DE3539202A1 - Mittel zur kariesverhinderung - Google Patents
Mittel zur kariesverhinderungInfo
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Description
TER MEER · MÜLLER · STEINMEiSTER :..:... Liori Corpl --FAP-317
Beschreibung
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung, d. h. der Behandlung und Vorbeugung, von Zahnkaries,
welches somit die Bildung der Zahnplague inhibiert und die Karies verhindert.
Die Zahnplaque, die fest an der Oberfläche der Zähne anhaftet, besteht zu etwa 70 % aus Bakterien, zu etwa
20 % aus von den Bakterien gebildeten Polysacchariden und zu etwa 10 % aus Nahrungsmittelresten. Es wird angenommen,
daß die in der Zahnplaque vorhandenen Säuren Calcium aus dem Zahnschmelz herauslösen und die Zahnkaries
verursachen. Daher wird die Zahnplaque als Ursache der Karies angesehen.
Die Bildung der Zahnplaque wird durch die Synthese von Polysacchariden aus Saccharose durch Mundbakterien, insbesondere
Streptococcus mutans, beschleunigt. Insbesondere synthetisiert Streptococcus mutans aus Saccharose
über die Bildung von Glucosyltransferase (GTF, einem
Dextran synthetisierendem Enzym) haftende Polysaccharide, wie Dextran und Mutan. Die in dieser Weise synthetisierten
Polysaccharide enthalten Streptococcus mutans als auch andere Bakterien (Viren) und bilden eine Zahnplaque
mit einem gegebenen Bakteriengehalt. Weiterhin bilden Bakterien, wie Streptococcus mutans, aus den verschiedenen
Zuckerarten Säuren, die, da sie in den PoIysacchariden und in den Bakterienwandungen verbleiben,
Kalk aus der Oberfläche des Zahnschmelzes herauslösen.
Es ist daher erwünscht, die Menge von Streptococcus mutans im Mund zu verringern und die Bildung der Zahnplaque
zu unterdrücken, um in dieser Weise die Karies zu verhindern.
TER MEER · MÜLLER · STEINMEiSTER : : : L 1θΠ-" Cörp; -:PAP~317
Es ist aus der GB-PS 1 505 513 bekannt, daß die Ansiedlung
von Streptococcus mutans im Mund durch die Verwendung von Muttermilch von mit den ganzen Bakterienkörpern
von Streptococcus mutans immunisierten Kühen unterdrückt werden kann.
Es hat sich nunmehr gezeigt, daß Antikörper von verschiedenen Antigenen, die auf Streptococcus mutans zurückgehen, die Ansiedlung und Ausbreitung von Strepto-
coccus mutans im Mund verhindern. Dabei hat sich insbesondere gezeigt, daß die im Antiserum und in der Milch
von Säugern, die mit Streptococcus mutans, Zellwandfraktionen davon, Fasersubstanzfraktionen davon, Pilusbestandteilsfraktionen
davon, Glucosyltransferasefraktionen davon und Proteinantigenfraktionen davon immunisiert
worden sind, enthaltenen Antikörper einen Effekt der Unterdrückung der Zahnplaquebildung ausüben.
Diese Antikörper sind jedoch in Mitteln zur Kariesverhinderung nicht stabil und werden in Gegenwart
von anionischen oberflächenaktiven Mitteln, wie Natriumlaurylsulfat, schnell desaktiviert. Daher ist es
notwendig, die Antikörper in der Weise in ein kariesverhinderndes Mittel einzubringen, daß sie dort während einer langen Zeitdauer wirksam bleiben.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, ein Mittel zur Kariesverhinderung anzugeben, in
das die aus Tieren, die mit Zellen oder Zellbestandteilen von Streptococcus mutans immunisiert worden sind,
erhaltenen Antikörper in stabiler Heise eingebracht werden können und damit ihre Wirkung zur Inhibierung
der Bildung der Zahnplaque und zur Verhinderung der Ka-
i ries während langer Zeitdauern entfalten. ·
Es hat sich nunmehr gezeigt, daß die in dieser Weise j
durch Immunisieren von Tieren mit Zellen oder Zellbe- j
TER MEER · MÜLLER ■ STEINMEISTER ' : Lion Corp. - FAP-31 7
standteilen von Streptococcus mutans erhaltenen Antikörper
während langer Zeitdauern in einem Mittel zur Kariesverhinderung/ welches ein anionisches oberflächenaktives
Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthält, stabilisiert werden können, wenn der Antikörper in Kombination
mit einem Alkanolamid-Fettsäureester, wie Lauroyldiethanolamid, eingearbeitet wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher das Mittel zur Kariesverhinderung
nach Anspruch 1. Die Unteransprüche betreffen besonders bevorzugte Ausführungsformen dieses Erfindungsgegenstandes
.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Mittel zur Verhinderung der Zahnkaries, welches gekennzeichnet ist
durch einen Gehalt an einem Antikörper und einem Alkanolamid-Fettsäureester, welcher Antikörper aus einem
Tier gewonnen worden ist, das mit Zellen oder Zellbestandteilen von Streptococcus mutans immunisiert worden
ist.
Das erfindungsgemäße Mittel kann in geeigneter Form im Mund angewandt werden. Der darin enthaltene Antikörper,
der aus einem Tier gewonnen worden ist, welches mit Zellen oder Zellbestandteilen von Streptococcus mutans immunisiert
worden ist, verhindert die Ansiedlung und Ausbreitung von Streptococcus mutans im Mundraum und inhibiert
die Bildung der Zahnplaque. Aufgrund des in dem Mittel vorhandenen Alkanolamid-Fettsäureesters wird
der Antikörper nicht deaktiviert und entfaltet seine Wirkung während einer langen Zeitdauer.
Der Mikroorganismus Streptococcus mutans, der als Äntigen
verwendet wird, kann mit Hilfe gut bekannter Züchtungsmethoden gewonnen und einer Vorbehandlung unterwor-
ORIGINAL INSPECTED
TER MEER · MÜLLER ■ STEINMEISTER -_ - L Lon-'CÖrp ." --"FAP-317
fen werden, die beispielsweise darin besteht, die Bakterien in einer durch Dialyse eines BHI-Mediums erhaltenen
äußeren Lösung zu züchten und zu vermehren, bevor die in dieser Weise vermehrten Bakterien gewaschen
und einer Behandlung mit Formaldehyd unterworfen werden. Vorzugsweise verwendet man Streptococcus mutans,
der aus dem menschlichen Mundraum gewonnen worden ist und den Serotypen C, D, E, F und G angehört, wobei insbesondere
der des Serotyps C im menschlichen Mundraum besonders häufig vorkommt. Diese Streptococcus mutans-Stämme
schließen die Stämme NCTC10449, Ingbritt, OMZ70,
JC-2, etc. und Mutantenstämme davon ein. Beispiele der bevorzugten Mutantenstamme sind der Stamm K-Dp (FERM-BP317),
der Stamm KH2 (FERM-P7166) und der Stamm K-III (Bikoken Hinterlegungsnummer 6314).
Das zur Gewinnung des erfindungsgemäß eingesetzten Antikörpers
verwendete Antigen sind die Zellen oder die Zellbestandteile von Streptococcus mutans, insbesondere
die Zellwandfraktion, die Faserstrukturfraktion, die Pilusbestandteilfraktion, die Glucosyltransferase (GTF)-Fraktion
und die Proteinantigenfraktion von Streptococcus mutans.
Die Zellwandfraktion von Streptococcus mutans kann beispielsweise nach der Methode von Bleiweis et al. (J.
Bacteriol. 88 (1964), 1198 bis 1200) hergestellt werden, indem man Streptococcus mutans einer Zerkleinerungsbehandlung
in einem Brown1sehen Zellzerkleinerer unter Verwendung von Glaskügelchen mit einem Durchmesser
von 0,17 bis 0,18 mm unterwirft und dann die in dieser Weise erhaltenen Zellwandbruchstücke mit Trypsin
behandelt, um das die Zellwandungen verunreinigende Protein zu entfernen, wonach man die Zellwandungen mit
destilliertem Wasser wäscht, bevor sie gefriergetrocknet werden.
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER Lion- COiTD J "-"-FAP-31
Die Fasersubstanzfraktion (piliartige oder Fimbriae-Fraktion)
kann man beispielsweise nach der Methode von J. Van Hoate et al. (Arch. Oral. Biol. 16 (1971), 1131
bis 1141) herstellen, indem man Streptococcus mutans in einem durch Dialyse des BHI-Mediums erhaltenen Medium,
welches 5 % Saccharose enthält, unter anaeroben Bedingungen züchtet, dann das Kulturmedium zur Gewinnung
der überstehenden Lösung zentrifugiert, anschließend die dreifache Volumenmenge Ethanol zu der überstehenden
Lösung zusetzt und den Niederschlag aus der in dieser Weise erhaltenen Lösung gewinnt.
Die Pilusbestandteilfraktion erhält man nach dem von Tsurumizu et al. (Japanese Journal of Bacteriology 38(1)
(1983), 471) vorgeschlagenen Verfahren. Nach dieser Methode wird die reine Fraktion mit Hilfe einer üblichen
Zellwandextraktionsmethode aus gezüchteten Bakterien unter Verwendung einer Phosphatpufferlösung mit einer
Salzkonzentration von 1M als Lösungsmittel gewonnen.
Beispielsweise züchtet man zur Gewinnung der Pilusbestandteilfraktion
von Streptococcus mutans, Variante K-Dp, den Stamm in einem flüssigen Medium, wobei das
Kulturmedium mit Ammoniumsulfat gesättigt ist (33 %). Die überstehende Flüssigkeit wird verworfen und der
Niederschlag wird in einer 1M Natriumchlorid enthaltenden Phosphatpufferlösung (pH-Wert = 7,0) dispergiert,
worauf man das Material während 3 Tagen bei 40C rührt.
Die Bakterienzellen werden durch Abzentrifugieren entfernt, worauf die überstehende Flüssigkeit mit Ammoniumsulfat
gesättigt wird (60 %). Die Niederschläge werden gegen einen Phosphatpuffer dialysiert, worauf
das Dialysat einer Fraktionierung durch Ultrazentrifugierung unter Anwendung eines Saccharose-Dichtegradienten
unterzogen wird, wobei die Fraktion mit einer Saccharosedichte von 8 bis 15 % aufgefangen wird. Die Fraktion
wird erneut gegen einen Phosphatpuffer dialysiert, um
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER ".." . " Lion'CÖrp." -:FAP-317
die gewünschte Fraktion zu gewinnen.
Die GTF-Fraktion kann beispielsweise nach der Methode von Inoue et al. (Microbial Aspects of dental caries,
Vol. Ill (1976), 665 bis 682, Information Retrieval Inc. Inc.) gewonnen werden unter Verwendung einer Lösung, die
wie folgt hergestellt wird: Nach dem Inplantieren und Züchten von Streptococcus mutans in einem durch Dialyse
des BHI-Mediums erhaltenen Medium werden die Bakterienkörper durch Zentrifugieren entfernt und die überstehende
Flüssigkeit mit Ammoniumsulfat auf eine Menge von 40 % gesättigt, wonach der Niederschlag der 40 %-igen
Ammoniumsulfatfraktion gegen eine 50 mM Phosphatpufferlösung dialysiert und die erhaltene Lösung aufkonzentriert
oder verdünnt wird.
Die Proteinantigenfraktion kann beispielsweise nach der
Methode von Lehner et al. (J. General Microbiology 122
(1981), 217 bis 225) durch Züchten von Streptococcus mutans in dem durch Dialyse des BHI-Mediums erhaltenen
Medium, Zentrifugieren des Züchtungsmediums unter Bildung einer überstehenden Lösung, Fraktionieren mit einer
75 %-igen Ammoniumsulfatlösung zur Gewinnung des Niederschlags, Säulenchromatographie des in dieser Weise
erhaltenen Niederschlags in einer DE-52-Säule in Gegenwart von 6M Harnstoff und Auflösen der Proteinantigenfraktion
in einer physiologischen Salzlösung, gefolgt von einer Dialyse der erhaltenen Lösung und Gelfiltration
der dialysierten Lösung durch Sepharose CL6B erhalten werden.
Zur Immunisierung der Säuger mit den Antigenen kann man
übliche Methoden anwenden. Als zu immunisierende Säuger kann man Ziegen, Schafe, Pferde, Kühe, Kaninchen etc.
verwenden.
TER MEER · MÜLLER ■ STEINMEISTER - Lion ;Cor:p.: - FAP-317
Erfindungsgemäß werden die Anitkörper, die in dem Antiserum
und der Milch der mit dem Antigen immunisierten Säuger enthalten sind, in das Mittel eingearbeitet. In
diesem Fall können das Antiserum und die Milch als auch die daraus abgetrennten und gereinigten Antikörper verwendet
werden. All diese Materialien können einzeln oder auch in Kombination verwendet werden.
Die Antikörper (d. h. die Proteinfraktion in dem Antiserum und der Milch) können von dem Antiserum und der
Milch abgetrennt werden unter Anwendung üblicher Antikörper-Reinigungsmethoden, wie durch Aussalzen, durch
Gelfiltration, durch Ionenaustauschchromatographie, durch Affinitätschromatographie und dergleichen, wobei
das Aussalzen unter Verwendung von Ammoniumsulfat bevorzugt ist. Beim Aussalzen wird das Antiserum oder die
Milch mit Ammoniumsulfat, vorzugsweise auf einen Gehalt von nicht mehr als 40 %, gesättigt unter Bildung
eines Niederschlags, der gegen eine physiologische SaIzlösung dialysiert wird, wodurch man den als Antikörper
einzusetzenden gereinigten Niederschlag erhält. Die bevorzugten Antikörper erhält man von Pferde-Antiserum,
Rinder-Antiserum und Milch.
Die Antikörperdosis beträgt vorzugsweise 0,0001 bis 50 g/kg/Tag. Zur Ermöglichung dieser Dosis werden die
Antikörper in einer Menge von 0,0002 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von 0,002 bis 5 Gew.-%, in
das gewünschte Mittel eingearbeitet.
Das erfindungsgemäße Mittel zur Kariesverhinderung enthält neben dem oben angesprochenen Antikörper einen
Alkanolamid-Fettsäureester zur Stabilisierung dieses Antikörpers. Dieser Alkanolamid-Fettsäureester verhindert
die Deaktivierung des Antikörpers während langer Zeitdauern auch in dem Fall, daß das Mittel ein anioni-
TERMEER-MOLLER-STEiNMEISTER : ; : Lion 'Corp. - FAP-31
7TT^ 3Β39202
sches oberflächenaktives Mittel enthält, welches normalerweise
den Antikörper schnell deaktiviert.
Bevorzugte Alkanolamid-Fettsäureester sind jene, deren Fettsäuregruppe 9 bis 18 Kohlenstoffatome und deren Alkanolgruppe
2 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Die Fettsäure kann gesättigt oder ungesättigt und geradkettig
oder verzweigt sein. Die Fettsäure kann auch eine gemischte Fettsäure sein. Beispiele für Alkanolamid-Fettsäureester
sind Caproylmonoethanolamid, Lauroyldiethanolamid, Myristoyldiethanolamid, Palmitoyldiethanolamid,
Diethanolamid-Kokosfettsäureester, Diethanolamid-Talgfettsäureester
und Lauroylmonoisopropanolamid. Bevorzugte Materialien sind Lauroyldiethanolamid und
Myristoyldiethanolamid. Sie können allein oder in Form von Mischungen eingesetzt werden.
Die Menge des Alkanolamid-Fettsäureesters in dem Mittel
zur Kariesverhinderung kann 0,1 bis 3 Gew.-% und vorzugsweise 0,3 bis 1,5 Gew.-% des Mittels ausmachen.
Der Alkanolamid-Fettsäureester verhindert die Deaktivierung des in dem Mittel zur Kariesverhinderung eingearbeiteten
Antikörpers, welche Deaktivierung insbesondere dann erfolgt, wenn das Mittel ein anionisches
oberflächenaktives Mittel enthält. Daher kann das erfindungsgemäße
Mittel zur Kariesverhinderung ohne weiteres mit einem anionischen oberflächenaktiven Mittel
versetzt werden, wie einem wasserlöslichen Salz eines Alkylsulfats mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Natriumlaurylsulfat
und Natriummyristylsulfat, einem Natriumsalz einer höheren Fettsäure, einem wasserlöslichen
Salz von sulfonierten Monoglyceriden höherer Fettsäuren mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen im Fettsäurerest,
wie Natriumlaurylmonoglyceridsulfonat und Natriumkokosnußmonoglyceridsulfonat,
Natriummonoglyceridmonosulfate
TER MEER -MÜLLER · STEINMEISTER - : ' Lion Corp.: - FAP-317
höherer Fettsäuren,o(-Olefinsulfonate, Paraffinsulfonate,
Natrium-N-methyl-N-palmitoyl-taurid, Natrium-N-lauroyl-sarcosinat
und Natrium-N-lauroyl-ß-alanin. Von diesen Materialien sind die wasserlöslichen Salze von
Alkylsulfaten bevorzugt.
Die Menge des anionischen oberflächenaktiven Mittels
in dem erfindungsgemäßen Mittel zur Kariesverhinderung kann 0,5 bis 3 Gew.-% und vorzugsweise 1 bis 2 Gew.-%
betragen. Das Gewichtsverhältnis von Alkanolamid-Fettsäureester
zu anionischem oberflächenaktivem Mittel sollte 0,4 : 1 bis 3 : 1 und vorzugsweise 1 : 1 bis
1,5 : 1 betragen.
Neben Alkanolamid-Fettsäureester kann man erforderlichenfalls
auch andere nichtionische oberflächenaktive Mittel zusetzen, wie Saccharose-Fettsäureester, Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester,
Polyoxyethylen-Fettsäureester, polyoxyethylengehärtete Rizinusöl-Derivate, Lactose-Fettsäureester,
Lactit-Fettsäureester, Maltit-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere,
etc. Bevorzugt sind Saccharose-Fettsäureester, Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester,
Polyoxyethylen-Fettsäureester und polyoxyethylengehärtete Rizinusöl-Derivate.
Neben dem oben angesprochenen Antikörper kann man dem erfindungsgemäßen Mittel zur Kariesverhinderung weitere
Wirkstoffe zusetzen, beispielsweise mindestens einen Synergisten aus der Fluorverbindungen, Chlorhexidin,
lösende Enzyme, Bacteriocin, Glucosyltransferase inhibierende
Mittel, Protease und Dextranase, zugeben. Diese Mittel inhibieren die Ansiedlung von Streptococcus
mutans und die Bildung der Zahnplaque und steigern die Wirkung der Kariesverhinderung.
Beispiele für Fluorverbindungen sind Monofluorphosphate/
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER __ ..: Lion Corp. - ΓΑΡ-31
wie Natriummonofluorphosphat, Kaliummonofluorphosphat, Natriumhydrogenmonofluorphosphat und Ammoniummonofluorphosphat,
Alkalimetallfluoride, wie Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Lithiumfluorid und Ammoniumfluorid, Zinn(II)
enthaltende Fluoride, wie Zinn(II)-fluorid und andere
Verbindungen, wie Kaliumhexafluorzirconat, Kaliumhexafluortitanat, Cesiumfluorid, Nickelfluorid, Zirconiumfluorid,
Silberfluorid, Hexylamin-hydrofluorid, Laurylamin-hydrofluorid,
Cetylamin-hydrofluorid, Glycin-hydrofluorid,
Lysin-hydrofluorid und Alanin-hydrofluorid. Bevorzugte
Vertreter dieser Gruppe sind die Monofluorphosphate, wie Natriummonofluorphosphat und Kaliummonofluorphosphat,
Alkalimetallfluoride, wie Natriumfluorid, Kaliumfluorid
und Ammoniumfluorid, und die Zinn(II)-enthaltenden Fluoride, wie Zinn(II)-fluorid und Zinn(II)-fluorid-chlorid.
Ganz besonders bevorzugt sind Natriummonofluorphosphat,
Natriumfluorid und Zinn(II)-fluorid.
Beispiele für Chlorhexidin sind Chlorhexidin-hydrochlorid
und Chlorhexidin-gluconat.
Beispiele für lösende Enzyme sind jene, die von Streptomyces griseus, Streptomyces diastatochromagenes,
Streptomyces farinosus, Chalaropsis, Flavobacterium, Myxobacter, Staphylococcus epidermidis, Micrococcus,
Pseudomonas aeruginosa, Aeromonas, Streptomyces albus und Streptomyces globisporus gewonnen worden sind.
Beispiele für das erfindungsgemäß einzusetzende Bacterioein
sind jene, die von Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Proteus miabilis, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus
mutans und Streptococcus staphylolyticus abgeleitet sind.
Beispiele für das GTF-inhibierende Mittel sind jene,
die von Arthrinum sp., Fusarium sp., Macrophomina sp.,
TER MEER -MÜLLER · STEINMEISTER : : '■ ' Lion COT?. - ΕΆΡ-317
Micromonospora sp., Gnomoniella sp./ Nodulisporium sp.
und Aspergillus sp. abgeleitet sind. Spezifische Beispiele für Produkte dieser Art sind in den offengelegten
japanischen Patentanmeldungen Nr. 103193/1981,
28097/1982, 98215/1982 und 146587/1982 beschrieben.
28097/1982, 98215/1982 und 146587/1982 beschrieben.
Beispiele für die erfindungsgemäß einzusetzende Protease
sind Produkte, die von Aspergillus sp. und Bacillus sp. abgeleitet sind.
Beispiele für die erfindungsgemäß einzusetzende Dextranase
sind jene Produkte, die von Chaetomium sp., Streptomyces sp., Bacillus sp. und Corynebacterium abgeleitet
sind.
Erfindungsgemäß können die oben angesprochenen synergistisch wirkenden Mittel allein oder in Kombination
miteinander eingesetzt werden. Man kann den Antikörper und das synergistisch wirkende Mittel unter Bildung
miteinander eingesetzt werden. Man kann den Antikörper und das synergistisch wirkende Mittel unter Bildung
eines Mittels des gewünschten Typs vermischen oder man kann getrennte Präparate bilden, die zum Zeitpunkt der
Verwendung vermischt werden.
Die anzuwendende Dosis für die synergistisch wirkenden Mittel ist die folgende:
Fluorverbindung: 0,0001 bis 1 g/kg/Tag
Chlorhexidine: 0,0001 bis 1 g/kg/Tag als
Chlorhexidine: 0,0001 bis 1 g/kg/Tag als
Chlorhexidin gerechnet
Lösendes Enzym: 0,0001 bis 10 g/kg/Tag
Bacteriocin: 0,0001 bis 10 g/kg/Tag
Bacteriocin: 0,0001 bis 10 g/kg/Tag
GTF-inhibierendes Mittel: 0,0001 bis 10 g/kg/Tag
Protease: 0,0001 bis 5 g/kg/Tag
Protease: 0,0001 bis 5 g/kg/Tag
Dextranase: 0,0001 bis 5 g/kg/Tag
Die Menge der synergistisch wirkenden Verbindung oder
TER MEER · MÜLLER ■ STEINMEISTER
Lion Corp. - FAP-317
- 15 -
des synergistisch wirkenden Mittels in dem beanspruchten Mittel entspricht vorzugsweise den folgenden Angaben:
Fluorverbindung: 0,0001 bis 0,1 Gew.-%, vorzugsweise
5 0,0001 bis 0,001 Gew.-%, als Fluor
gerechnet
10
Chlorhexidin:
Lösendes Enzym:
0,1 bis 1000 ppm, vorzugsweise 10 bis 100 ppm, als Chlorhexidin gerechnet
0,0001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 5 Gew.-%
Bacteriocin:
0,0001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 5 Gew.-%
GTF-inhibierendes Mittel: 0,0001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise
0,001 bis 5 Gew.-%
20 Protease:
0,0001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 5 Gew.-%
Dextranase:
0,0001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 5 Gew.-%.
Das erfindungsgemäße Mittel zur Kariesverhinderung kann
in verschiedenartiger, im Mund einzusetzender Form hergestellt und verwendet werden, beispielsweise in Form
von Zahnpflegemitteln (einschließlich Zahnpasta, Zahnpulver und flüssige Zahnpflegemittel), Mundspülmittel,
Zahnpasten, Zahnfleischmassagecreme, Gurgeltabletten, Lutschtabletten, Kaugummis, Eiscremes, geschlagene
Cremes und dergleichen. Das Mittel kann weiterhin zusätzlich gut bekannte Bestandteile in Abhängigkeit von
der Art und der Form des betreffenden Mittels enthalten. Man kann irgendwelche bekannten Bestandteile mit dem
TER MEER - MÜLLER ■ STEINMEISTER : : Lion Corp. - PAP-317
Antikörper und dem synergistischen Bestandteil vermischen.
Bei der Herstellung von Zahnpflegemitteln kann man ein
Schleifmittel in einer Menge, die im allgemeinen 5 bis 95 Gew.-% und insbesondere 15 bis 60 Gew.-% des Mittels
ausmacht, einmischen, beispielsweise Dicalciumphosphatdihydrat, kristallwasserfreies Dicalciumphosphat, Monocalciumphosphat,
Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Calciumpyrophosphat, unlösliches Natriummetaphosphat, amorphes Siliciumdioxid,
kristallines Siliciumdioxid, Aluminosilicat, Aluminiumoxid, Aluminiumhydroxid, Trimagnesiumphosphat,
Magnesiumcarbonat, Calciumsulfat, Titandioxid, Harze und dergleichen. Von diesen Verbindungen ist Aluminiumhydroxid
bevorzugt aufgrund seiner stabilisierenden Wirkung auf den oben angesprochenen Antikörper. Als
Aluminiumhydroxid verwendet man vorzugsweise ein modifiziertes Aluminiumhydroxid, welches durch Oberflächenbehandlung
von Aluminiumhydroxid mit Phosphorsäure oder einem Salz davon erhalten wird.
Bei der Herstellung von pastenartigen Mitteln, wie insbesondere Zahnpasten, kann man ein Bindemittel im allgemeinen
in einer Menge von 0,3 bis 5 Gew.-% einmischen, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose,
Natriumcarboxymethylhydroxyethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Natriumalginat, Carragheenan,
Gummi arabicum, Xanthangummi, Tragantgummi, Karayagummi,
Polyvinylalkohol, Natriumpolyacrylat, Carboxyvinylpolymere, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen. Von diesen
Verbindungen ist Carragheenan aufgrund seiner stabilisierenden Wirkung auf den Antikörper bevorzugt.
Zur Herstellung von pastenartigen und flüssigen Mitteln,
insbesondere Zahnpasten und Mundwässern, kann man ein Befeuchtungsmittel in einer Menge von 10 bis 70 Gew.-%
TER MEER · MÜLLER - STEINMEISTER : ■" Lion:COr:p. - FAP-317
zugeben, wie Polyethylenglykol, Ethylenglykol, Sorbit,
Glycerin, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Xylit,
Maltit, Lactit und dergleichen.
Man kann weiterhin einen Aromastoff, wie ein ätherisches Öl einschließlich Pfefferminzöl und Krauseminze-Öl,
und Aromastoffe, wie 1-Menthol, Carvon, Eugenol und
Anethol, Süßungsmittel, wie Natriumsaccharinat, Steviosid, Neohesperidyldihydrochalcon, Glycyrrhizin, Perillartin,
p-Methoxyzimtaldehyd und Konservierungsmittel und dergleichen in wirksamen Mengen zugeben.
Erfindungsgemäß kann man auch wirksame Bestandteile, wie
Mutanase, Sorbinsäure, Alexidin, Hinokitiol, Cetylpyridiniumchlorid,
Alkylglycin, Alkyldiaminoethylglycinat, Allantoin, ε-Aminocapronsäure, Tranexamsäure, Azulen,
Vitamin E, wasserlösliche primäre oder sekundäre Phosphate, quartäre Ammoniumverbindungen, Natriumchlorid
und weitere rohe Wirkstoffe in wirksamen Mengen zusetzen.
Schließlich kann das erfindungsgemäße Mittel ein Protein,
wie Gelatine, Pepton, Casein, Collagen und Albumin enthalten. Diese Proteine können in wirksamer Weise
den oben angesprochenen Antikörper stabilisieren. Die eingemischte Menge des Proteins liegt vorzugsweise im .
Bereich von 0,001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,05 bis 5 Gew.-%, jeweils auf das Mittel bezogen
.
Andere Typen von Mitteln können durch entsprechende Auswahl der gewünschten Bestandteile und durch Vermischen
dieser Bestandteile in üblicher Weise hergestellt werden.
Beispiele für andere Bestandteile für verschiedenartige
TER MEER · MÜLLER ■ STEINMEISTER . : ' Lion J2orp. - FAP-31
Typen von Formen des erfindungsgemäßen Mittels ergeben
sich aus den folgenden Beispielen.
Die pastenartigen und flüssigen oral anzuwendenden Mittel
besitzen im allgemeinen einen pH-Wert von 5 bis 10, wenngleich die Erfindung nicht auf diesen Bereich beschränkt
sein soll.
Das erfindungsgemäße Mittel zur Kariesverhinderung kann
zur Lagerung und zur bequemen Verwendung in einen geeigneten Behälter verpackt werden. Im Fall der Zahnpasta
kann es in einem Kunststoffbehälter, wie in eine Kunststofftube oder eine Tube aus einem aluminiumbeschichteten
Kunststoff oder auch in einen Metallbehälter, wie in eine Aluminiumtube, eingebracht werden. Im allgemeinen
wird der erfindungsgemäß eingesetzte Antikörper leicht in einem Metallbehälter deaktiviert; wenngleich
das erfindungsgemäße Mittel zur Kariesverhinderung aufgrund des eingearbeiteten Alkanolamid-Fettsäureesters,
welcher die Deaktivierung des Antikörpers auch in dem Metallbehälter verhindert, in einen Metallbehälter, wie
in eine Aluminiumtube, eingebracht werden kann.
Das erfindungsgemäße Mittel zur Kariesverhinderung kann
in geeigneter Form des Präparats in der Mundhöhle angewandt werden. Der darin enthaltene Antikörper, der aus
einem mit Zellen oder Zellbestandteilen von Streptococcus mutans immunisierten Tier gewonnen worden ist, verhindert
die Ansiedlung und Ausbreitung von Streptococcus mutans im Mundraum und inhibiert die Bildung der Zahnplague.
Aufgrund des eingearbeiteten Alkanolamid-Fettsäureesters wird der Antikörper in dem Mittel nicht deaktiviert
und behält seine Wirkung während einer langen Zeitdauer.
35
35
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung
TER MEER · MÜLLER . STEINMEISTER - ' ' Lion lCörö. - FAP-317
der Erfindung/ wenngleich diese nicht darauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1
5
5
Unter Anwendung der nachfolgend angegebenen Methode bereitet man unter Anwendung der folgenden Antigene Antisera
und Muttermilchpräparate.
(1) Antigene
Man verwendet die Bakterien, die in der äußeren Lösung
gezüchtet worden sind, die durch Dialyse des BHI-Mediums gebildet worden ist, nach dem Waschen und dem Behandeln
mit Formaldehyd.
Zellwandfraktion von Streptococcus mutans NCTCI0449
20
Man verwendet die Fraktion, die nach der Methode von Bleiweis et al. (J. Bacteriol. 88 (1964) 1198 bis 1200)
hergestellt worden ist.
Fasersubstanzfraktion von Streptococcus mutans NCTC10449
Man verwendet die Fraktion, die nach der Methode von J. van Hoate et al. (Arch. Oral. Biol. 16 (1971),1131
bis 1141) hergestellt worden ist.
30
30
Pilusbestandteilfraktion von Streptococcus mutans NCTC1044 9
Man verwendet die Fraktion, die nach der Methode von Tsurumizu et al. (Japanese Journal of Bacteriology,
38(1) (1983) 471) hergestellt worden ist.
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER . . : ' Lion "CÖrp. - FAP-317
Glucosyltransferasefraktion von Streptococcus mutans
NCTC1044 9
Man verwendet die Fraktion, die nach der Methode von Inoue et al. (Microbial Aspects of dental caries, Vol.
Ill (1976) ,665 bis 682, Information Retrieval Inc.) hergestellt
worden ist.
Proteinantigenfraktion von Streptococcus mutans NCTC1044 9
Man verwendet die Fraktion, die nach der Methode von Lehner et al. (J. General Microbiology 122 (1981), 217
bis 225) hergestellt worden ist.
15
15
(2) Herstellung von Antiserum, Milch und Antikörpern
Man injiziert eine Mischung aus 50 bis 100 ug/ml Antigen
und einer gleich großen Menge des vollständigen Freund1
sehen Adjuvans subkutan in den Rücken einer trächtigen Ziege, eines trächtigen Pferdes, einer trächtigen Kuh
oder eines trächtigen Kaninchens in einer Dosis von 0,3 ml/kg Körpergewicht. Die Immunisierung wiederholt
man in gleicher Weise mit einer Mischung aus dem Antigen und dem unvollständigen Freund'sehen Adjuvans in
Intervallen von 2 bis 4 Wochen. Nach dem Werfen wird das Colostrum gesammelt. Weiterhin sammelt man zur Gewinnung
des Antiserums Blut von den Tieren, die viermal in der oben beschriebenen Weise immunisiert worden sind,
worauf das Blut gefällt und die überstehende Flüssigkeit durch Zentrifugieren abgetrennt wird.
Zu dem oben angesprochenen Colostrum gibt man eine gleich große Menge einer 0,9 %-igen Salzlösung und
-1 zentrifugiert während 60 Minuten bei 15000 min . Das in der oberen Schicht vorliegende Fett und der Nieder-
TER MEER · MÜLLER ■ STEINMEISTER - " Lxon;Corp. - FAP-317
schlag werden verworfen und man gewinnt den flüssigen Bestandteil in der Mittelschicht. Man stellt das Material
mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 ein. Die erhaltene Lösung wird erneut
während 30 Minuten bei 5000 min zentrifugiert/ wonach die überstehende Flüssigkeit mit Trishydroxyaminomethan
neutralisiert und zu 75 % mit Ammoniumsulfat gesättigt wird. Der erhaltene Niederschlag wird gesammelt
und gegen eine Phosphatpufferlösung dialysiert,
TO wodurch man den Antikörperbestandteil der Milch (innere Lösung) erhält.
Das oben beschriebene Antiserum wird zu 50 % mit Ammoniumsulfat gesättigt, worauf der erhaltene Niederschlag
gegen einen Phosphatpuffer dialysiert wird, wodurch man den Antikörper des Antiserums erhält (innere
Lösung).
Experiment 1
Man lagert eine lösung, die 2,5 % des in der nachfolgenden
Tabelle I angegebenen oberflächenaktiven Mittels und 10 % des Antikörpers (Pferd, S. mutans, Stamm 10449,
Pilusbestandteil) während 1 Woche bei 400C und bestimmt
dann die verbliebene Antikörper-Aktivität in der nachfolgend angegebenen Weise. Die nachfolgende Tabelle I
zeigt die Ergebnisse in Form einer Indexzahl, wobei der Index 100 der Antikörperaktivität ohne oberflächenaktives
Mittel entspricht.
Messung der Antikörper-Aktivität:
Man gibt 4 ml eines Phosphatpuffers (0,1 M, pH-Wert = 7)
zu 1 g der Probe, so daß die löslichen Bestandteile der Probe in dem Puffer gelöst sind. Dann zentrifugiert man
die Lösung und gewinnt die überstehende Flüssigkeit. Man
TER MEER · MÜLLER . STEINMEISTER . : ' Lion Corp. - FAP-317
: - 22 - 3b39202
bestimmt die Aktivität des Antikörpers in der überstehenden Lösung unter Verwendung von Zellen von Streptococcus
mutans/ Variante K-Dp als Antigen nach der ELISA-Methode (Eng vail E. et al. J. Immunol. 109 (1972)
bis 135). Man bestimmt die Extinktion bei 405 nm.
Oberflächenaktives Mittel Antikörper-Aktivität
Keines Lauroyldiethanolamid Natrium-N-lauroylglutamat
Natrium-N-lauroylsarcosinat Natriumlaurylsulfat
Experiment 2
Man bereitet eine Zahnpasta der folgenden Zusammensetzung:
Menge Bestandteile
Aluminiumhydroxid 43 %
60 %-ige Sorbitlösung 35 %
Propylenglykol ■ 3,0 %
Carragheenan 1/0 %
Gelatine 0,3 %
Natriumsaccharin 0,1 %
Aromastoffe 1,0%
Natriummonofluorphosphat 0,76 %
Methylparaben 0,2 %
Butylparaben 0,01 %
Natriumlaurylsulfat 0,8 %
Lauryldiethanolamid Wie in Tabelle II angegeben
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
Lion:Corp. - FAP-317
- 23 -
Kaninchen-Anti-S. | mutans, | K-Dp, | 0,5 % |
Zellwandserum | Rest | ||
Wasser | ''■■ ' 100,0 | ||
Man bewahrt die Zahnpasta während 2 Wochen bei 400C
auf und mißt die verbliebene Antikörper-Aktivität gemäß der in Experiment 1 angegebenen Weise. Die Tabelle
II verdeutlicht die Ergebnisse in Form einer Indexzahl, wobei der Index 100 der Antikörper-Aktivität der
Zahnpasta entspricht, die 1,5 % Lauroyldiethanolamid enthält.
Nichtionisches oberflächenaktives ; Antikörper-Mittel
Aktivität
Name
Menge
Lauroyldiethanolamid 1,5
Lauroyldiethanolamid 1,0
Lauroyldiethanolamid 0,8
Lauroyldiethanolamid 0,3
Experiment 3
100 95 90 75 20
Man bereitet eine Zahnpasta der folgenden Zusammensetzung:
Bestandteile
Menge
Schleifmittel
60 %-ige Sorbitlösung Propylenglykol
Carragheenan
Gelatine
60 %-ige Sorbitlösung Propylenglykol
Carragheenan
Gelatine
Wie in Tabelle III angegeben 35 %
3,0 % 1 ,0 % 0,3 %
3,0 % 1 ,0 % 0,3 %
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER ; · Li.onCorp. - fAP-317
Natriumsaccharin 0,1 '■
Aromastoffe 1,0 ■
Natriummonofluorphosphat 0,76
Methylparaben 0,2 \
Butylparaben 0,01
Natriumlaurylsulfat 0,8 '
Lauroyldiethanolamid 1,0 '
Kaninchen-Anti-S. mutans, K-III,
Zellwandserum 0,5 '
Wasser Rest
100,0 %
Die Zahnpasta wird während 2 Wochen bei 4O0C gelagert,
worauf die restliche Antikörper-Aktivität in gleicher Weise wie in Experiment 1 angegeben gemessen wird. Die
Tabelle III verdeutlicht die Ergebnisse anhand einer Indexzahl, wobei der Index 100 die Antikörper-Aktivität
der Zahnpasta entspricht, die 45 % Aluminiumhydroxid enthält.
TABELLE | III | Antikörper- Aktivität |
Schleifmittel Name |
Menge | 100 70 70 65 |
Aluminiumhydroxid Dicalciumphosphat Calciumcarbonat Kieselsäureanhydrid |
45 % 45 % 43 % 25 % |
|
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER : ' Lion "CÖrp. - FAP-31
Experiment
Man bereitet eine Zahnpasta der folgenden Zusammensetzung:
Bestandteil Menge
Aluminiumhydroxid | 43 % |
60 %-ige Sorbitlösung | 35 % |
Propylenglykol | 3,0 % |
Carragheenan | 1 ,0 % |
Protein oder Aminosäure | 0,3 % |
Natriumsaccharin | 0,1 % |
Aromastoffe | 1 ,0 % |
Natriummonofluorphosphat | 0,76 % |
Methylparaben | 0,2 % |
Butylparaben | 0,01 % |
Natriumlaurylsulfat | 0,8 % |
Lauroyldiethanolamid | 1 ,0 % |
Pferde-Anti-S. mutans, Stamm | |
10449, Pilusbestandteilserum | 0,5 % |
Wasser | Rest |
100,0 % |
Man bewahrt die Zahnpasta während 2 Wochen bei 400C auf
und bestimmt dann die restliche Antikörper-Aktivität nach der in Experiment 1 beschriebenen Weise. Die Tabelle
IV verdeutlicht die Ergebnisse anhand einer Indexzahl, wobei der Index 100 der Antikörper-Aktivität
der Zahnpasta entspricht, die Pepton enthält. 30
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
Lion "Corp. - PAP-317
- 26 -
3b39202
Protein oder Aminosäure
Antikörper-Aktivität
Pepton Gelatine Casein Kollagen Albumin Arginin Glutaminsäure
100 95 90 90 85 30 35 20
15
Experiment
Man bereitet eine Zahnpasta der folgenden Zusammensetzung:
Bestandteil
Menge
20
25
30
35
Aluminiumhydroxid | 43 % |
60 %-ige Sorbitlösung | 35 % |
Propylenglykol | 3,0 % |
Bindemittel | 1 ,0 % |
Gelatine | 0,3 % |
Natriumsaccharin | 0,1 % |
Aromastoffe | 1 ,0 % |
Natriummonofluorphosphat | 0,76 & |
Methylparaben | 0,2 % |
Butylparaben | 0,01 % |
Natriumlaurylsulfat | 0,8 % |
Lauroyldiethanolamid | 1 ,0 % |
Pferde-Anti-S. mutans, Stamm 10449, | |
PilusbeStandteilsserum | 0,5 % |
Wasser | Rest |
100,0 % |
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER ■ " Lion Corp. - FAP-317
~ ~ - 27 - " 3639202
Man bewahrt die Zahnpasta während 2 Wochen bei 4O0C auf
und mißt dann die Antikörper-Aktivität in der in Experiment 1 angegebenen Weise. Die Tabelle V verdeutlicht die
Ergebnisse anhand einer Indexzahl, wobei der Index der Antikörper-Aktivität der Zahnpasta entspricht, die
1 % Carragheenan enthält.
TABELLE V Bindemittel Antikörper-Aktivität
Carragheenan Natriumalginat Xanthangummi Natriumcarboxymethylcellulose
Beispiel 2 (Zahnpasta)
Man bereitet eine Zahnpasta der folgenden Zusammensetzung:
Bestandteil Menge
Propylenglykol 3,0%
Natriumalginat 0,9 %
Methylparaben 0,2 %
Butylparaben 0,01 %
Natriumbenzoat 0,1 %
60 %-ige Sorbitlösung 35,0 %
Natriumsaccharin 0,15 %
Natriummonofluorphosphat 0,76 %
Dextranase (2 000 000 Einheiten/g) 0,1 %
Gelatine 0,3 %
Natriumlaurylsulfat 0,8 %
Lauroyldiethanolamid 1,0 %
Aromastoffe 0,6 %
TER MEER · MÜLLER ■ STEINMEISTER Lion Corp. - ΪΑΡ-317
Aluminiumhydroxid 45,0 %
Pferde-Anti-S. mutans,
Stamm 10449, Pilusbestandteil-
antikörper 0,1 %
Gereinigtes Wasser Rest
100,0 % Beispiel 3 (Mundspülung)
Man bereitet eine Mundspülung der folgenden Zusammensetzung:
Bestandteil Menge
Natriumlaurylsulfat 0,8 %
Lauroyldiethanolamid 0,8 %
Gelatine 1,0 %
Arginin 0,1 %
Kaliumdihydrogenphosphat 0,082 %
Dinatriumhydrogenphosphat 0,5 %
Chlorhexidin-gluconat 0,01 %
Ziegen-Anti-S. mutans, KH2, Zellwandantikörper 0,1 %
Glycerin 12,0 %
Aromastoffe 0,8 %
Natriumsaccharin 0,2 %
Gereinigtes Wasser Rest
100,0 %
Man verdünnt das Material vor der Verwendung um den Faktor 10 mit Wasser.
Claims (12)
1. Mittel zur Kariesverhinderung, g e k e η nzeichnet durch einen Gehalt an einem
Antikörper und einem Alkanolamid-Fettsäureester, welcher
Antikörper aus einem Tier gewonnen worden ist, das mit Zellen oder Zellbestandteilen von Streptococcus mutans
immunisiert worden ist.
10
10
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der zur Gewinnung des Antikörpers
eingesetzte Streptococcus mutans ein Stamm oder eine Mu'
tante von Human-Streptococcus mutans Serotyp c, d, e, f oder g ist.
TER MEER · MÜLLER ■ STEINMEISTER - '■ : " L:ion: COrD . --FAP-317
3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Mutante die Variante K-Dp,
KH2 oder K-III von Streptococcus mutans ist.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zellbestandteile eine Zellwandfraktion,
eine FaserStrukturfraktion, eine Pilusbestandteilfraktion,
eine Glucosyltransferasefraktion oder eine Proteinantigenfraktion ist.
10
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η ζ e ichnet , daß als Antikörper Antiserum oder den
Antikörper enthaltende Milch enthalten ist.
6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Antikörper ein aus Antiserum
oder den Antikörper enthaltender Milch abgetrennter Antikörper enthalten ist.
7. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Antikörper in einer Menge von
0,0002 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Mittels, vorhanden ist.
8. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Alkanolamid-Fettsäureester
in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Mittels, vorhanden ist.
9. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Alkanolamid-Fettsäureester
zusammen mit einem anionischen oberflächenaktiven Mittel
vorhanden ist.
10. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß das Gewichtsverhältnis von Alka-
TER MEER -MÜLLER · STEINMEISTER :._: .: Lipn.:Corp..: .τ.'FAP-3 V7
nolamid-Fettsäureester zu anionischem oberflächenaktivem
Mittel 0,4 : 1 bis 3 : 1 beträgt.
11. Mittel nach Anspruch 10, dadurch g e k e η η zeichnet,
daß das anionische oberflächenaktive Mittel ein wasserlösliches Salz eines Alkylsulfats ist.
12. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es in Form einer Zahnpasta oder
eines Mundspülmittels vorliegt.
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