CH658194A5

CH658194A5 - Elastomerer fluessigkeitsbehaelter zur verwendung in medizinischen infusionsvorrichtungen.

Info

Publication number: CH658194A5
Application number: CH1027/82A
Authority: CH
Inventors: Harold M Leeper; George V Guittard
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1981-02-23
Filing date: 1982-02-18
Publication date: 1986-10-31
Also published as: IL65081A; IE820370L; GB2093473B; JPS6351702B2; IT8267153A0; SE8201009L; NO154181C; BR8200915A; AR228472A1; IT1191167B; CA1213097A; DK25582A; NO154181B; MX163246B; AT386953B; DK159051C; AU7940682A; ES509733A0; GB2093473A; BE892189A

Description

Die Erfindung betrifft Flüssigkeitsbehälter zur Verwendung in medizinischen Infusionsvorrichtungen, die im aufgeblähten Füllzustand weniger leicht reissen.

Medizinische Vorrichtungen, mit deren Hilfe Flüssigkeit in den Körper von Patienten infundiert werden kann, werden Infusionsvorrichtungen genannt. Eine Art von Infusionsvorrichtungen verwendet elastomere Blasen als Kraftquelle. Derartige Infusionsvorrichtungen und Blasen sind in den US-PS 39 93 069 und US-PS 42 01 207 beschrieben. Diese Infusionsvorrichtungen bestehen aus einem Gehäuse, einer elastomeren Blase, die sich in dem Gehäuse befindet, und die mit der zu infundierenden Flüssigkeit «aufgeblasen» ist, sowie einer Leitung von der Blase zu der Infusionsstelle. Die Geschwindigkeit, mit der die Flüssigkeit aus der Infusionsvorrichtung infundiert wird, hängt ab von dem Druck, der durch die Blase auf die Flüssigkeit ausgeübt wird, der Viskosität der Flüssigkeit, sowie dem durch die Leitung verursachten Strömungswiderstand. In den oben erwähnten Patentanschriften sind Blasen beschrieben, die imstande sind, den auf die Flüssigkeit ausgeübten Druck während des Austretens eines grossen Teils der Flüssigkeit im wesentlichen konstant zu halten. Die in diesem Druckschriften beschriebenen Blasen werden hergestellt aus vulkanisiertem synthetischen Polyisopren, das eine niedrige Frequenzhysterese von weniger als ungefähr 10% und ein Nachlassen der Spannung (stress relaxation) von weniger als ungefähr 10% aufweist. Diese Werte für die Hysterese und das Nachlassen der Spannung wurden als entscheidende Faktoren zur Aufrechterhaltung eines im wesentlichen konstanten Druckes angesehen.

Bei der Herstellung einer grossen Zahl derartiger Blasen aus synthetischem Polyisopren hat sich gezeigt, dass eine kleine aber deutliche Menge von ihnen nach dem Füllen

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bzw. «Aufblasen» — besonders nach längerer Lagerung in aufgeblähtem Zustand-platzte. Obwohl nur ein kleiner Teil der Blasen auf diese Weise riss bzw. platzte, war es wünschenswert das Auftreten derartiger Fehler zu verringern, um eine grössere Sicherheit gegenüber Platzen im Handel zu erreichen. In den oben angegebenen Patentschriften ist nichts drüber ausgesagt, wie das Paltzen der Blasen verringert werden kann.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, elastomere Flüssigkeitsbehälter mit einem schlauchförmigen Körper aus synthetischem Polyisopren herzustellen, die im aufgeblähten Füllzustand weniger leicht reissen und bei der Anwendung in zufriedenstellender Weise einen konstanten Druck aufrecht erhalten.

Der elastomere Flüssigkeitsbehälter gemäss der Erfindung ist im Anspruch 1 definiert. Das Verfahren zur Herstellung der Behälter gemäss der Erfindung ist im Anspruch 10 definiert.

Bei dem synthetischen Polyisopren, das angewandt wird, um die Behälter herzustellen, sind 90% bis 98% der Mono-mer-Einheiten über cis-l,4-Bindungen miteinander verbunden. Es ist bevorzugt, ein Polymer zu verwenden, das mit Hilfe von Ziegler-Katalysatoren hergestellt worden ist und das 96% bis 98% cis-l,4-Bindungen enthält. Dieses Polyisopren wird homogen mit feinteiliger Kieselsäure oder feinteili-gem Russ oder Gemischen davon vermischt, die die im Anspruch 1 angegebene Teilchengrösse besitzen. Feinstteilige Kieselsäure bzw. pyrogene Kieselsäure ist bevorzugt. Derartige Kieselsäure wird hergestellt durch Hydrolyse von Sili-ciumtetrachlorid-Dampf in einer Wasserstoff/Sauerstoff-Flamme bei Temperaturen oberhalb der Schmelztemperatur von Kieselsäure (1710 °C). Bei diesem Brennverfahren entstehen geschmolzene Kugeln von Kieselsäure, die beim Kühlen miteinander verschmelzen unter Bildung verzweigter, dreidimensionaler kettenartiger Aggregate. Das Endprodukt besitzt typischerweise eine Oberfläche im Bereich von 150 bis 450 m2/g, gemessen nach der BET-Methode. (Derartige pyrogene Kieselsäuren sind unter dem Handelsnamen Cab-O-Sil der Cabot Corporation, Boston, Mass im Handel). Der Russ besitzt üblicherweise eine Oberfläche im Bereich von 50 bis 250 m2/g, gemessen nach der BET-Methode. Die Menge an Kieselsäure oder Russ, die mit dem Polyisopren vermischt wird, sollte ausreichend gross sein, um ein spontanes Platzen der Behälter aufgrund der Spannung in den Behälterwänden nach Füllen der Behälter mit einer medizinischen Flüssigkeit im wesentlichen zu verhindern bzw. zu verringern. Üblicherweise werden 3 bis 10%, vorzugsweise 3 bis 7%, Kieselsäure oder Russ mit dem synthetischen Polyisopren vermischt. Geringere Mengen führen nicht zu einer ausreichenden Zunahme der Reissfestigkeit bzw. Beständigkeit gegen Platzen. Mehr als 10% können zugesetzt werden, aber derartige Mengen führen nicht zu einer entsprechend grösseren Verstärkung der Reissfestigkeit und können die Druckkonstanz des Behälters nachteilig beeinflussen.

Das Polyisopren-Kieselsäure/Russ-Gemisch wird vulkanisiert unter Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff- oder Monothio-Vernetzungen in 1-und 4-Stellung der Isopren-Einheit. Um eine solche Vulkanisation zu erreichen, wird ein Vulkanisationsmittel zu dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch Vulkanisations-Bedingungen unterworfen. Vulkanisationsmittel und Verfahren, die angewandt werden können, sind angegeben in der US-PS 42 01 207 in Spalte 2, Zeile 54 bis Spalte 3, Zeile 13 und der US-PS 39 93 069 in Spalte 8, Zeile 50 bis Spalte 10, Zeile 25. Ein bevorzugtes Vulkanisationsmittel ist Dicumylperoxid, das in Mengen von ungefähr 1 bis 2% zugegeben wird. Die Vulkanisation wird während des Formprozesses durchgeführt, der angewandt wird, um schlauchförmige Körper aus dem Gemisch herzustellen. Ein solches Verfahren umfasst das Kalandern des Polyisopren-Kieselsäure/Russ-Vulkanisationsmittel-Gemisches zu einer Folie und Einbringen eines scheibenförmigen Stückes der Folie in eine Pressform (transfer mold), in der die Folie zu zylinderförmigen Röhrchen der gewünschten Geometrie geformt wird. Es können auch übliche spritzgussverfahren zur Herstellung des Körpers bzw. Röhrchens angewandt werden. Temperatur, Druck und Zeit bei der Formung werden so gewählt, dass die gewünschte Vulkanisation (Vernetzung) des Polyisoprens eintritt. Die Geometrie der Röhrchen ist z. B. die gleiche, wie in der US-PS 39 93 069 in Spalte 4, Zeilen 26—41, angegeben.

Nachdem das Gemisch zu Röhrchen geformt worden ist, werden diese mit einem Lösungsmittel extrahiert, das im wesentlichen das gesamte, nicht umgesetzte, Vulkanisationsmittel und die Abbauprodukte des Vulkanisationsmittels extrahiert. Das Lösungsmittel sollte keine bleibenden, nachteiligen Wirkungen auf die Röhrchen ausüben und sollte keine toxischen Rückstände in oder auf den Röhrchen zurücklassen. Das spezielle anzuwendende Lösungsmittel, sowie die Extraktionszeit und Temperatur hängen von dem angewandten Vulkanisationsmittel ab. Der Zweck dieser Extraktion besteht darin, eine Verunreinigung der medizinischen Flüssigkeit, die letzten Endes in die Behälter gefüllt wird, mit dem Vulkanisationsmittel oder seinen Abbauprodukten zu vermeiden.

Nach der Extraktion werden die Röhrchen mit dem Antioxidans getränkt, indem sie mit einer Lösung des Antioxidans zusammengebracht werden. Das Antioxidans tritt durch Diffusion in die Röhrchen ein, die üblicherweise durch das Lösungsmittel um ein Mehrfaches aufgequollen sind. Die in die Röhrchen eingesaugte Menge an Antioxidans hängt folglich ab von dem Diffusionskoeffizienten der Röhrchen in Beziehung auf das Antioxidans, der Konzentration des Antioxidans in der Lösung, der Löslichkeit des Antioxidans in den Röhrchen, der Dicke der Röhrchen, dem Quellvolumen in Gleichgewicht, das für die Kombination Elastomer-Lösungsmittel charakteristisch ist, und den Bedingungen (Zeit und Temperatur), unter denen die Berührung stattfindet. Vorzugsweise wird das gleiche, reine Lösungsmittel für die Extraktion und das Tränken mit Antioxidans angewandt. Die Menge an Antioxidans, die vom dem Röhrchen aufgesaugt wird, sollte ausreichend gross sein, um einen oxi-dativen Abbau (und damit Platzen) des Körpers üblicherweise über einen Zeitraum von zumindest ungefähr einem Jahr zu verhindern. Die Menge, die erforderlich ist, um eine solche Hemmung (des Abbaus) zu erzielen, hängt ab von dem speziellen angewandten Antioxidans. Wenn die unten näher beschriebenen sterisch gehinderten Phenole als Antioxidantien angewandt werden, werden üblicherweise 0,2% bis 2%, vorzugsweise ungefähr 1% aufgenommen. Es werden Antioxidantien angewandt, die nicht toxisch sind, wie solche, die zugelassen sind, entsprechend den Vorschriften unter Titel 21 des Code of Federai Régulations zur Verwendung in Kunststoffen, die zusammen mit Arzneimitteln oder Lebensmitteln angewandt werden, und die von der medizinischen Flüssigkeit, die in den Behälter eingefüllt wird, im wesentlichen nicht ausgelaugt werden. Der Ausdruck «im wesentlichen nicht ausgelaugt werden» bedeutet, dass das Antioxidans in der medizinischen Flüssigkeit zu weniger als

0.1 Gew.-% löslich ist. Nicht toxische, sterisch gehinderte Polyphenol-Antioxidantien, wie Tetrakis-[methylen-3-(3', 5'-di-tert.-butyl-4'-

hydroxyphenyl)-propionat]-methan und

1, 3,5-Trimethyl-2,4,6-tris(3, 5-di-tert.-butyl-4-

hydroxybenzyl)-benzol,

sind für die erfindungsgemässen Zwecke bevorzugt. Nachdem die gewünschte Menge an Antioxidans in die Röhrchen

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diffundiert ist, werden diese aus der Lösung genommen und das Lösungsmittel von den Röhrchen entfernt, z.B. durch Trocknen bei Temperaturen bis zu 50 °C. In dieser Stufe ist die Blase fertig, um in die Infusionsvorrichtung eingesetzt zu werden.

Der Zusatz von Kieselsäure oder Russ und dem Antioxidans zu dem Material, aus dem der Behälter hergestellt wird, verringert die Wahrscheinlichkeit bzw. Gefahr, dass der Behälter nach im aufgeblähten Füllzustand platzt. Diese Verringerung (oder Erhöhung der Reissfestigkeit) kann quantitativ bestimmt werden, in Beziehung auf Behälter aus synthetischem Polyisopren, die keine Kieselsäure oder keinen Russ und kein Antioxidans enthalten, durch Vergleich der Halbwertszeit von einer Anzahl der jeweiligen Behälter unter den gleichen Füll(«Aufblas»)bedingungen. Die Halbwertszeit ist die Zeit zwischen dem Füllen und dem Zerreissen von 50% der Behälter. Eine Menge von mindestens 10 Behältern sollte untersucht werden, um sicher zu stellen, dass die Ergebnisse statistisch signifikant sind. Solche Untersuchungen, die bei 40 C durchgeführt wurden, zeigen, dass die Halbwertszeit der erfindungsgemässen Behälter mindestens 10 x und typischerweise mehr als 100 x länger ist, als die Halbwertszeit von Behältern, die keine Kieselsäure oder keinen Russ und kein Antioxidans enthalten.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.

Beispiel Herstellung des Gemisches

100 Teile synthetisches Polyisopren (Natsyn 2 200 mit 96% bis 98% cis-l,4-Bindungen) wurden bei 54 + 6°C (130 ± 10 F) in einen Farrell Laborwalzenstuhl, mit Walzen von 15,2 x 33,0 cm (6 x 13 inch) gegeben, und der Spalt zwischen den Walzen auf 2,0 bis 2,3 mm eingestellt. Nach ungefähr 3 Minuten langem Walzen wurden 5,0 Teile pyro-gene Kieselsäure (Cab-O-Sil® M5,200 + 25 m2/g Oberfläche, 1,4 x 10-5 mm mittlerer Durchmesser) innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Dann wurden 1,5 Teile Dicumylperoxid (Di Cup R) zu dem Polyisopren-Kieselsäure-Gemisch in vier gleichen Anteilen zugegeben. Es wurde zumindest 18 Minuten nach Einbringen des Polyisoprens geknetet.

Das oben angegebene Gemisch wurde in eine Formpresse mit vier Vertiefungen gegeben, die auf 162,8 bis 165,6 °C

(325 bis 330 F) gehalten wurde, mit einer Schliesskraft (clamping force) von 245 000 N. Die Matrizen und Patrizen waren so ausgebildet, dass hohl-zylindrische Blasen mit einer Länge von 75,6 mm und einem äusseren Durchmesser von 6,63 mm und einem inneren Durchmesser von 5,16 mm, mit einem integralen umlaufenden Flansch an jedem Ende, mit einer Breite von 1,587 mm und einem Durchmesser von 12,7 mm entstanden. Die Aushärtzeit betrug 20 Minuten. Die, wie oben geformten und vulkanisierten Blasen wurden vertikal in eine Soxhlet Extraktionsvorrichtung, die mit einem 1 000 ml Kolben verbunden war, eingesetzt. Es wurde ausreichend Ethylacetat in die Soxhletvorrichtung und 250 ml Ethylacetat in den Kolben gegeben. Der Kolben wurde erhitzt, und die Extraktion der Blasen mit Ethylacetat wurde 4 Stunden durchgeführt.

Tränken mit Antioxidans:

Es wurde eine Lösung von 1,1 Gew.-% 1,3,5-Trimethyl-2,4,6-tris(3, 5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyl)-benzol in Ethylacetat in einen Kolben gegeben. Die frisch extrahierten Blasen wurden in die Lösung gegeben und dort 4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Vorversuche hatten gezeigt, dass die Menge an eingesaugtem Antioxidans (Gew.-%) linear zunahm, wobei 0,45% bei einer Konzentration von 1 % und 0,68% bei einer Konzentration von 1,5% (innerhalb 4 Stunden) eindrangen. Folglich drangen ungefähr 0,5% Antioxidans in die Blasen ein.

Untersuchung der Halbwertszeit:

Die Halbwertszeit wurde an Blasen untersucht, die wie oben hergestellt worden waren, mit der Ausnahme, dass 1,2% Tetrakis-fmethylen 3-(3\ 5'-di-tert.-buyl-4'-hydroxy-phenyl)-propionat]-methan an Stelle des obigen Antioxidans aus einer Aceton/Toluol Lösung eingezogen wurden. In 24 derartige Blasen wurden 60 ml Wasser eingefüllt und die Blasen wurden bei 40 °C an der Luft gehalten. Sie besassen eine Halbwertszeit von ungefähr 14 Monaten. Ähnliche Versuche an Blasen aus synthetischem Polyisopren, die im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt worden waren, aber ohne Zusatz von Kieselsäure und Antioxidans, ergaben eine Halbwertszeit von ungefähr 1 bis 2 Tagen.

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Claims

658 194 PATENTANSPRÜCHE

1. Elastomerer Flüssigkeitsbehälter zur Verwendung in medizinischen Infusionsvorrichtungen mit einem schlauchförmigen Körper aus einem vulkanisierten, homogenen Gemisch mit synthetischem Polyisopren mit einem Gehalt von 90 bis 98% an cis-l,4-Bindungen als vulkanisierbarer Gemischkomponente, der im aufgeblähten Füllzustand weniger leicht reisst, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte homogene Gemisch feinteilige Kieselsäure und/oder feinteili-gen Russ mit einem mittleren Teilchendurchmesser im Bereich von 1 x 10"5 bis 5 x 10"3 mm enthält und dass im vulkanisierten schlauchförmigen Körper ein nichttoxisches, im wesentlichen nicht auslaugbares Antioxidans enthalten ist, wobei die Mengen an Kieselsäure und/oder Russ und Antioxidans genügen, um die Halbwertszeit des Platzens einer Population der Behälter im aufgeblähten Füllzustand bei

40 °C mindestens zehnmal länger zu machen als die Halbwertszeit des Platzens einer vergleichbaren Population von Behältern im aufgeblähten Füllzustand, die aus dem gleichen vulkanisierten synthetischen Polyisopren, aber ohne Kieselsäure, Russ und Antioxidans hergestellt sind.

2. Behälter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er 3 bis 10% pyrogen erzeugte Kieselsäure, bezogen auf das Polyisopren, enthält.

3. Behälter nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyisopren 96 bis 98% cis-l,4-Bindungen enthält.

4. Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das vulkanisierte, synthetische Polyisopren Kohlenstoff/Kohlenstoff-Vernetzungen aufweist.

5. Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass er 0,2 bis 2% Antioxidans, bezogen auf das Polyisopren, enthält.

6. Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass er 3 bis 7% pyrogen erzeugte Kieselsäure, bezogen auf das Polyisopren, mit einer Oberfläche im Bereich von 150 bis 450 m2/g enthält.

7. Behälter nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche der Kieselsäure 200 ±20 m2/g beträgt.

8. Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Antioxidans ein sterisch gehindertes Polyphenol ist.

9. Behälter nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das sterisch gehinderte Polyphenol Tetrakis-[methylen-3-(3', 5'-di-tert.-butyl-4'-hydroxy-

phenyl)-propionat]-methan oder 1,3,5-Trimethyl-2,4,6-tris-(3,5-ditert.-butyl-4-

hydroxybenzyl)-benzol ist.

10. Verfahren zur Herstellung der Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 9 durch homogenes Vermischen eines synthetischen Polyisoprens mit 90 bis 98% an cis-1,4-Bindungen, einer Menge feinteiliger Kieselsäure oder feintei-ligen Russes mit einem mittleren Teilchendurchmesser im Bereich von 1 x 10"5 bis 5 x 10"3 mm oder eines Gemisches von derartiger feinteiliger Kieselsäure und derartigem fein-teiligem Russ, die genügt, um das Platzen der Behälter im aufgeblähten Füllzustand im wesentlichen zu verhindern, und einer Menge eines Vulkanisationsmittel, die genügt, um das Gemisch zu vulkanisieren, und anschliessendes Vulkanisieren des homogenen Gemisches unter Bildung des schlauchförmigen Körpers, dadurch gekennzeichnet, dass man

(a) das Gemisch zu einem schlauchförmigen Körper verformt und gleichzeitig vulkanisiert,

(b) danach nicht umgesetztes Vulkanisationsmittel und Abbauprodukte des Vulkanisationsmittels mit einem Lösungsmittel aus dem Körper extrahiert und

(c) danach ein nichttoxisches, im wesentlichen nicht auslaugbares Antioxidans in den Körper eindiffundieren lässt, indem man ihn mit einer flüssigen Lösung des Antioxidans in Berührung bringt, wobei die in den Körper diffundierte Menge des Antioxidans genügt, um oxidativen Abbau des Körpers im wesentlichen zu verhindern.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das synthetische Polyisopren mit pyrogen erzeugter Kieselsäure mischt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 3 bis 10% pyrogen erzeugte Kieselsäure, bezogen auf das Polyisopren, verwendet und dem vulkanisierten Körper 0,2 bis 2% eines sterisch gehinderten Polyphenols, bezogen auf das Polyisopren, als Antioxidans einverbleibt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 5% pyrogen erzeugte Kieselsäure, bezogen auf das Polyisopren, mit einer Oberfläche von 200 ± 20 m2/g und als Vulkanisationsmittel 1,5% Dicumylperoxid, bezogen auf das Polyisopren, verwendet und dass man dem vulkanisierten Körper 0,2 bis 2%, vorzugsweise 0,5 bis 2%, Tetrakis-[methylen-3-(3', 5'-di-tert.-butyl-4'-

hydroxyphenyl)-propionat]-methanoder 1,3, 5-Trimethyl-2,4, 6-tris-(3, 5-di-tert.-butyl-4

hydroxybenzyl)-benzol,

bezogen auf das Polyisopren, als Antioxidans einverleibt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3,5-Trimethyl-2,4,6-tris-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyl)-benzol als Antioxidans, gelöst in Ethylacetat, verwendet und es dem vulkanisierten Körper in einer Menge von 1%, bezogen auf das Polyisopren, einverleibt.