine Kamera oder ein Abbildungssystem aufweist.
  28. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 14 bis 27, wobei der Detektor dazu ausgelegt ist Photolumineszenz, Fluoreszenz, Chemolumineszenz, Biolumineszenz und/oder Elektrochemilumineszenz zu detektieren.
  29. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 14 bis 28, wobei das starre planare Substrat ein Polyethylen-, Polystyrol-, Polymethylmethacrylat-, Polycarbonat-, Poly(dimethylsiloxan)-, Polytetrafluorethylen-, Polyethylenterephthalat- oder Cycloolefin-Copolymersubstrat ist.
  30. Multiplex-Assay-System nach Anspruch 29, wobei das starre planare Substrat ein Poly(dimethylsiloxan)-Substrat ist.
  31. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 14 bis 30, wobei das starre planare Substrat ein Glas-, Quarz- oder Siliziumsubstrat ist.
  32. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 29 bis 31, wobei das starre planare Substrat ein einziges, integrales Materialstück ohne verbundene Schichten ist.
  33. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 14 bis 32, wobei das starre planare Substrat zwei verschiedene Flüssigkeitseinschlussbereiche aufweist.
  34. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 14 bis 33, wobei die optische Vorrichtung weiterhin eine Fokussierlinse aufweist, um das Licht, das den Analysebereich beleuchtet, zu fokussieren.
  35. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 14 bis 34, wobei das kollimierte Licht durch Leiten von Licht von einer Lichtquelle durch eine kollimierende Linse zugeführt wird.
  36. Multiplex-Assay-System, aufweisend: - einen Artikel, der Festphasen-Assays trägt, wobei der Artikel ein starres planares Substrat aufweist und zwei oder mehr verschiedene Flüssigkeitseinschlussbereiche aufweist, wobei jeder Flüssigkeitseinschlussbereich mindestens einen Analysebereich aufweist, der optisch interagiert werden kann, wobei jeder Analysebereich einen oder mehrere Bindungspartner aufweist, die mit einer Oberfläche des Substrats verbunden sind, wobei die Bindungspartner einen oder mehrere Analyten binden, die in einer Probe in dem Flüssigkeitseinschlussbereich vorhanden sind; und - eine optische Vorrichtung, welche ausgelegt ist kollimiertes Licht zu liefern, um einen Analysebereich der zwei oder mehr Flüssigkeitseinschlussbereiche zu beleuchten und Licht aus dem beleuchteten Analysebereich zu detektieren, wobei das zugeführte kollimierte Licht und das detektierte Licht aus dem beleuchteten Analysebereich entlang eines gemeinsamen Weges laufen, wobei jeder unterschiedliche Flüssigkeitseinschlussbereich eine Kammer mit einer senkrecht zu einer Oberfläche des starren ebenen Substrats gemessenen Tiefe und einer Querschnittsabmessung im Wesentlichen parallel zu der Oberfläche des starren ebenen Substrats ist, und wobei das starre ebene Substrat aus Glas, Quarz oder Silizium besteht.
  37. Multiplex-Assay-System nach Anspruch 36, wobei die optische Vorrichtung weiterhin eine Fokussierlinse aufweist, um das Licht, das den Analysebereich beleuchtet, zu fokussieren.
  38. Multiplex-Assay-System nach Anspruch 36 oder 37, wobei das kollimierte Licht durch Leiten von Licht von einer Lichtquelle durch eine kollimierende Linse zugeführt wird.
  39. Multiplex-Assay-System, aufweisend: - einen Artikel, der Festphasen-Assays unterstützt, wobei der Artikel ein starres planares Substrat aufweist und zwei oder mehr verschiedene Flüssigkeitseinschlussbereiche aufweist, wobei jeder Flüssigkeitseinschlussbereich mindestens einen Analysebereich aufweist, der optisch abgefragt werden kann, wobei jeder Analysebereich einen oder mehrere Bindungspartner aufweist, die mit einer Oberfläche des Substrats verbunden sind, wobei die Bindungspartner einen oder mehrere Analyten binden, die in einer Probe in dem Flüssigkeitseinschlussgebiet vorhanden sind, und wobei für mindestens einen Flüssigkeitseinschlussgebiet der eine oder die mehreren Analyten ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Prostataspezifischem Antigen (PSA), freiem PSA, komplexiertem PSA, Pro-PSA und menschlichem Kallikreinprotein (hk2); und - eine optische Vorrichtung, welche ausgelegt ist kollimiertes Licht zu liefern, um einen Analysebereich der zwei oder mehr Flüssigkeitseinschlussbereiche zu beleuchten und Licht aus dem beleuchteten Analysebereich zu erfassen.
  40. Multiplex-Assay-System nach Anspruch 39, wobei der Proteinbindungspartner ein Antikörper ist.
  41. Multiplex-Assay-System nach Anspruch 39 oder 40, wobei die aus einer Vollblut-, Blutserum- oder Blutplasmaprobe erhaltene flüssige Probe.
  42. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 39 bis 41, wobei jeder unterschiedliche Flüssigkeitseinschlussbereich eine Kammer mit einer senkrecht zu einer Oberfläche des starren ebenen Substrats gemessenen Tiefe und einer Querschnittsabmessung im Wesentlichen parallel zu der Oberfläche des starren ebenen Substrats ist.
  43. Multiplex-Assay-System nach Anspruch 42, wobei die Kammer integral zu einer Oberfläche des starren planaren Substrats ist.
  44. Multiplex-Assay-System nach Anspruch 42, wobei die Kammer eine separate Struktur aufweist, die mit dem starren planaren Substrat verbunden ist.
  45. Multiplex-Assay-System nach Anspruch 44, wobei die separate Struktur mit dem starren planaren Substrat durch einen Klebstoff und/oder van der Waals-Kräfte verbunden ist.
  46. Multiplex-Assay-System nach Anspruch 45, wobei der Klebstoff ein Klebstoff auf Acryl- oder Silikonbasis ist.
  47. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 42 bis 46, wobei die Kammer abgedeckt ist.
  48. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 42 bis 46, wobei die Kammer freigelegt ist.
  49. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 39 bis 48, wobei jeder unterschiedliche Flüssigkeitseinschlussbereich dazu ausgelegt ist weniger als 1 ml Flüssigkeit zu enthalten.
  50. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 39 bis 49, wobei die optische Vorrichtung weiterhin eine Kamera oder ein Abbildungssystem aufweist.
  51. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 39 bis 50, wobei die optische Vorrichtung dazu ausgelegt ist Photolumineszenz, Fluoreszenz, Chemolumineszenz, Biolumineszenz und/oder Elektrochemilumineszenz zu detektieren.
  52. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 39 bis 51, wobei das starre planare Substrat ein Polyethylen-, Polystyrol-, Polymethylmethacrylat-, Polycarbonat-, Poly(dimethylsiloxan)-, Polytetrafluorethylen-, Polyethylenterephthalat- oder Cycloolefin-Copolymersubstrat ist.
  53. Multiplex-Assay-System nach Anspruch 52, wobei das starre planare Substrat ein Poly(dimethylsiloxan)-Substrat ist.
  54. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 39 bis 51, wobei das starre planare Substrat ein Glas-, Quarz- oder Siliziumsubstrat ist.
  55. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 39 bis 54, weiter aufweisend einen zweiten Artikel, der ein starres planares Substrat aufweist, das mindestens einen Analysebereich aufweist, in dem ein oder mehrere Nukleinsäurebindungspartner mit einer Oberfläche des Substrats des zweiten Artikels assoziiert sind.
  56. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 39 bis 55, wobei die optische Vorrichtung weiterhin eine Fokussierlinse aufweist, um das Licht, das den Analysebereich beleuchtet, zu fokussieren.
  57. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 39 bis 56, wobei das kollimierte Licht durch Leiten von Licht von einer Lichtquelle durch eine kollimierende Linse zugeführt wird.
  58. Multiplex-Assay-System, aufweisend: - einen Artikel, der Festphasen-Assays unterstützt, wobei der Artikel ein starres planares Substrat aufweist und zwei oder mehr verschiedene Flüssigkeitseinschlussbereiche aufweist, wobei jeder Flüssigkeitseinschlussbereich mindestens einen Analysebereich aufweist, der optisch abgefragt werden kann, wobei jeder Analysebereich einen oder mehrere Bindungspartner aufweist, die mit einer Oberfläche des Substrats verbunden sind, wobei die Bindungspartner einen oder mehrere Analyten binden, die in einer Probe in dem Flüssigkeitseinschlussgebiet vorhanden sind, und wobei für mindestens einen Flüssigkeitseinschlussgebiet der eine oder die mehreren Analyten ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Prostataspezifischem Antigen (PSA), freiem PSA, komplexiertem PSA, Pro-PSA und menschlichem Kallikreinprotein (hk2); und - eine optische Vorrichtung, welche ausgelegt ist kollimiertes Licht zu liefern, um einen Analysebereich der zwei oder mehr Flüssigkeitseinschlussbereiche zu beleuchten und Licht von dem beleuchteten Analysebereich zu erfassen, wobei das starre planare Substrat aus Glas, Quarz oder Silizium besteht; und wobei die flüssige Probe aus einer Vollblut-, Blutserum- oder Blutplasmaprobe erhalten wird.
  59. Multiplex-Assay-System nach Anspruch 58, wobei die optische Vorrichtung weiterhin eine Fokussierlinse aufweist, um das Licht, das den Analysebereich beleuchtet, zu fokussieren.
  60. Multiplex-Assay-System nach Anspruch 58 oder 59, wobei das kollimierte Licht durch Leiten von Licht von einer Lichtquelle durch eine kollimierende Linse zugeführt wird.
  61. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 58 bis 60, wobei das zugeführte kollimierte Licht und das detektierte Licht aus dem beleuchteten Analysebereich entlang eines gemeinsamen Weges wandern.
  62. Multiplex-Assay-System nach einem der Ansprüche 58 bis 61, wobei das zugeführte kollimierte Licht und das detektierte Licht aus dem beleuchteten Analysebereich entlang eines gemeinsamen Weges wandern.
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