DE3206377C2

DE3206377C2 -

Info

Publication number: DE3206377C2
Application number: DE3206377A
Authority: DE
Inventors: Harold M. Mountain View Calif. Us Leeper; George V. Cupertino Calif. Us Guittard
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1981-02-23
Filing date: 1982-02-22
Publication date: 1990-04-19
Also published as: GB2093473B; ZA82268B; JPS57156772A; DK159051B; GB2093473A; NO154181B; DK25582A; IT8267153A0; IE820370L; NL189111C; FR2502013B1; CA1213097A; NO154181C; ATA49982A; FR2502013A1; SE452711B; DE3206377A1; AR228472A1; ES8304847A1; SE8201009L

Description

Die Erfindung betrifft Flüssigkeitsbehälter bzw. Blasen oder Beutel für medizinische Infusionsvorrichtungen, die eine ver besserte Beständigkeit gegenüber einem spontanen Reißen bzw. Platzen besitzen.

Eine Art von Infusionsvorrichtungen verwendet elastomere Beutel bzw. Blasen als Kraftquelle. Derartige Infusionsvorrichtungen und Beutel sind in den US-PS 39 93 069 und US-PS 42 01 207 be schrieben. Diese Infusionsvorrichtungen bestehen aus einem Ge häuse, einem elastomeren Beutel, der sich in dem Gehäuse befin det und der mit der zu infundierenden Flüssigkeit gefüllt bzw. "aufgeblasen" ist, sowie einer Leitung von dem Beutel zu der Infusionsstelle. Die Geschwindigkeit, mit der die Flüssigkeit aus der Infusionsvorrichtung infundiert wird, hängt von dem Druck ab, der durch den Beutel auf die Flüssigkeit ausgeübt wird, der Viskosität der Flüssigkeit sowie dem durch die Lei tung verursachten Strömungswiderstand. In den oben erwähnten Patentschriften sind Beutel beschrieben, die imstande sind, den auf die Flüssigkeit ausgeübten Druck während des Austretens eines großen Teils der Flüssigkeit im wesentlichen konstant zu halten. Diese Beutel werden hergestellt aus vulkanisiertem syn thetischen Polyisopren, das eine Niederfrequenz-Hysterese von weniger als ungefähr 10% und ein Nachlassen der Spannung von weniger als ungefähr 10% aufweist. Diese Werte für die Hyste rese und das Nachlassen der Spannung wurden als entscheidende Faktoren zur Aufrechterhaltung eines im wesentlichen konstanten Druckes angesehen.

Bei der Herstellung einer großen Zahl derartiger Beutel aus synthetischem Polyisopren hat sich gezeigt, daß eine kleine aber deutliche Menge von ihnen nach dem Füllen bzw. "Aufbla sen", besonders nach längerer Lagerung in aufgeblähtem Zustand, platzte. Es ist wünschenswert, das Auftreten derartiger Fehler zu verringern, um eine größere Sicherheit im Handel zu errei chen. In den oben angegebenen Patentschriften ist nichts dar über ausgesagt, wie das Platzen der Beutel verringert werden kann.

In "Kautschuk-Handbuch", Erster Band, 1959, S. 279, ist angege ben, daß Naturkautschuk im wesentlichen cis-1,4-Polyisopren darstellt. Die DE-OS 28 22 148 betrifft ein Verfahren zur Her stellung eines pulverförmigen füllstoffhaltigen Kautschuks, der als Ausgangsmaterial zur Herstellung vulkanisierbarer Kaut schukfertigmischungen verwendet werden kann. Die GB-PS 13 02 983 betrifft reißfeste gehärtete Massen auf der Grundlage von natürlichem Kautschuk, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens 2 Gew.-% Colophonium enthalten. Diese Massen sind insbesondere geeignet zur Herstellung von Reifen-Laufflä chen. Auch die GB-PS 11 95 926 betrifft eine spezielle Rezeptur für einen mit Schwefel vulkanisierbaren Kohlenwasserstoffgummi, der als wesentliche Bestandteile neben dem Gummi ein spezielles Kieselsäurepigment, Magnesiumoxid, Zinkoxid und ein Alkanolamin enthält. In keiner dieser Druckschriften findet sich ein Hin weis darauf, daß die dort erwähnten Kautschukmassen nach der Vulkanisation besonders günstige Eigenschaften im Hinblick auf die Niederfrequenz-Hysterese und das Nachlassen der Spannung aufweisen und daß sie geeignet wären zur Herstellung von Beu teln, die mit einer Flüssigkeit gefüllt und in gefülltem Zu stand über längere Zeit gelagert werden sollen.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Flüssigkeitsbehälter bzw. Beutel aus synthetischem Polyisopren herzustellen, die we niger leicht platzen und bei der Anwendung in zufriedenstellen der Weise einen konstanten Druck aufrechterhalten.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die im Hauptanspruch angegebe nen Flüssigkeitsbehälter. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Ansprüchen 2 bis 9 angegeben.

Die Mengen an Siliciumdioxid bzw. Ruß und Antioxidans sollen ausreichend groß sein, um die Lebensdauer (Halbwertzeit) der Beutel zumindest etwa 10mal länger zu machen als die Halbwert zeit einer vergleichbaren Menge Beutel, die aus vulkanisiertem synthetischen Polyisopren hergestellt worden ist, das kein Siliciumdioxid oder Ruß und Antioxidans enthält.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der elastomeren Flüssigkeitsbehälter, wie es in Anspruch 11 be schrieben ist. Vorteilhafte Ausgestaltungen dieses Verfahrens sind in den Ansprüchen 12 bis 14 angegeben.

Als synthetisches Polyisopren wird vorzugsweise ein Polymer verwendet, das mit Hilfe von Ziegler-Katalysatoren hergestellt worden ist und das 96 bis 98% cis-1,4-Bindungen enthält. Die ses Polyisopren wird homogen mit feinteiligem Siliciumdioxid oder feinteiligem Ruß oder Gemischen davon vermischt, die die oben angegebene Teilchengröße besitzen. Feinstteilige Kiesel säure bzw. pyrogene Kieselsäure ist bevorzugt. Derartige Kie selsäure wird hergestellt durch Hydrolyse von Siliciumtetra chlorid-Dampf in einer Wasserstoff/Sauerstoff-Flamme bei Tempe raturen oberhalb der Schmelztemperatur von Kieselsäure (1710 °C). Bei diesem Brennverfahren entstehen geschmolzene Ku geln von Kieselsäure, die beim Kühlen miteinander verschmelzen unter Bildung verzweigter, dreidimensionaler kettenartiger Aggregate. Das Endprodukt besitzt typischerweise eine Oberflä che im Bereich von 150 bis 450 m²/g, gemessen nach der BET- Methode. Der Ruß besitzt üblicherweise eine Oberfläche im Be- reich von 50 bis 250 m²/g, gemessen nach der BET-Methode. Die Menge an Siliciumdioxid bzw. Kieselsäure oder Ruß, die mit dem Polyisopren vermischt wird, sollte ausreichend groß sein, um ein spontanes Platzen der Beutel aufgrund der Spannung in den Beutelwänden nach Füllen mit einer medizinischen Flüssigkeit im wesentlichen zu verhindern bzw. zu verringern. Üblicherweise werden 3 bis 10%, vorzugsweise 3 bis 7%, Siliciumdioxid oder Ruß mit dem synthetischen Polyisopren vermischt. Geringere Men gen führen nicht zu einer ausreichenden Zunahme der Reißfestig keit bzw. Beständigkeit gegen Platzen. Mehr als 10% können zugesetzt werden, aber derartige Mengen führen nicht zu einer entsprechend größeren Verstärkung der Reißfestigkeit und können die Druckkonstanz des Beutels nachteilig beeinflussen.

Das Polyisopren-Kieselsäure/Ruß-Gemisch wird vulkani- siert unter Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff- oder Monothio-Vernetzungen in 1- und 4-Stellung der Isopren- Einheit. Um eine solche Vulkanisation zu erreichen, wird ein Vulkanisationsmittel zu dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch Vulkanisations-Bedingungen unterworfen. Vulkanisationsmittel und Verfahren, die angewandt werden können, sind angegeben in der US-PS 42 01 207 in Spalte 2, Zeile 54 bis Spalte 3, Zeile 13 und der US-PS 39 93 069 in Spalte 8, Zeile 50 bis Spalte 10, Zeile 25. Ein be vorzugtes Vulkanisationsmittel ist Dicumylperoxid, das in Mengen von ungefähr 1 bis 2% zugegeben wird. Die Vulkanisation wird typischerweise während des Formprozesses durchgeführt, der angewandt wird, um rohr- bzw. schlauchförmige Körper aus dem Gemisch herzustellen. Ein solches Verfahren umfaßt das Kalandern des Polyisopren-Kieselsäure/Ruß-Vulkanisationsmittel Gemisches zu einer Folie und Einbringen eines scheiben förmigen Stückes der Folie in eine Preßform, in der die Folie zu zylinderförmigen Beuteln der gewünschten Geometrie geformt wird. Es können auch übliche Spritzgußverfahren zur Herstellung des Körpers bzw. Beutels angewandt werden. Temperatur, Druck und Zeit bei der Formung werden so gewählt, daß die gewünschte Vulkanisation (Vernetzung) des Polyisoprens eintritt. Die Geo metrie der Beutel ist die gleiche wie in der US-PS 39 93 069 in Spalte 4, Zeilen 26 bis 41, angegeben.

Nachdem das Gemisch zu Röhrchen bzw. Beuteln geformt worden ist, werden diese mit einem Lösungsmittel extrahiert, das im wesentlichen das gesamte, nicht umgesetzte Vulkanisationsmittel und die Abbauprodukte des Vulkanisationsmittels extrahiert. Das Lösungsmittel sollte keine bleibenden, nachteiligen Wirkungen auf die Beutel ausüben und sollte keine toxischen Rückstände in oder auf ihnen zurücklassen. Das spezielle anzuwendende Lö sungsmittel sowie die Extraktionszeit und Temperatur hängen von dem angewandten Vulkanisationsmittel ab. Der Zweck dieser Ex traktion besteht darin, eine Verunreinigung der medizinischen Flüssigkeit, die letzten Endes in die Beutel gefüllt wird, mit dem Vulkanisationsmittel oder seinen Abbauprodukten zu vermei den.

Nach der Extraktion werden die Beutel mit dem Anti oxidans getränkt, indem sie mit einer Lösung des Anti oxidans zusammengebracht werden. Das Antioxidans tritt durch Diffusion in die Beutel ein, die üblicherweise durch das Lösungsmittel um ein Mehrfaches aufgequollen sind. Die eingesaugte Menge an Anti oxidans hängt folglich ab von dem Diffusionskoeffizienten der Beutel in Beziehung auf das Antioxidans, der Kon zentration des Antioxidans in der Lösung, der Löslich keit des Antioxidans in den Beuteln, deren Dicke, dem Quellvolumen im Gleichgewicht, das für die Kombination Elastomer-Lösungsmittel charakteristisch ist, und den Bedingungen (Zeit und Temperatur), unter denen die Berührung stattfindet. Vorzugsweise wird das gleiche, reine Lösungsmittel für die Extraktion und das Tränken mit Antioxidans angewandt. Die Menge an Antioxidans die von den Beuteln aufgesaugt wird, sollte ausreichend groß sein, um einen oxidativen Abbau (und damit ein Platzen) der Beutel üblicherweise über einen Zeitraum von zu mindest ungefähr einem Jahr zu verhindern. Die Menge, die erforderlich ist, um eine solche Hemmung des Abbaus zu erzielen, hängt ab von dem speziellen angewandten Antioxidans. Wenn die unten näher beschriebenen sterisch gehinderten Phenole als Antioxidantien angewandt werden, werden üblicherweise ungefähr 0,2% bis ungefähr 2%, vor zugsweise ungefähr 1% aufgenommen. Es können Antioxi dantien angewandt werden, die nicht toxisch sind, wie solche die zugelassen sind, entsprechend den Vorschriften unter Titel 21 des Code of Federal Regulations zur Ver wendung in Kunststoffen, die zusammen mit Arzneimitteln oder Lebensmitteln angewandt werden, und die von der medizinischen Flüssigkeit, die in die Beutel einge füllt wird, im wesentlichen nicht ausgelaugt werden. Der Ausdruck "im wesentlichen nicht ausgelaugt werden" bedeutet, daß das Antioxidans in der medizinischen Flüssigkeit zu weniger als 0,1 Gew.-% löslich ist. Nicht toxische, sterisch gehinderte Polyphenol-Anti oxidantien, wie Tetrakis-[methylen-3-(3′,5′-di-tert.- butyl-4′-hydroxyphenyl)-propionat]-methan und 1,3,5- Trimethyl-2,4,6-tris(3,5-di-tert.-butyl-4,4-hydroxy benzyl)-benzol sind für die erfindungsgemäßen Zwecke bevorzugt. Nachdem die gewünschte Menge an Antioxi dans in die Beutel diffundiert ist, werden diese aus der Lösung genommen und das Lösungsmittel von den Röhrchen entfernt, z. B. durch Trocknen bei Temperaturen bis zu 50° C. In dieser Stufe sind die Beutel fertig, um in die Infusionsvorrichtung eingesetzt zu werden.

Der Zusatz von Siliciumdioxid bzw. Kieselsäure oder Ruß und dem Antioxidans zu dem Material, aus dem die Beutel hergestellt werden, verringert die Wahrscheinlichkeit bzw. Gefahr, daß sie nach dem Füllen spontan platzen. Diese Verringerung des Platzens oder Erhöhung der Reißfestigkeit kann quantitativ bestimmt werden in Beziehung auf Beutel aus synthe tischem Polyisopren, die keine Kieselsäure oder keinen Ruß und kein Antioxidans enthalten, durch Vergleich der Halbwertzeit von einer Anzahl der jeweiligen Beutel unter den gleichen Füllbedingungen. Die Halbwertzeit ist die Zeit zwischen dem Füllen und dem Platzen von 50% der Beutel. Mindestens 10 Beutel sollten untersucht werden, um sicherzustellen, daß die Ergebnisse statistisch signifikant sind. Solche Untersuchungen, die bei 40° C durchgeführt wurden, zeigen, daß die Halbwertzeit der erfindungsgemäßen Flüssigkeitsbehälter bzw. Beutel minde stens 10mal und typischerweise mehr als 100mal länger ist als die Halbwertzeit von Behältern, die keine Kieselsäure oder keinen Ruß und kein Antioxidans enthalten.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.

Beispiel Herstellung des Gemisches

100 Teile synthetisches Polyisopren mit 96 bis 98% cis-1,4-Bindungen wurden bei 54 ± 6° C in einen Laborwal zenstuhl mit Walzen von 15,2 × 33,0 cm gegeben und der Spalt zwischen den Walzen auf 2,0 bis 2,3 mm eingestellt. Nach unge fähr 3 min langem Walzen wurden 5,0 Teile pyrogene Kieselsäure (200 ± 25 m²/g Oberfläche, 1,4 × 10^-5 mm nominaler mittlerer Durchmesser) innerhalb von 5 min zugegeben. Dann wurden 1,5% Teile Dicumylperoxid zu dem Polyisopren-Kieselsäure-Gemisch in vier gleichen Anteilen zugegeben. Es wurde zumindest 18 min nach Einbringen des Polyisoprens geknetet.

Das oben angegebene Gemisch wurde in eine Formpresse mit vier Vertiefungen gegeben, die auf 162,8 bis 165,6° C gehalten wurde, mit einem Stempeldruck von 25 000 kg. Die Matrizen und Patrizen waren so ausgebildet, daß hohlzylindrische Beutel mit einer Länge von 75,6 mm und einem äußeren Durchmesser von 6,63 mm und einem inneren Durchmesser von 5,16 mm, mit einem integralen um laufenden Flansch an jedem Ende, mit einer Breite von 1,587 mm und einem Durchmesser von 12,7 mm entstanden. Die Aushärtzeit betrug 20 min. Die wie oben geformten und vulkanisierten Beutel wurden vertikal in eine Soxhlet-Extraktionsvorrichtung, die mit einem 1000-ml-Kolben verbunden war, eingesetzt. Es wurde aus reichend Ethylacetat in die Soxhlet-Vorrichtung und 250 ml Ethylacetat in den Kolben gegeben. Der Kolben wurde erhitzt, und die Extraktion der Beutel mit Ethylacetat wurde 4 h durch geführt.

Tränken mit Antioxidans

Es wurden eine Lösung von 1,1 Gew.-% 1,3,5-Trimethyl-2,4,6- tris(3,4-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyl)benzol in Ethylacetat in einen Kolben gegeben. Die frisch extrahierten Beutel wurden in die Lösung gegeben und dort 4 h bei Raumtemperatur gehalten. Vorversuche hatten gezeigt, daß die Menge an eingesaugtem Anti oxidans (Gew.-%) linear zunahm, wobei 0,45% bei einer Konzen tration von 1% und 0,68% bei einer Konzentration von 1,5% (innerhalb 4 h) eindiffundierten. Folglich diffundierte unge fähr 0,5% Antioxidans in die Beutel ein.

Untersuchung der Halbwertzeit

Die Halbwertzeit wurde an Beuteln untersucht, die wie oben hergestellt worden waren, mit der Ausnahme, daß 1,2% Tetrakis-[methylen-3-(3′,5′-di-tert.-butyl-4′-hydroxyphenyl)- propionat]-methan anstelle des obigen Antioxidans aus einer Aceton/Toluol-Lösung eingezogen wurden. In 24 derartige Beutel wurden 60 ml Wasser eingefüllt, und die Beutel wurden bei 40° C an der Luft gehalten. Sie besaßen eine Halbwertzeit von unge fähr 14 Monaten. Ähnliche Versuche an Beuteln aus synthetischem Polyisopren, die im wesentlichen auf die gleiche Weise herge stellt worden waren, aber ohne Zusatz von Kieselsäure und Anti oxidans, ergaben eine Halbwertzeit von ungefähr 1 bis 2 Tagen.

Claims

1. Elastomere Flüssigkeitsbehälter zur Verwendung in medizinischen Infusionsvorrichtungen, bestehend aus einem zylindrischen Körper aus einem vulkanisierten, homogenen Gemisch aus synthetischem Polyisopren mit einem Gehalt von 90 bis 98% cis-1,4-Bindungen, die nach dem Füllen weniger leicht reißen, dadurch gekennzeichnet, daß sie feinteilige Kie selsäure oder feinteiligen Ruß mit einem nominalen mittleren Durchmesser im Bereich von 1 × 10^-5 bis 5 × 10 mm und ein nichttoxisches, nicht auslaugbares Antioxidans enthalten.

2. Behälter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3 bis 10% pyrogene Kieselsäure (bezogen auf Polyisopren) enthalten.

3. Behälter nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyisopren 96 bis 98% cis-1,4-Bindungen enthält.

4. Behälter nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das vulkanisierte, synthetische Polyisopren Kohlenstoff/Kohlenstoff-Vernetzungen aufweist.

5. Behälter nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,2 bis 2% Antioxidans (bezogen auf das Polyisopren) enthalten.

6. Behälter nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3 bis 7% pyrogene Kieselsäure (bezogen auf das Polyisopren) mit einer Oberfläche im Bereich von 150 bis 450 m²/g enthalten.

7. Behälter nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberfläche der Kieselsäure 200 ± 20 m²/g beträgt.

8. Behälter nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Antioxidans ein sterisch gehindertes Polyphenol ist.

9. Behälter nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das sterisch gehin derte Phenol Tetrakis-[methylen-3-(3′,5′-di-tert.-butyl-4′- hydroxyphenyl)-propionat]-methan oder 1,3,5-Trimethyl-2,4,6-tris- (3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyl)benzol ist.

10. Behälter nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie vulkanisiert sind mit 1,5% Dicumylperoxid (bezogen auf das Polyisopren) und 1% 1,3,5-Trimethyl-2,4,6-tris-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxy benzyl)benzol (bezogen auf das Polyisopren) enthalten.

11. Verfahren zur Herstellung der Behälter nach Anspruch 1 bis 10 durch homogenes Vermischen und anschließendes Vulkanisieren von einem synthetischen Polyisopren mit 90 bis 98% cis-1,4- Bindungen, feinteiliger Kieselsäure oder feinteiligem Ruß mit einem nominalen mittleren Durchmesser im Bereich von 1 × 10^-5 bis 5 × 10^-3 mm und einem Vulkanisationsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gemisch vul kanisiert, während man

(a) das Gemisch formt und anschließend
(b) nicht umgesetztes Vulkanisationsmittel und Abbauprodukte des Vulkanisationsmittels mit einem Lösungsmittel aus dem Kör per extrahiert und
(c) ein nichttoxisches, nicht auslaugbares Antioxidans in den Körper eindiffundieren läßt, indem man ihn mit einer flüssigen Lösung des Antioxidans in Berührung bringt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man 3 bis 10% pyro gene Kieselsäure (bezogen auf Polyisopren) und 0,5 bis 2% eines sterisch gehinderten Polyphenols (bezogen auf Polyiso pren) als Antioxidans verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß man 5% pyrogene Kieselsäure (bezogen auf Polyisopren) mit einer Oberfläche von 200 ± 20 m²/g, 1,5% Dicumylperoxid (bezogen auf Polyisopren) als Vulkanisationsmittel und 0,2 bis 2% Tetrakis-[methylen- 3-(3′,5′-di-tert.-butyl-4′-hydroxyphenyl)propionat]methan oder 1,3,5-Trimethyl-2,4,6-tris-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxy benzyl)benzol (bezogen auf Polyisopren) als Antioxidans verwen det.

14. Verfahren nach Anspruch 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man 1% 1,3,5-Tri methyl-2,4,6-tris-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyl)benzol (bezogen auf Polyisopren) als Antioxidans, gelöst in Ethylacetat, verwendet.