SE452711B - Elastomer blasa till anvendning i en medicinsk infusionsanordning samt sett for framstellning av blasan - Google Patents

Description

452 711 Enligt uppfinningen åstadkommes en elastomer blåsa till använd- ning i en medicinsk infusionsanordning, bestående av en slang- formad kropp, formad av en vulkaniserad homogen blandning av syntetisk polyisopren med ca 90% till ca 98% cis-1,4-bindningar, vilken blåsa har förbättrat motstånd mot bristning, när den på- fylles, och vilken utmärkes av att den innehåller från 3 till ppb partikelformig kiseldioxid eller partikelformigt kolsvart med en nominell medeldiameter i intervallet från ca 1 x 10-5 till ca 5 x 10_3 mm, och från ca 0,2 11111 ca 2 ppb av ett icke tcxiskt, väsentligen icke lakningsbart-antioxiderande medel, varvid mäng- derna av kiseldioxid eller kolsvart och antioxiderande medel är tillräckliga för att halveringstiden för en population av blåsor vid 40°C blir åtminstone 10 gånger längre än halveringstiden för en jämförbar population av blåsor, tillverkade av den vulkanisera- de syntetiska polyisoprenen men utan kiseldioxiden eller kolsvart och antioxidationsmedlet.

'Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av en elastomer blåsa för användning i en medicinsk infusionsanordning med förbättrat motstånd mot bristning när den påfylles, varvid man homogent blandar en syntetisk polyisopren med ca 90% till ca 98% cis-1,4-bindningar, med från 3 till 10 pph av en partikelfor- mig kiseldioxid eller partikelformigt kolsvart, som har en nominell medeldiameter i intervallet ca 1 x 10-5 till ca 5 x 10-3 mm för att väsentligen inhibera spontan bristning i blåsan på grund av påkänning i blåsväggen orsakad genom påfyllning av blåsan, och en mängd vulkaniseringsmedel tillräcklig för att vulkanisera bland- ningen samt vulkaniserar blandningen, vilket sätt kännetecknas av att man utsätter blandningen för vulkaniseringsbetingelser medan man samtidigt a) formar blandningen till en slangformad kropp, b) lösningsmedelsextraherar icke omsatt vulkaniseringsmedel och nedbrytningsprodukter från vulkaniseringsmedlet från kroppen och c) sprider ett icke toxiskt, huvudsakligen icke lakningsbart anti- oxidationsmedel i kroppen genom att bringa kroppen i kontakt med en vätskelösning av antioxidationsmedel, varvid mängden antioxi- dationsmedel, som sprides in i kroppen, är tillräcklig för att väsentligen inhibera oxidativ nedbrytning av kroppen.

Med uttrycket "ppb" avses delar per 100 delar (parts per hundred parts) syntetisk polyisopren. 452 711 Bästa utföringsform enligt uppfinningen Det syntetiska polyisopren, som användes för att tillverka blâ- sorna, har ca 90% till ca 98% av dess monomera enheter förenade i cis-1,4-orientering. Det är företrädesvis av det slag, som till- verkas med användning av Ziegler-katalysatorer, och kännetecknas av att det har ca 96 till ca 98% cis-1,4-bindningar. Denna poly- isopren blandas homogent med partikelformigt kiseldioxid eller partikelformigt kolsvart eller blandningar därav, som har den ovan angivna partikelstorleken. Angad silikondioxid föredrages. Sådan silikondioxid framställes genom hydrolys av silikontetrakloridânga i en flamma av väte och syre vid temperaturer över smältpunkten för kiseldioxid (ca 1710°C). Vid denna förbränningsprocess bildas smälta sfärer av kiseldioxid, som vid kylning sammansmälter med varandra och bildar förgrenade tredimensionella kedjeliknande agg- regat. Slutprodukten har vanligen en ytarea i intervallet ca 150 till ca 450 m2/g mätt med BET-metoden. Sådana ångade kiseldioxider tillhandahålles av Cabot Corporation, Boston, Mass. under handels- namnet Cab-O-Sil. Kolsvart har vanligen en ytarea i intervallet ca 50 till ca 250 m2/g mätt med BET-metoden. Mängden kiseldioxid el- ler kolsvart, som blandas med polyisoprenen, skall vara tillräcklig för att väsentligt förhindra spontan bristning i blâsan på grund av de pâkänningar, som förekommer i blâsväggarna, när blâsan på- fylles med medicinsk vätska. Ca 3 till ca 10 pph, företrädesvis 3 till 7 pph kiseldioxid eller kolsvart blandas normalt med den syn- tetiska polyisoprenen. Mindre mängder ger inte någon betydande ök- ning av motståndet mot bristning. Mer än 10 pph kan tillsättas, men sådana mängder ger inte i motsvarande grad större förstärkning av motståndet mot bristning och kan påverka blåsans konstanta tryck- prestanda negativt.

Polyisopren-kiseldioxid/kolsvartblandningen vulkaniseras för fram- ställning av kol till kol- eller monotio-tvärbindningar i 1- och 4-ställningarna i isoprenenheten. För att uppnå sådan vulkanisering tillsättes ett vulkaniseringsmedel till blandningen, och blandnin- gen utsättes för vulkaniserande betingelser. Vulkaniseringsmedel och förfaranden, som kan användas, beskrives i det amerikanska pa- tentet 4 201 207 andra spalten rad 54 till tredje spalten rad 13 och i det amerikanska patentet 3 993 069 kolumn 8 rad 50 till ko- lumn 10 rad 25, vilka publikationer härmed inkorporeras som refe- 452 711 rens- Dikumylperoxid tillsättes i mängder i intervallet ca 1 till 2 pph såsom ett föredraget vulkaniseringsmedel. Vulkanise- ringen utföres vanligen under det framställningsförfarande, som användes för att tillverka de rörformade kropparna av blandning- en. Ett sådant förfarande omfattar utvalsning av blandningen av polyisopren-kiseldioxid/kolsvart till ett ark och placering av ett skivformat segment av arket i en sprutpressform, som formar arket till ihåliga cylindriska slangar med önskad geometri. Vanliga form- sprutningsförfaranden kan även användas för att forma kroppen.

Formtemperatur, -tryck och -tid är sådana att man uppnår den öns- kade vulkaniseringen (tvärbindningen) av polyisoprenen. Geometrin hos de slangformade kropparna är densamma som den, som beskrives i USP 3 993 069 kolumn 4 raderna 26 till 41, som härmed inkorpore- ras som referens.

Sedan blandningen formats till slangformade kroppar extraheras kropparna med ett lösningsmedel, som avlägsnar väsentligen allt icke omsatt vulkaniseringsmedel från kroppen. Lösningsmedlet skall inte ha några kvarvarande skadliga effekter på kroppen och bör in- te lämna någon toxisk återstod i eller på kroppen. Det speciella använda lösningsmedlet och extraktionstiden och -temperaturen be- ror pâ det vulkaniseringsmedel, som användes. Syftet med extrak- tionen är att förhindra kontaminering av den medicinska vätskan, som slutligen påfylles i blåsan, med vulkaniseringsmedlet eller dess nedbrytningsprodukter.

Efter extraktionen absorberas antioxideringsmedlet in i kropparna genom att de placeras i kontakt med en lösning av antioxiderings- medlet. Antioxideringsmedlet tränger in i kropparna, som vanligen är flerfaldigt svällda med lösningsmedel, genom diffusion. Mängden absorberat antioxideringsmedel i en kropp beror följaktligen på kroppens diffusionskoefficient för antioxideringsmedlet, koncentra- tionen av antioxideringsmedlet i lösningen, antioxideringsmedlets löslighet i kroppen, kroppens tjocklek, svällvolymen vid jämvikt, som är karakteristisk för kombinationen elastomer-lösningsmedel och de betingelser (tid och temperatur) under vilka kontakten göres.

Företrädesvis användes samma rena lösningsmedel för extraktionen och absorptionen av antioxideringsmedlet. Mängden absorberat anti- oxideringsmedel i kroppen skall vara tillräckligt så att oxidativ 452 711 nedbrytning av blåsan (och sålunda bristning) inhiberas vanligen under en period av minst ca 1 år. Den mängd, som erfordras för att uppnå en sådan inhibering, beror pá det speciella antioxiderings- medel, som användes. För de hindrade fenolantioxideringsmedel, som beskrives nedan, absorberas ca 0,2 till ca 2 pph företrädesvis ca 1 pph. Antioxideringsmedel, som är icke toxiska, såsom de, som är godkända enligt bestämmelserna i § 21 i Code of Federal Regulations för användning i plaster, som användes tillsammans med läkemedel el- er födoämnen, och som väsentligen inte ärlakningsbara med den medi- cinska vätska, med vilken blåsan skall fyllas, kan användas. Ut- trycket "väsentligen icke lakningsbara" betyder att antioxiderings- meåletär lösligt till mindre än 0,1 vikt-% i den medicinska vätskan.

Icke toxiska hindrade polyfenol-antioxideringsmedel såsom tetrakis [metylen-3-(3',5'-di-t-butyl-4'-hydroxifenyl)-propionat]-metan och 1,3,5-trimetyl-2,4,6-tris(3,5-di-t-butyl-4-hydroxibensyl)-bensen är föredragna antioxideringsmedel för användning enligt uppfinningen.

Sedan den önskade mängden av antioxideringsmedlet diffunderat in i kroppen, tages kroppen från lösningen, och lösningsmedlet avlägsnas från kroppen, t.ex. genom torkning vid temperaturer upp till SOOC.

I detta stadium är blâsan färdig för att införlivas med infusions- anordningen.

Inkorporeringen av kiseldioxiden eller kolsvart och antioxiderings- medlet i blâsan minskar tillsammans väsentligen sannolikheten för att blåsan skall brista spontant, när den påfylles. Denna reduktion (eller ökning i bristmotståndet) kan kvantifieras relativt synte- tiska polyisoprenblåsor, som inte innehåller kiseldioxid eller kol- svart och antioxideringsmedel genom jämföring av halveringstiden för populationer av respektive blåsorna under samma påfyllningsbe- tingelser. Halveringstiden är tidsperioden från påfyllningen till dess att 50% av blåsorna i populationen brister. En population av minst 10 blåsor är önskvärd för att säkerställa att resultaten är statistiskt signifikanta. Sådana fiämförelser utförda vid 40°C vi- sar att halveringstiden för blâsorna enligt uppfinningen är minst gånger och vanligen mer än 100 gånger längre än halveringstiden för blåsor, som inte innehåller kiseldioxid eller kolsvart och an- tioxideringsmedel.

Följande exempel beskriver en utföringsform av uppfinningen. Detta exempel begränsar inte uppfinningen utan ges endast som exemplifie- 452 711 ring.

Framställning av blandning 100 delar syntetisk polyisopren (Natsyn 2200, 96% till 98% cis- -1,4-bindningar) sattes till en Farrell Laboratory kvarn (15,24 cm x 33,02 cm valsar) vid 54,4 i 5,6°C, och spalten mellan valsar- na justerades till 2,032-2,286 mm. Efter ca 3 minuters malning sattes 5,0 pph ångad kiseldioxid (Cab-O-Sil M5, 200 1 25 m2/g yt- area, 1,4 x 10-5 mm nominell medeldiameter) till kvarnen under en -minutersperiod. En och en halv pph dikumylperoxid (Di Cup R) sat- tes sedan till polyisopren-kiseldioxidblandningen i fyra lika por- tioner. Malningen fortsattes tills åtminstone 18 minuter gått från den tidpunkt, när polyisoprenen sattes till kvarnen.

Vulkanisering och sprutpressning Blandningen ovan satsades i en sprutpressform med fyra formrum, hållen vid en temperatur av 162,8-165,6°C och med en låskraft på 000 kg. Formrummen och pressdornarna var utformade för tillverk- ning av ihåliga cylindriska blåsor 75,6 mm långa med en ytterdia- meter av 6,63 mm och en innerdiameter av 5,16 mm med diameter och en integral cirkulär fläns i varje ände 1,587 mm bred och 12,7 mm i diameter. Härdningstiden var 20 minuter.

Extraktion Blåsor formade och vulkaniserade som ovan placerades vertikalt i extraktionskärlet i en Soxhlet-extraktionsanordning, försedd med en 100 ml kolv. Tillräckligt med etylacetat tillsattes för att fylla Soxhlet-apparaten och så att 250 ml etylacetat förelåg i kolven. Kolven värmdes och extraktion av blâsorna med etylacetaten utfördes under 4 timmar.

Absorption av antioxiderande medel 1,1 vikt-% lösning av 1,3,5-trimetyl-2,4,6-tris(3,4-di-t-butyl-4- -hydroxibensyl)-bensen i etylacetat placerades i en kolv. Nyextra- herade blåsor placerades i lösningen och hölls där vid rumstempera- tur under 4 timmar. Tidigare försök hade visat att sambandet mel- lan viktprocenten av detta antioxiderande medel, som absorberats i blâsorna var linjärt, varvid 0,45% absorberades vid en 1%-ig koncentration och 0,68% absorberades vid 1,5%-ig koncentration (4 timmars absorptionstid). Följaktligen absorberades ca 0,5 pph antioxidationsmedel i blâsorna. 452 711 Halveringstidstest Halveringstidstester utfördes på blåsor, framställda som ovan förutom att 1,2 pph av tetrakis [metylen-3-(3',5'-di-t-butyl-4'- -hydroxifenyl)-propionat]-metan absorberades i blåsorna från en aceton/toluenlösning istället för det ovan beskrivna antioxiderings- medlet. En population om 24 av dessa blåsor påfyllda med 60 ml vat- ten och hållna i luft vid 40°C hade en halveringstid på ca 14 må- nader. Liknande tester med populationer av syntetiska polyisopren- blåsor tillverkade på väsentligen samma sätt men utan kiseldioxid eller antioxideringsmedel visar att sådana blåsor har en halverings- tid på ca 1-2 dagar.

Modifering av de ovan beskrivna blåsorna, som är självklar för fack- mannen inom tekniken i samband med uppfinningen, omfattas även av följande krav.

Claims (14)

10 15 20 25 30 35 452 711 Patentkrav

1. En elastomer blåsa till användning i en medicinsk infu- sionsanordning. bestående av en slangformad kropp. formad av en vulkaniserad homogen blandning av syntetisk polyisopren med ca 90 t till ca 98 2 cis-1,4-bindningar. vilken blåsa har förbättrat motstånd mot bristning. när den påfylles, och k ä n n e t e c k n a s av att den innehåller från 3 till 10 pph partikelformig kiseldioxid eller partikelformigt kol- svart med en nominell medeldiameter i intervallet från ca 1 x 1o'5 :111 ca s x 1o'3 ma, och fran ca 0.2 nu ca 2 pph av ett icke toxiskt, väsentligen icke lakningsbart an- tioxiderande medel. varvid mängderna av kiseldioxid eller kolsvart och antioxiderande medel är tillräckliga för att halveringstiden för en population av blåsor vid 40°C blir åt- minstone 10 gånger längre än halveringstiden för en jämförbar population av blåsor, tillverkade av den vulkaniserade synte- tiska polyisoprenen men utan kiseldioxiden eller kolsvart och antioxidationsmedlet.

2. Elastoner blåsa enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den partikelformiga kiseldioxiden är ångad kiseldioxid.

3. Elastomer blåsa enligt krav l eller 2, k ä n n e - t e c k n a d av att den syntetiska polyisoprenen har ca 96 2 till 98 2 cis-1.4-bindningar.

4. Elastomer blåsa enligt krav l, 2 eller 3, k ä n n e - t e c k n a d av att den vulkaniserade syntetiska polyiso- prenen har kol-till-kol-tvärbindningar_

5. S. Elastomer blåsa enligt krav 1, 3 eller 4. k ä n n e - t e c k n a d av att den innehåller ca 3 till ca 7 pph ångad kiseldioxid och har en ytarea i intervallet från ca 150 till ca 450 m2/g. 10 15 20 25 30 35 452 711

6. Elastomer blåsa enligt krav 5. av att ytarean är 200 ¿ 20 m2/g. k ä n n e t e c k n a d

7. Elastomer blåsa enligt krav 1. 2, 3, 4, 5 eller 6, k ä n n e t e c k n a d av att antioxidationsnedlet är en substituerad polyfenol.

8. Elastoner blåsa enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d av att den substituerade polyfenolen är tetrakis[netylen-3- (3'.5'~di-t-butyl-4'-hydroxifenyl)-propionat]-netan eller 1,3.5-trinetyl-2.4.6-tris(3,5-di-t-butyl-4-hydroxibensyl)- bensen.

9. Blastoner blåsa enligt krav 8. k ä n n e t e c k n a d av att den är vulkaniserad ned ca 1.5 pph dikunylperoxid och innehåller ca l pph 1,3.5-trinetyl-2.4.6-tris(3,5-di-t-butyl- 4-hydroxibensyl)-bensen.

10. Sätt att framställa en elastomer blåsa för användning i en medicinsk infusionsanordning ned förbättrat notstånd not bristning när den påfylles. varvid man honogent blandar en syntetisk polyisopren med ca 90 8 till ca 98 2 cis-1.4-bind- ningar, ned från 3 till 10 pph av en partikelfornig kiseldi- oxid eller partikelfornigt kolsvart, son har en noninell ne- deldiameter i intervallet ca 1 x 10-5 till ca 5 x 10-3 nn för att väsentligen inhibera spontan bristning i blåsan på grund av påkänning i blåsväggen orsakad genon påfyllning av blåsan, och en nängd vulkaniseringsnedel tillräcklig för att vulkanisera blandningen sant vulkaniserar blandningen. k ä n n e t e c k n a t av att nan utsätter blandndingen för vulkaniseringsbetingelser nedan nan santidigt: (a) formar blandningen till en slangfornad kropp. (b) lösningsnedelsextraherar icke onsatt vulkaniseringsnedel och nedbrytningsprodukter från vulkaniseringsmedlet från kroppen och 10 15 20 25 452 711 10 (c) sprider ett icke toxiskt. huvudsakligen icke laknings- bart antioxidationsmedel i kroppen genom att bringa kroppen i kontakt med en vätskelösning av antioxida- tionsmedel. varvid mängden antioxidationsmedel, som sprides in i kroppen. är tillräcklig för att väsentligen inhibera oxidativ nedbrytning av kroppen.

11. ll. Sätt enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a t av att den syntetiska polyisoprenen är blandad med ângad kiseldioxid.

12. Sätt enligt krav ll. k ä n n e t e c k n a t av att mängden ângad kiseldioxid är ca 3 till ca 10 pph. varvid an- tioxidationsmedlet är en substituerad polyfenol, och mängden antioxidatíonsmedel är ca 0.5 till ca 2 pph.

13. Sätt enligt krav 12, k ä n n e t e c k n a t av att den ângade kiseldioxiden har en ytarea på 200 ¿ 20 m2/g, mängden ångad kiseldioxid är 5 pph, vulkaniseringsmedlet är dikumylperoxid. mängden vulkaniseringsmedel är 1,5 pph. anti- oxidationsmedlet är tetrakis[letylen-3-(3'.S'-di-t-butyl- 4'-hydroxifenyl)-propionat]-netan eller l,3,S-trimetyl-2,4,6- tris-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxibensyl)-bensen och mängden an- tioxidationsmedel är ca 0.2 till ca 2 ppb.

14. Sätt enligt krav 13. k ä n n e t e c k n a t av att antioxidationsmedlet är 1.3,5-trimetyl-2,4,6-tris(3.5-di-t- butyl-4-hydroxibensyl)-bensen, mängden antioxidationsmedel är 1 pph, lösningsnedlet är etylacetat och antioxidationsmedlet löses i etylacetat.