KR880001026B1 - 아드레노크롬 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 아드레노크롬(adrdnochrome)의 제조에 관한 것으로, 특히 아드레날린(adrdnaline)을 산화함으로써 얻어지는 고질의 아드레노크롬에 관한 것이다.
아드레노크롬은 지혈제로서 알려진 아드레노크롬 모노세미카르바존 및 아드레노크롬 모노-아미노구아니딘을 만들어 내는 중간체이다. 아드레노크롬은 아드레날린 또는 그 염을 수용성 매질에서 페리시안화칼륨으로 산화시킴으로써 상업적으로 제조되어 왔다.
요구되어지는 페리시안화칼륨의 양이 엄청나다는 관점에서 볼 때 이러한 공정은 비 경제적이며 생성물의 품질의 가변성과 함께 유출액 처리 문제를 일으킨다.
문헌에는, 과황산염이 산화제로서 사용되어 질 수 있다고 기록되어 있다. 과황산염을 사용하면 페리시안화 칼륨의 사용과 연관된 여러가지 문제를 제거하며, 페리사안화 칼륨보다 가격이 아주 싸므로 잇점이 있다.
그러나, 과황산염으로 하는 산화공정은 너무나 느리기 때문에 반응을 완결하는 데에 오랜시간을 요한다. 이러한 점은 공정의 작업 효율면에 있어서 불리하다.
또한 이러한 것으로 말미암아 아드레노크롬의 수율을 낮추는 결과가 초래되는데, 이는, 생성된 아드레노크롬가 반응하는 동안에 더욱 산화 분해되어 부산물을 검게하기 때문이다. 따라서, 과황산염을 이용하여 산화시킴으로서 아드레노크롬을 상업적으로 제조하는 데에는 실용적이지 못하다.
영국 특허 명세서 제1,519,765호에는 구리, 아연, 나켈 또는 코발트 등의 수용성염의 존재하에서 과황산염을 사용하여 아드레날린 및 그 염을 산화시킴으로써 아드레노크롬을 제조하는 공정이 명시되어 있다. 이러한 촉매들을 사용함으로써 높은 반응속도를 제공하여 높은 품질의 아드레노크롬을 양호하게 수득한다.
우리는 과황산염을 이용한 아드레날린의 산화를 촉진시키는데 효율적인 촉매의 종류를 알아 내었다.
본 발명에 따른 아드레노크롬의 제조공정은 한개 또는 그 이상의 비스무스 수용성염의 존재하에서, pH 범위 4 내지 8의 수용성 매질에서 과황산염을 이용하여 아드레날린 또는 그 염을 산화시키는 것이다.
비스무스염은 물에 특히 불용하나 본 발명의 공정에서 사용된 양에서는 그 용해도가 적합하다.
비스무스의 수용성 염을 사용하면 산화반응을 가속화시켜서 높은 수율을 갖는 고질의 아드레노크롬을 수득한다. 질산염 및 산소질산염이 양호하기는 하나 본 발명에서는 모든 종류의 비스무스 수용성염을 사용할 수 있다.
그밖의 다른 적합한 비스무스염으로는 산소탄산염 비스무스 및 구연산비스무스 등이 있다.
본 발명에서 사용하는 적합한 과황산염으로는 과황산칼륨, 과황산나트륨 및 과황산암모늄이 있다. 과황산나트륨 및 암모늄은 물에 대해 좋은 용해도를 가지고 있다는 점에서 양호하다.
수용성 반응 매질은 pH 4내지 8로 유지되어 진다. 양호하게는 완충제가 존재하는데, 완충제로서 탄산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 아세트산칼륨 및 아세트산나트륨이 있다. 탄산수소나트륨이 양호하다.
과황산염으로 아드레날린을 산화하는 반응은 한개 또는 그 이상의 수용성 비스무스염의 존재하에서 pH 4-8로 한 수용성매질에서 수행된다. 일반적으로, 아드레날린의 수행된다. 일반적으로, 아드레날린의 균질 수용액은 염산 같은 산을 아드레날린의 수용성 분산액에 가해 줌으로써 제조 되어지며, 또는 아드레날린 염을 물에 직접 용해 시킴으로써 제조한다.
이때 수용액을 과황산염, 비스무스촉매 및 완충제를 포함하는 별도로 제조한 수용성 매질에 가한다.
수용성 비스무스염은 아드레날린 1몰당 0.001-0.01몰의 양으로, 양호하게는 아드레날린 1몰당 0.005-0.01몰의 양으로 사용한다.
0.001몰 이하의 비스무스염은 심하게 반응속도를 증가시키지 않는다.
0.01몰 이상의 비스무스양은 과도한 산화를 초래하여 생성된 아드레노크롬을 분해시켜 타르(tar)와 유사한 부산물을 형성한다.
과황산염은 일반적으로 아드레날린 1몰당 2. 0-2. 5몰 범위의 양으로 사용된다. 완충제는 일반적으로 아드레날린 1몰당 4-7몰의 양으로 사용되며 양호하게는 아드레날린 몰당 5-6몰이다.
일반적으로 반응은 -5℃∼15℃에서 수행되며 0-5℃가 바람직하다. 반응이 진행됨에 따라 반응 혼합물은 아드레노크롬의 생성에 기인하여 붉은 자주빛을 나타내며 색깔은 아드레노크롬의 함량이 증가됨에 따라 더욱 더 짙어진다.
반응하는 동안의 적당한 시간에서 반응 혼합물을 시료 추출(sampling)함으로써 측정된 495nm 파장에서, 흡수도가 최대점에 도달할 때 까지 반응은 계속된다.
이와 같이하여, 생성된 아드레노크롬이 더욱 산화되는 것을 최소화 할수 있으며 아드레노크롬을 최대수율로 얻어낼 수 있다. 최대수율에 요구되는 반응시간은 일반적으로 30-45분 범위로 가변적이며 사용된 촉매의 수준(양)의 및 반응 혼합물의 온도에 따라 좌우된다. 그래서, 아주 짧은 시간 동안에 최대수율의 아드레노크롬을 수득할 수 있다.
반응의 완결된 후, 아드레노크롬이 용액으로서 얻어진다. 아드레노크롬은 그것의 오르토(o)-키노이드 구조로 인하여 아주 불안정하며, 아미노구아니딘, 세미카르바자이드, 페닐히드라진, o-니트로페닐 히드라진, p-니트로 페닐히드라진 및 2, 4-디니트로페닐히드라진 등과 같은 히드라진류 같은 종래의 유도체에 의하여 일반적으로 안정 되어진다.
아드레노크롬 모노아미노구아니딘 및 아드레노크롬모노세미카르바존은 지혈제로서 유용하며 이러한 히드라진 유도체들은 아드레노크롬의 안정 및 유용한 의약품의 제조에 쓰인다.
본 발명에 이용되는 수득된 아드레노크롬 모노아미노구아니닌 및 아드레노크롬모노세미카르바존은 페리시안화 칼륨을 이용한 방법에 의하여 제조된 것보다 색깔을 덜 나타낸다.
히드라진 유도체의 형성에 의한 아드레노크롬의 안정도 및 생성물의 분리는 다음의 기술로써 수행되어질 것이다. 히드라진 화합물, 예를 들면, 세미카르바자이드 또는 아미노구아니딘을 발명의 공정에 의하여 생성된 아드레노크롬을 함유하는 반응혼합물에 가한다. 히드라진화합물을 일반적으로 염화수소 또는 황산염의 형태적으로 물에 용해시켜, 하나 또는 그 이상의 부분의 반응혼합물에 가한다. 가해준 히드라진 화합물의 양은 일반적으로 아드레노크롬 1몰당 1.0-1.25몰의 범위내에 있다. 안정화 처리는 일반적으로 0-15℃의 온도에서 30분-3시간 동안 수행된다. 히드라진이 세미카르바자이드 일 경우 pH 5-7에서, 또는 히드라진이 모노아미노구아니딘 일 경우 pH 2-5에서 안정화가 수행되는 것이 바람직하다.
세마카르바자이드 안정화에 대한 최적 pH는 아드레노크롬용액에 완충제를 가히기 전에 세미카르바자이드에 적절한 완충제를 가하는 종래의 방법에 의해서 이루어진다.
적절한 완충염은 이전에 열겨된 것을 포함한다. 아세트산칼륨이 양호한 완충제이며 사용되는 양은 보통 세미카르바자이드 1몰당 1.5-2.5몰 범위내에 있다.
안정화 작용이 완결된 후에, 아드레노크롬유도체를 수세에 이은 여과와 같은 일반방법으로 침전분리 함으로써, 반응 혼합물로 부터 분리된다.
아드레노크롬유도체는 분말형태로 얻어진다. 분리하기 전에, 처리된 반응 혼합물을 수산화나트륨과 같은 알칼리로 중성화하여 용해된 아드레노크롬유도체를 침전시킬 수 있다.
분리된 분말은 활성탄소처리, 키일레이트 처리 및 재결정과 같은 일반적인 방법으로 정제되어질 것이다.
본 발명은 다음 실시예에 의하여 설명되어질 것이다.
[실시예 1]
3l 비이커에 증류수(1000ml), 과황산암모늄(95.8g : 0.42몰) 및 탄산수소나트륨(93g : 1.1몰)을 채워 넣었다.
혼합물을 교반하여 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 질산 비스무스 5수화물(Bi(NO3)3, 5H2O)(0.97g : 25ml 10% HCl에 용해된 (0.002몰)을 가했다. 그런후 0-5℃에서 20분 이상 물(100ml)에 용해시킨 염화수소 아드레날린(44.0g : 0.2몰)의 수용액에 적하한후 0-5℃에서 30분간 교반했다. 반응하는 동안에 반응 혼합물의 일부분(1g)을 취하여 물로 희석하여 1000ml로 하였다. 희석 용액의 흡수도는 495nm 파장에서 측정되었다. 흡수도는 30-45분 후에 최대로 증가되었다.
10℃ 이하에서 15분 이상동안 물에 용해된 아세트산 칼륨(41.2g : 0.42몰) 및 염화수소세미카르바자이드(23.6g : 0.212몰)용액을 가했다.
반응물을 2시간 남짓동안 교반하여 생성물을 결정화시켰다.
생성물을 여과 회수하여, 물로 세척하고, 건조시켜서 40.0g의 원아드레노 크롬모노세미카르바존 분말을 얻었다. 아드레노크롬모노세미카르바존의 정제는 물속(25부피)에서 고체를 현탁시킴으로써 또한 과량의 수산화나트륨으로서 수용액을 처리함으로써 이루어졌다.
활성탄소 처리 및 에틸렌디아민 테트라아세트산의 첨가후에 정제된 생성물을 아세트산을 첨가함으로써 pH 5.5 되게하여 침전시켰다. 아드레노크롬모노세미카르바존은 종래의 방법으로 분리되었다.
정제된 아드레노크롬 모노세미카르바존의 적외선흡수 스펙트럼 및 자외선 흡수 스펙트럼을 측정하였다. 적외선 흡수스펙트럼은 3350, 3190, 1700, 1660, 1560, 1410, 1259, 1195, 1095, 1060, 810 및 560cm-1에서 특징적인 흡수도를 나타내었다.
정제분말의 자외선 흡수스펙트럼은 354nm에서 최대 흡수도를 나타내었다. 융점에 있어서도, 적외선 흡수스펙트럼 및 자외선 흡수스펙트럼은 진정한 아드레노크롬 모노세미카르바존의 것과 일치되었으며, 반응생성물은 아드레노크롬 모노세미카르바존인 것으로 확증되었다.
[실시예 2]
아드레노크롬이 실시예 1과 같은 방법으로 제조되었다.
5℃이하에서 물(100ml)에 용해시킨 염화수소아미노구아니딘(23.4g : 0.212몰)의 수용액을 아드레노크롬용액에 가했으며, 본 용액을 묽은 염산으로 pH 2.9까지 조절했으며 15℃ 이하에서 30이상 교반하였는데, 그동안 진한 오렌지색의 침전이 생겼다.
pH를 묽은 수산화나트륨 용액으로 조절하여 최종 pH가 9.0-10.0이 되도록 하였다. 그런뒤 얻어진 노란빛이 도는 오렌지색 슬러리를 15이상 교반하였다.
생성물을 여과분리, 세척 건조하여 아드레노크롬모노아미노구아니딘의 원분말 41.0g을 얻었다. 원분말을 5중량%의 황산수용액에 용해시켰으며, 활성탄소처리 후에 소량의 에틸렌디아민테트라아세트산을 가하였다.
4중량%수산화나트륨 수용액을 가하여 침전을 분리해 내고 세척하여 정제된 아드레노크롬 모노아미노 구아니딘을 얻었다.
정제된 아드레노크롬 모노아미노구아니딘의 적외선 흡수스펙트럼 및 자외선 흡수스펙트럼을 측정하였다. 적외선 흡수스펙트럼은 3330, 3170, 1640, 1590, 1500, 1395, 1365, 1330, 1295, 1150, 1070, 860, 815 및 720cm-1에서 특징적인 흡수도를 나타내었다.
자외선 스펙트럼은 348nm와 445nm에서 최대 흡수도를 나타내었다. 적외선흡수스펙트럼, 자외선흡수스펙트럼 및 융점은 진정한 아드레노크롬 모노아미노구아니딘의 것과 일치하였으며 바람직한 생성물이 형성 되었음이 확인 되었다.
[실시예 3]
3리터 비어커를 증류수(1000ml), 과황산암모늄(95.8g : 0.42몰) 및 탄산수소나트륨(93g : 1.1몰)으로 채웠다.
혼합물을 교반하여 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 탄산수소비스무스(BiO)2CO3용액(0.5g : 0.001몰, 10% HCl 25ml에 용해된것)을 가했다. 0-5℃에서 30분간 교반한 뒤에 0-5℃에서, 20분에 걸쳐서, 물(100ml)에 용해시킨 염화수소 아드레날린(44.0g : 0.2몰)의 수용액을 적하하였다.
최종생성된 아드레노크롬용액에다, 물(150ml)에 용해시킨 아세트산칼륨(41.2g : 0.42몰) 및 염화수소세미카르바자이드 용액을 10℃ 이하에서 15분이상 가했다. 2시간 이상 교반하여 생성물을 결정화시켰다. 생성물을 여과 회수하고 물로 세척하여, 건조시켜 38. 8g의 아드레노크롬 모노세미카르바존의 원분말을 얻었는데 그것의 특징적인 흡수도는 3350, 3190, 1700, 1660, 1560, 1410, 1295, 1195, 1095, 1060, 810 및 560cm-1에서 나타났다.
좌외선 흡수스펙트럼은 354nm에서 최대값을 나타내었다.
적외선 흡수스펙트럼 및 자외선 흡수스펙트럼은 아드레노크롬 모노세미카르바존의 진정한 시료의 것과 일치하였다.
[실시예 4]
실시예 3의 과정이 반복되었으나 탄산산소비스무스 대신에 구연산 비스무스 C6H5BiO7(0.78g : 0.002몰)가 사용되었다.
결과는 실시예 3에서 얻은 결과와 같았다.
Claims (9)
- 아드레날린 및 이것의 염을 한개 또는 그 이상의 비스무스 수용성염의 존재하에서, pH 4-8에서, 수용액 매질속에서 과황산염으로 산화시키는 것을 포함하는 아드레노크롬의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 비스무스의 수용성염은 질산 비스무스, 질산산소 비스무스, 탄산산소 비스무스 및 구연산 비스무스로 구성된 그룹에서 선택된 것 임을 특징으로 하는 아드레노크롬 제조방법.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 비스무스의 수용성염이 아드레날린 1몰당 0.001-0.01몰의 범위의 양으로 사용 되어지는 것을 특징으로 하는 아드레노크롬 제조방법.
- 제3항에 있어서, 상기 수용성 비스무스염이 아드레날린 1몰당 0.005-0.01몰 범위의 양으로 사용 되어지는 것을 특징으로 하는 아드레노크롬 제조방법.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 수용성 중간물질은 아드레날린 1몰당 4-7의 양인 완충제를 포함하는 것을 특징으로 하는 아드레노크롬 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기 완충제가 아드레날린 1몰당 5-6몰의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 과황산염이 아드레날린 1몰당 2.0- 2. 5몰의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 아드레노크롬 제조방법.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 생성 아드레노크롬이 히드라진 화합물과 반응에 의하여 안정화되는 것을 특징으로 하는 아드레노크롬 제조방법.
- 제8항에 있어서, 상기 히드라진 화합물은 세미카르바자이드 및 아미노구아니딘으로 구성된 그룹으로부터 선택 되어지는 것을 특징으로 하는 아드레노크롬 제조방법.
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