DE3234759A1 - Verfahren zur herstellung von adrenochrom - Google Patents
Verfahren zur herstellung von adrenochromInfo
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- C07D209/36—Oxygen atoms in position 3, e.g. adrenochrome
Description
Verfahren zur Herstellung von Adrenochrom
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Adrenochrom und insbesondere zur Herstellung von
Adrenochrom hoher Qualität durch Oxidation von Adrenalin.
Adrenochrom ist ein Zwischenprodukt für Adrenochrommonosemicarbaζon
und Adrenochrommonoaminoguanidin, die als Hämostatica (blutstillende Mittel) bekannt sind.
Adrenochrom wurde kommerziell hergestellt durch Oxidation von Adrenalin oder dessen Salzen mit Kaliumferricyanid
in wässrigem Medium. Dieses Verfahren ist unwirtschaftlich im Hinblick auf die großen Mengen an Kaliumferricyanid,
die erforderlich sind, und die sich daraus ergebenden Beseitungsprobleme zusammen mit einer veränderlichen Qualität
des Produktes. Es wird in der Literatur berichtet, daß Persulfate als Oxidationmittel angewandt werden können.
Die Verwendung von Persulfaten ist vorteilhaft, da die mit der Verwendung von Kaliumferricyanid verbundenen
Probleme vermieden werden und da die Persulfate wesentlich billiger sind als Kaliumferricyanid. Das Oxidationverfahren
mit Persulfaten läuft jedoch langsam ab, so daß
lange Reaktionszeiten erforderlich sind, um eine vollständige Reaktion zu erreichen. Das ist nachteilig im Hinblick
/2
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auf die Effektivität eines Verfahrens. Außerdem führt dies zu einer Verringerung der Ausbeuten an Adrenochrom,
da das gebildete Adrenochrom weiter oxidiert werden kann und sich zu schwarzen Nebenprodukten während der Reaktion
zersetzt. Folglich ist die Oxidation mit Persulfaten ebenfalls für die kommerzielle Herstellung von Adrenochrom
nicht günstig.
In der GB-PS 1 519 756 ist ein Verfahren zur Herstellung . 10 von Adrenochrom durch Oxidation von Adrenalin oder einem
Salz davon mit einem Persulfat in Gegenwart eines wasserlöslichen Salzes von Kupfer, Zink, Nickel oder Cobalt·.beschrieben.
Das Vorhandensein dieser Katalysatoren führt zu einer hohen Reaktionsgeschwindigkeit und einer guten
Ausbeute an Adrenochrom hoher Qualität.
Es wurden nun weitere Katalysatoren entwickelt, die wirksam sind zur Katalysierung der Oxidation von Adrenalin mit
einem Persulfat.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Adrenochrom durch Oxidation von Adrenalin oder einem
Salz davon mit einem Persulfat in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert im Bereich von 4 bis 8 in Gegenwart von
einem oder mehreren wasserlöslichen Salzen von Bismut.
Bismutsalze sind nicht besonders gut löslich in Wasser,. aber ihre Löslichkeiten in den bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren angewandten Mengen sind annehmbar.
Das Vorliegen von wasserlöslichen Salzen von Bismut beschleunigt die Oxidationsreaktion, was dazu führt, daß ein
Adrenochrom hoher Qualität in hohen Ausbeuten erhalten werden kann. Es können beliebige ■>
wasserlösliche Salze von Bismut bei dem erfindungsgemäßen Verfahren angewandt wer-
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-S-
den, obwohl die Nitrat- und Oxinitratsalze bevorzugt sind. Ändere geeignete Bismutsalze sind Bismutoxicarbonat
und Bismutcitrat.
Geeignete Persulfate, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
angewandt werden können, sind unter anderem Kaliumpersulfat, Natriumpersulfat und Ammoniumpersulfat. Natrium-
und Ammoniumpersulfat · sind bevorzugt im Hinblick auf ihre gute Löslichkeit in Wasser.
Das wässrige Reaktionsmedium wird auf eineP\ pH-Wert von 4
bis 8 gehalten. Vorzugsweise ist ein Puffer vorhanden, z.B. Natriumhydrogencarbonat, Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat,
Kaliumacetat und/oder Natriumacetat. Natriumhydrogencarbonat ist bevorzugt.
Die Oxidationreaktion von Adrenalin mit dem Persulfat wird in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von 4
bis 8 in Gegenwart von einem oder mehreren wasserlöslichen Bismutsalzen durchgeführt. Im allgemeinen wird zunächst
eine gleichmäßige wässrige Lösung von Adrenalin hergestellt durch Zugabe einer Säure wie Salzsäure zu einer
wässrigen Dispersion von Adrenalin oder durch direktes Lösen eines Salzes von Adrenalin in Wasser. Die wässrige
Lösung wird dann zu einem getrennt hergestellten wässrigen Medium zugegeben enthaltend das Persulfat, den Bismutkatalysator
und den Puffer.
Das wasserlösliche Bismutsalz kann in einer Menge von 0,001 bis ό/ΟΊ mol, vorzugsweise 0,005 bis 0 /3i mol pro mol Adrenalin
angewandt werden. Mengen an Bismutsalzen von weniger als 0,001 mol erhöhen die Reaktionsgeschwindigkeit nicht
merklich. Mengen von Bismutsalzen von über 0,01 mol können zu einer übermäßigen Oxidation führen, die eine Zersetzung
des entstandenen Adrenochroms und die Bildung von teerartigen Nebenprodukten verursacht.
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Das Persulfat wird im allgemeinen in einer Menge im Bereich von 2,0 bis 2,5 mol pro mol Adrenalin angewandt.
Ein Puffer wird im allgemeinen in einer Menge von 4 bis 7 mol, vorzugsweise 5 bis 6 mol pro mol Adrenalin angewandt.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei -5 bis +150C, vorzugsweise
0 bis 50C durchgeführt. Mit fortschreitender Reaktion färbt sich das Reaktionsgemisch allmählich purpurrot
aufgrund der Bildung von Adrenochrom und die Farbe wird mit zunehmendem Gehalt an Adrenochrom tiefer. Die
Reaktion wird fortgesetzt, bis die Absorption bei einer Wellenlänge von 495 nm, die durch Probenentnahmen aus dem
Reaktionsgemisch zu einem geeigneten Zeitpunkt während
der Reai^driyeZn71WaJAmUm erreicht. Auf diese Weise kann
die weitere Oxidation des entstandenen Adrenochrome minimal gehalten werden und Adrenochrom kann mit maximaler
Ausbeute gebildet werden. Die Reaktionszeit, die für eine maximale Ausbeute erforderlich ist, variiert im allgemeinen
zwischen 30 und 45 min. abhängig von der Temperatur des Reaktionsgemisches und der Menge an angewandtem Katalysator.
So kann Adrenochrom in maximalen Ausbeuten in sehr kurzer Zeit erhalten werden.
Nach vollständigem Reaktionsablauf wird Adrenochrom als Lösung erhalten. Adrenochrom ist sehr instabil aufgrund
seiner o-chinonartigen Struktur und wird daher üblicherweise stabilisiert durch übliche Derivatbildung mit Hydraziölen,
z.B. Aminoguanidin, Semicarbazid, Phenylhydrazin,
o-Etitrophenylhydrazin, p-N-itrophenylhydrazin und/oder
2,4-P.initrophenylhydrazin.
Adrenochrommonoaminoguanidin und Adrenochrommonosemicarbazon
sind geeignet als Hämostatica und diese Hydrazinderivate
dienen sowohl zur Stabilisierung von Adrenochrom als auch zur Herstellung von wirksamen Arzneimitteln. Adreno-
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chrommonoaminoguanidin und Adrenochrommonosemicarbazon,
die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden sind wesentlich weniger stark gefärbt als solche,
die nach dem Verfahren unter Verwendung von Kaliumferricyanid erhalten wird.
Die Stabilisierung von Adrenochrom durch Bildung der Hydrazinderivate und die Isolierung des Produktes können
nach dem folgenden Verfahren durchgeführt werden. Die Hydrazittverbindung, z.B. Semicarbazid oder Aminoguanidin,
wird zu dem^das nach dem erfindungsgeniäßen Verfahren erhaltene
Adrenochrom enthalten^ Reaktionsgemisch zugegeben.
Die Hydrazinverbindung wirjd im allgemeinen in Wasser
in Form des Hydrochlorideoder Sulfats gelöst und wird zu
dem Reaktionsgemisch auf einmal oder in mehreren Anteilen zugegeben. Die zugegebene Menge an Hydrazinverbindung
liegt im allgemeinen im Bereich von 1,0 bis 1,25 mol pro mol Adrenochrom. Die Stabilisierung wird im allgemeinen
30 min bis 3 h lang bei einer Temperatur von 0 bis 15°C durchgeführt. Die Stabilisierung wird vorzugsweise bei
einem pH-Wert von 2 bis 5 durchgeführt, wenn das Hydrazin Monoaminoguanidin ist oder bei einem pH-Wert von 5 bis 7,
wenn das Hydrazin Semicarbazid ist. Der optimale pH-Wert für die Stabilisierung von Semicarbazid wird günstigerweise
erreicht durch Zugabe eines !geeigneten Puffers zu der Semicarbazidlösung vor deren Zugabe zu der Adrenochromlösung.
Geeignete Puffersalze sind u.a. die oben erwähnten. Kaliumacetat ist bevorzugt und die angewandte Menge liegt
üblicherweise im Bereich von 1,5 bis 2,5 mol pro mol Semicarbazid.
Nach vollständiger Stabilisierung wird das Adrenochrom-Derivat aus dem Reaktionsgemisch isoliert durch Abtrennen
des Niederschlags auf übliche Weise, z.B. durch Abfiltrieren und anschließendes Waschen. Das Adrenochrom-Derivat
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wird in Form eines Pulvers erhalten. Vor der Abtrennung kann das behandelte Reaktionsgemisch neutralisiert werden
mit einer alkalischen Verbindung, z.B. Natriumhydroxid, um das gelöste Ädrenochrom-Derivat auszufällen. So isolierte
Pulver können auf übliche Weise gereinigt werden, z.B. durch Behandlung mit Aktivkohle, mitChelaten und/
oder Umkristallisieren.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
In ein 3-1-Becherglas wurden 1000 ml destilliertes
Wasser, 95,8 g (0,42 mol) Aittnoniumpersulfat und 93 g (1,1 mol) Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das Gemisch
wurde gerührt und auf 00C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 0,97 g (0,002 mol) Bi(NO3)3· 5H2O
(in 25 ml 10 %-iger HCl gelöst) gegeben. Anschließend wurde eine wässrige Lösung von 44,0 g (0,2 mol) Adrenalinhydrochlorid
in 100 ml Wasser innerhalb von 20 min bei 0 bis 5°C zugetropft und danach 30 min bei 0 bis 5°C
gerührt. Während der Reaktion wurde ein Teil des Reaktionsgerafeches
(1 g) entnommen und mit Wasser auf 1000 ml verdünnt und die Absorption der verdünnten Lösung bei einer
Wellenlänge von 495 nm gemessen. Die Absorption nahm bis zu einem Maximum nach 30 bis 45 min zu.
Zu der erhaltenen Adrenochromlösung wurde eine Lösung von
23,6 g (0,212 mol) Semicarbazidhydrochlorid und 41,2 g (0,42 mol) Kaliumacetat in 150 ml Wasser innerhalb von
15 min bei einer Temperatur unterhalb 1O0C zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h gerührt, wobei das Produkt auskristallisierte.. Das Produkt wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 40,0 g
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-3.
rohes Pulver von Adrenochrommonosemicarbazon. Die Reinigung des Adrenochrommonosemicarbazons wurde erreicht
durch Suspendieren des Feststoffs in 25 Volumina Wasser und Behandeln mit einem Überschuß an Natriumhydroxid
unter Bildung einer Lösung. Nach Behandbng mit Aktivkohle und Zugabe von Ethylendiamintetraessigsäure wurde das
gereinigte Produkt durch Zugabe von Essigäsure bis zu einem pH-Wert von 5,5 ausgefällt. Das Adrenochrommonosemicarbazon
wurde auf übliche Weise isoliert.
Das Infrarot-Absorptionsspektrum und das Ultraviolett-Absorptionsspektrum
des gereinigten Adrenochrommonosemicarbazons wurde gemessen. Das IR-Spektrum zeigte die charakteristischen
Absorptionen bei 3350, 3190, 1700, 1660, 1560, 1410, 1295, 1195, 1095, 1060, 810 und 560 cm"1.
Das UV-Spektrum des gereinigten Pulvers zeigte ein Absorptionsmaximum
bei 354 nm. Schmelzpunkt, IR-Spektrum und UV-Spektrum stimmten mit denjenigen von authentischem Adrenochrommonosemicarbazon
überein und das Reaktionsprodukt wurde als Adrenochrommonosemicarbazon identifiziert.
Adrenochrom wurde auf die in Beispiel 1 angegebene Weise hergestellt. Zu der erhaltenen Adrenochrom-Lösung wurde
eine wässrige Lösung von 23,4 g (0,212 mol) Aminoguanidinhydrochlorid
in 100 ml Wasser bei einer Temperatur unterhalb 50C zugegeben. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wurde
mit verdünnter HCl auf 2,9 eingestellt und das Gemisch weitere 30 min bei weniger als 15°C gerührt. Während dieser
Zeit fiel ein tief-orange-farbener Feststoff aus. Der pH-Wert wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf
einen Endwert von 9,0 bis 10,0 eingestellt. Die erhaltene gelb-orange-farbene Auschlämmung wurde dann weiteie 15 min
gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und ge-
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trocknet. Man erhielt 41,0 g rohes Pulver von Adrenochrommonoaminoguanidin.
Das rohe Pulver wurde in einer wässrigen Lösung von 5 Gew.-% schwefliger Säure gelöst
und nach Behandlung mit Aktivkohle wurde eine kleine Menge Ethylendiamji^'tet"if-ae"ssi%ßäü-lKD zugegeben. Eine
wässrige Lösung enthaltend 4 Gew.-% Natriumhydroxid wurde anschließend zugegeben und der Niederschlag abgetrennt
und gewaschen, wobei man reines Adrenochrommonoaminoguanidin erhielt. Das IR- und UV-Spektrum des gereinigten
AdrenochrommonoamunoguanidirB wurde gemessen. Das IR-Spektrum zeigte die charakteristischen Absorptionen
bei 3330, 3170, 1640, 1590, 1500, 1395, 1365, 1330, 1295, 1150, 1070, 860, 815 und 720 cm"1. Das UV-Spektrum
zeigte Absorptionsmaxima bei 348 und 445 nm. Das IR- und UV-Spektrum und der Schmelzpunkt stimmten mit denjenigen
von authentischem Adrenochrommonoaminoguanidin überein, wodurch die Bildung der gewünschten Verbindung bestätigt
wurde.
In ein 3-1-Becherglas wurden 1000 ml destilliertes
Wasser, 95,8 g (0,42 mol) Ammoniumpersulfat und 93 g
(1,1 mol) Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das Gemisch
wurde gerührt und auf 00C gekühlt. Zu dieser Lösung
wurde eine Lösung von 0,5 g (0,001 mol) Bismutoxicarbonat (BiO)2CO3 (gelöst in 25 ml 10 %-iger HCl) gegeben.
Anschließend wurde eine wässrige Lösung von 44,0 g (0,2 mol) Adrenalinhydrochlorid in 100 ml Wasser innerhalb von
20 min bei 5°C zugetropft und danach 30 min bei 0 bis 5°C gerührt.
Zu der erhaltenen Adrenochrom-Lösung wurde eine Lösung
von 2 3,6 g (0,212 mol) Semicarbazidhydrochlorid und 41,2 g
(0,42 mol) Kaliumacetat in 150 ml Wasser innerhalb von 15 min bei einer Temperatur unterhalb 100C zugegeben. Das
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Reaktionsgemisch wurde weitere2 h gerührt, wobei das
Produkt kristallisierte. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 38,3 g
rohes Pulver von Adrenochrommonosemicarbazon, das die charakteristischen Absorptionen bei 3350, 3190, 1700,
1660, 1560, 1410, 1295, 1195, 1095, 1060, 810 und 560
cm zeigte. Das UV-Spektrum zeigte ein Absorptionsmaximum bei 354 nm. Das IR- und UV-Spektrum stimmten mit
denjenigen einer authentischen Probe von Adrenochrommonosemicarbazon überein.
Das Verfahren des Beispiels 3 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß das Bismutoxxcarbonat ersetzt wurde durch
0,78 g (0,002 mol) Bismutcitrat CgH5BiO7. Man erhielt
ähnliche Ergebnisse wie in Beispiel 3 angegeben.
6255
Claims (9)
1.J Verfahren zur Herstellung von Adrenochrom durch
Oxidation von Adrenalin oder einem Salz davon mit einem Persulfat in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert
im Bereich von 4 bis 8 in Gegenwart von einem oder mehreren wasserlöslichen Metallsalzen,
dadurch gekennzeichnet , daß das wasserlösliche Metallsalz ein Salz von Bismut
ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet ,
daß das wasserlösliche Bismutsalz Bismutnitrat, Bismutoxinitrat, Bismutoxicarbonat oder Bismutcitrat ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet ,
daß das wasserlösliche Bismutsalz in einer Menge im Bereich von 0,001 bis 0,01 mol pro mol Adrenalin angewandt
wird.
4'. Verfahren nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet, daßÖas wasserlösliche Bismutsalz in einer Menge im Bereich von 0,005 bis 0,01 mol pro mol Adrenalin angewandt wird.
dadurch gekennzeichnet, daßÖas wasserlösliche Bismutsalz in einer Menge im Bereich von 0,005 bis 0,01 mol pro mol Adrenalin angewandt wird.
/2
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5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet ,
daß das wässrige Medium einen Puffer in einer Menge von 4 bis 7 mol pro mol Adrenalin enthält.
5
6. Verfahren nach Anspruch 5,
dadurch gekennzeichnet ,
daß der Puffer in einer Menge von 5 bis 6 mol pro mol Adrenalin vorhanden ist.
10
10
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß das Persulfat in einer Menge im Bereich von 2,0 bis 2,5 mol pro mol Adrenalin vorhanden ist.
15
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet ,
daß das Adrenochrom durch Umsetzung mit einer Hydrazinverbindung stabilisiert wird.
20
9. Verfahren nach Anspruch 8,
dadurch gekennzeichnet ,
daß die Hydrazinverbindung Semxcarbazid oder Aminoguanidin
ist.
25
25
6255
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