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Verfahren zur Darstellung von Derivaten bromacyiierter Harnstoffe.
Es wurde gefunden, @ daß man beim Behandeln der bromacylierten Harnstoffe mit acylierenden
Mitteln in- Gegenwart von Katalysatoren zu Produkten gelangt, die sich durch eine
besonders rasch eintretende, aber trotzdem nachhaltige sedative und schlafmachende
Wirkung auszeichnen.
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Beispiel i.
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474 Gewichtsteile Bromdiäthylacetylcarbamid werden mit iooo Gewichtsteilen
Essigsäureanhydrid und 75 Gewichtsteilen Chlorzink eine Stunde im Wasserbade auf
6o° erwärmt. Das Reaktionsprodukt läßt man erkalten und gießt dann unter Rühren
in 3ooo Gewichtsteile Eiswasser. Nach längerem Stehen saugt man die Kristallmasse
ab und kristallisiert aus heißem, verdünntem Alkohol um. Man erhält in vorzüglicher
Ausbeute ein acetyliertes Bromdiäthylacetylcarbamid.
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Das Präparat bildet farblose und geruchlose Kristalle von schwach
bitterem Geschmack. Es löst sich leicht in Alkohol, Äther, Aceton, Chloroform und
Essigester, schwieriger in Wasser. Schmelzpunkt io8 bis iog °.
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. Beispiel 2.
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223 Gewichtsteile a-Bromisovalerianylharn-@ stoff werden mit 5oo Gewichtsteilen
Essigsäure-* und 7o Gewichtsteilen Schwefelsäure 3o Minuten auf 6o° erwärmt. Man
gießt nach dem Erkalten das Reaktionsprodukt in Eiswasser, saugt den Kristallbrei
ab und reinigt durch Umkristallisieren aus Alkohol. Der Acetylbromisovalerianylharnstoff
bildet farblose Kristalle von schwach bitterem Geschmack. Sie lösen sich leicht
in Alkohol und Aceton, schwieriger in. Wasser. Schmelzpunkt io8 bis zog °.
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Beispiel 3.
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237 Gewichtsteile Bromdiäthylacetylcarbamid und 13o Gewichtsteile
Propionsäureanhydrid werden mit 2o Teilen Schwefelsäure 40 Minuten gelinde erwärmt.
Nach dem Erkalten verrührt man mit iooo Gewichtsteilen Eiswasser und saugt den ausgeschiedenen
Kristallbrei ab. Man reinigt durch Umkriställisieren aus Benzol oder verdünntem
Alkohol.
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Das Propionylbromdiäthylacetylcarbamid bildet farblose Kristalle von
bitterem Geschmack. Sie sind leicht löslich in Alkohol, Aceton und Benzol; wenig
löslich in Wässer. Schmelzpunkt 103 '.
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Beispiel 4.
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237 Gewichtsteile Br omdiäthylacetylcarbarnid werden mit 226 Gewichtsteilen
Benzoesäureanhydrid und 35. Gewichtsteilen Schwefelsäure etwa eine Stunde auf go°
erwärmt. Das Reaktionsprodukt, das nach dem Erkalten eine feste Kristallmasse bildet,
wird unter Erwärmen in Alkohol gelöst und mit Wasser bis zur beginnenden Trübung
verrührt. Es scheidet . sich ein farbloser Kristallbrei aus, der nach dem Absaugen
und Trocknen durch Umkristallisieren aus Kigroin gereinigt wird. Benzoylbromdiäthylacetylcarbamid
bildet farblose, nahezu geruch- und geschmackfreie Kristalle.
Sie
lösen sich leicht in Alkohol, Aceton und Benzal; -schi_ver in Wasser. Schmelzpunkt
139 bis"xqo°" @i-In den Patentschriften 287oo1, 287017, 28676o und 283195 .., sind
`.. Acylderivate de.; Bromisovalerylharnstöffes; und des BromdiäthylaeetyhartttQ-ffps,
" b:.&khrieben worden, die auf Grund ihrer Darstellungsverfahren (Einwirkung
von Oxalylchlorid auf Brömisovaleramid und Bromdiäthylacetamid bzw. Einwirkung von
Bromdiäthylacetylisocyanat und Bromdiäthylacetylcarbaminsäurehalogenid auf Säureamide
oder von Acidylisocyanat und Acidylcarbaminsäurehalogeniden auf. Brom--diäthylacetamid)
beide Acylgruppen an den beiden Amidgruppen des Harnstoffes gebunden enthalten.
Demgegenüber tritt bei de. Einwirkung von Essigsäureanhydrid und Schwefelsäure auf
Acethylharnstoffgemäß Chemischem Centralblatt 1917 I, S. 377/378, die zweite Acetylgruppe
nicht an den Stickstoff, sondern an den Sauerstoff des Harustoffrestes unter Umlagerung
desselben in die Isoharnstofform.. Man erhält also nicht den Diacetylharnstoff
CH, - CO - NH-CO-NH-COCH3, sondern die N-O-Diacetylverbindüng des Isoharnstoffes
Legt man die gleiche Auffassung für den Verlauf des neuen Verfahrens zugrunde, so
sind die neuen Verbindungen keineswegs mit den nach jenen älteren- Patentschriften
darstellbaren Verbindungen identisch. Aits den ähnlichen physikalischen Eigenschaften
läßt sich die Identität weder herleiten noch bestreiten; weil bekanntlich isomere
Verbindungen so nahestehender Art sich in ihren Schmelzpunkten usw. häufig kaum
unterscheiden, auch wohl beim Schmelzen eine gegenseitige Um-. Wandlung erfahren
können. Aber auch das an sich bekannte Verfahren der Einwirkung von Essigsäureanhydrid
und Schwefelsäure» auf Acetylharnstoff steht der beanspruchten Einwirkung
der gleichen Reagenzien auf bromacylierte Harnstoffe nicht patenthindernd im Wege,
weil das Endprodukt jenes in der Literatur beschriebenen Verfahrens nach unseren
Feststellungen physiologisch völlig indifferent ist, während die nach dem beanspruchten
Verfahren erhältlichen Produkte wertvolle Schlafmittel darstellen. Ferner ist zu
berücksichtigen, daß die bromacylierten Harnstoffe bekanntlich höchst labile Körper
sind, die schon unter sehr gelinden Bedingungen tiefgreifende Zersetzungen erleiden;
so spaltet z: B. der Bromdiäthylacetylharnstöff bereits beim Umkristallhieren aus
Wasser oder Alkohol Bromwasserstoff ab. Auch durch seine Empfindlichkeit gegen kalte,
verdünnte Natronlauge wird der labile Charakter des genannten Körpers überzeugend
bewiesen (vgl. z. B. die Abhandlung von Impens : Ȇber die Ausscheidung des Adalinscc
im Aprilheft I912 der Therapie der Gegenwart). Es muß demnach die - in vorzüglicher
Ausbeute vor sich gehende Bildung von Derivaten dieser empfindlichen Körper unter
dem Einfiuß so energisch wirkender Reagenzien aufs höchste überraschen, gleichgültig,
wie die Konstitution der entstehenden Produkte auch sein mag. Wenn . sie mit den
Produkten der zitierten Patentschriften identisch sein sollten, - so würde mit dem
neuen Verfahren auf alle Fälle ein viel glatteres als die bekannten Verfahren verlaufendes
und - wie eben ausgeführt - in keiner Weise voraus ehbares Verfahren aufgefunden
worden sein.