DK159051B - Elastomer blaere til brug i et medicinsk infusionsapparat - Google Patents

Description

i

DK 159051 B

Den foreliggende opfindelse angår syntetiske polyisopren-blærer til medicinske infusionsapparater, som har forbedret modstandsevne mod spontan, sprængning.

Medicinske apparater, som infuserer væsker i patienter, 5 kaldes infusionsapparater. En type infusionsapparat anvender en elastomer blære som sin kraftkilde. Sådanne infusionsapparater og blærer er beskrevet i de amerikanske patentskrifter nr. 3.993.069 og 4.201.207. Disse infusionsapparater består af et hus, en elastomer blære indeholdt i hu-10 set og opspilet af væske, der skal infuseres, og en ledning, der fører fra blæren til infusionsstedet. Den hastighed, hvormed væsken infuseres fra infusionsapparatet, afhænger af det tryk, som udøves på væsken af blæren, viskositeten af væsken og den modstand mod strømningen, som lednin-15 gen frembyder. De ovennævnte patenter beskriver blærer, der er i stand til at Opretholde trykket på væsken i hovedsagen konstant gennem udtømningen af en stor del af væsken. Blærerne, der er beskrevet i disse patenter, er fremstillet af vulkaniseret syntetisk polyisopren, der har en lavfrekvent 20 hysterese mindre end ca. 10% og en spændingsafslappelse mindre end ca. 10%. Sådanne hysterese-egenskaber og spændingsafslappelses-egenskaber er blevet betragtet som nøglefaktorer for realisering af en i hovedsagen konstant trykudøvelse.

25 Ved fremstilling af store antal af sådanne blærer af syntetisk polyisopren har det vist sig, at et mindre, men betydningsfuldt antal af dem sprængtes, når de var opspilet, især efter længere tids lagring i opspilet tilstand. Selv om kun en lille del af blærerne sprængtes på denne måde, var det 30 ønskeligt at nedsætte forekomsten af sprængning . De ovennævnte DK 159051 B.

2 patenter siger intet om at nedsætte forekomsten af blæresprængning.

Opfindelsen angår en elastomer blære som angivet i indledningen til krav 1. Et hovedformål med den foreliggende op-5 findelse er at angive syntetiske polyisoprenblærer, der har nedsat forekomst af sprængning, og som udøver et acceptabelt konstant tryk. Dette opnås ved foranstaltningerne, som er angivet i den kendetegnende del af krav 1.

Som anvendt i den foreliggende beskrivelse betyder betegneΙ-ΙΟ sen "pph" dele pr. 100 dele syntetisk polyisopren.

Den syntetiske polyisopren, der anvendes til at fremstille blærerne, har ca. 90% - ca. 98% af sine monomere enheder bundne i cis-l,4-orientering. Den er fortrinsvis af den type, der fremstilles ved at anvende Ziegler-katalysatorer, 15 og som er ejendommelig ved at have ca. 96 - ca. 98% cis- 1,4-bindinger. Denne polyisopren blandes homogent med partikelformet siliciumdioxid eller partikelformet carbon black eller blandinger deraf, som har den ovennævnte partikelstørrelse. Fordampet siliciumdioxid foretrækkes. Dette sili= 20 ciumdioxid fremstilles ved hydrolyse af siliciumtetrachlorid-damp i en hydrogen flamme og oxygen ved temperaturer over smeltetemperaturen af siliciumdioxid (ca. 1710 °C). Ved denne forbrændingsproces dannes smeltede kugler af silicium= dioxid, som ved afkøling sammensmelter med andre til dannelse 25 af forgrenede, tredimensionale kædeagtige aggregater. Slutproduktet har typisk et overfladeareal i intervallet fra o ca. 150 til ca. 450 m /gram, målt ved BET-metoden. Disse for-

DK 159051 B

3 dampede siliciumdioxider forhandles af Cabot Corporation/

Boston/ Massachusetts, under varemærket Cab-O-Sil. Det anvendte carbon black vil typisk have et overfladeareal i 2 intervallet fra ca. 50 til ca. 250 m /gram, målt ved BET-5 metoden. Mængden af siliciumdioxid eller carbon black, som blandes med polyisoprenen, skal være tilstrækkelig til i det væsentlige at hindre spontan sprængning af blæren på grund af spændinger, som forekommer i blærevæggene, når blæren er udspilet med medicinsk væske. Ca. 3 - ca. 10 pph , fortrins-10 vis 3-7 pph siliciumdioxid eller carbon black vil normalt blive blandet med den syntetiske polyisopren. Mindre mængder vil ikke give en betydningsfuld forøgelse i modstandsevnen mod sprængning. Mere end 10 pph kan tilsættes, men disse mængder frembringer ikke tilsvarende større forøgelse af mod-15 standsevnen mod sprængning og kan have en skadelig virkning på den konstanthed, hvormed blæren udøver tryk.

Blandingen af polyisopren og siliciumdioxid/carbon black vulkaniseres til dannelse af kulstof-til-kulstof eller monothio-tværbindinger i 1- og 4-stillingerne i isopren-enheden. For 20 at opnå denne vulkanisering tilsættes et vulkaniseringsmiddel til blandingen, og blandingen underkastes vulkaniseringsbetingelser. Vulkaniseringsmidler og fremgangsmåder, der kan anvendes, er beskrevet i amerikansk patent nr. 4.201.207 i spalte 2, linie 54 - spalte 3, linie 13, og i amerikansk 25 patent nr. 3.993.069 i spalte 8, linie 50 - spalte 10, linie 25. Dicumylperoxid tilsat i mængder i intervallet fra ca. 1 til 2 pph er et foretrukket vulkaniseringsmiddel. Vulkaniseringen vil typisk blive udført under formningsprocessen, der anvendes til at fremstille de rørformede legemer af 30 blandingen. En sådan fremgangsmåde indebærer kalandrering af blandingen af polyisopren-siliciumdioxid/carbon black og vulkaniseringsmiddel til et ark og anbringelse af skiveformede segmenter af arket i en overføringsform, som former

DK 159051 B

4 arket til hule cylindriske rør af den ønskede geometri. Sædvanlig sprøjtestøbningsteknik kan også anvendes til at forme legemet. Støbningstemperaturen, trykket og tiden er således, at der opnås den ønskede vulkanisering (tværbinding) 5 af polyisoprenen. Geometrien af de rørformede legemer er den samme, som er- beskrevet i amerikansk patent nr. 3.993.069, spalte 4, linie 26-41.

Efter at blandingen er formet .til rørformede legemer, ekstra-; 10 heres legemerne med et opløsningsmiddel, som fjerner i hovedsagen alt ureageret vulkaniseringsmiddel og nedbrydningsprodukterne af vulkaniseringsmidlet fra legemet. Opløsningsmidlet skal ikke have nogen Varige skadelige virkninger på legemet og skal ikke efterlade giftige rester i eller på lege-15 met. Det særlige opløsningsmiddel, som anvendes, og ekstraktionstiden og temperaturen afhænger af det vulkaniseringsmiddel, som blev anvendt. Formålet med ekstraktionen er at forhindre forurening af den medicinske væske, som til slut fyldes i blæren, med vulkaniseringsmidlet eller dets nedbryd-20 ningsprodukter.

Efter ekstrakten opsuges antioxidanten i legemerne ved at anbringe dem i kontakt med en opløsning af antioxidanten. Anti-oxidanten kommer ind i legemerne, som i reglen er opkvældet flere gange med opløsningsmiddel, ved diffusion. Den mængde 25 antioxidant, som opsuges i et legeme, vil derfor afhænge af legemets diffusions-koefficient over for antioxidanten, koncentrationen af antioxidant i opløsningen, opløseligheden af antioxidanten i legemet, tykkelsen af legemet, ligevægts-kvældnings-rumfanget, som er karakteristisk for kombinationen 30 af elastomer stof og opløsningsmiddel, og betingelserne (tid og temperatur), hvorunder kontakten sker. Fortrinsvis anvendes samme rene opløsningsmiddel til ekstraktionen og opsugningen af antioxidant. Mængden af antioxidant opsuget i lege-

DK 159051B

5 met skal være tilstrækkelig til at hindre oxidativ nedbrydning (og dermed sprængning) af blæren, i reglen gennem en periode på mindst ca. 1 år. Den mængde, der kræves til at opnå denne opsugning, afhænger af den særligt an-- - 5 . vendte antioxidant. Hvis det drejer sig om de substituerede phe= nol-antioxidanter, der er beskrevet nedenfor, vil der i reglen opsuges ca. 0,2 - ca. 2 pph, fortrinsvis ca. 1 pph.

Antioxidanter, som er ugiftige, såsom de der er godkendt ' og kommer under titel 21 i The Code of Federal Regulations 10 til brug i kunststoffer, og som anvendes i forbindelse med lægemidler eller næringsmidler, og som er i hovedsagen ikke-udludelige af den medicinske væske, hvormed blæren skal opspiles, kan anvendes. Udtrykket "i hovedsagen ikke-udludelig" betyder, at antioxidanten er mindre end 0,1 vægt% opløselig 15 i den medicinske væske. Ikke-giftige substituerede polyphenol= antioxidanter, såsom tetrakis-[methylen-3-(31,5'-di-t-butyl- 41-hydroxypheny1)-propionat]-methan og l,3,5-trimethyl-2,4,6-tris-(3,5-di-t-butyl-4,4-hydroxybenzyl)-benzen, er foretrukne antioxidanter til brug i opfindelsen. Efter at den ønskede 20 mængde antioxidant er diffunderet ind i legemet, udtages legemet af opløsningen, og opløsningsmidlet fjernes fra legemet, f.eks. ved tørring ved temperaturer op til 50°C. På dette stadium er blæren parat til at blive inkorporeret i infusions-apparatet.

25 Inkludering af siliciumdioxid eller carbon black og antioxi= dant sammen i blæren nedsætter væsentligt sandsynligheden for, at blæren vil sprænges spontant, når den udspiles. Denne reduktion (eller forøgelse i modstandsevne mod sprængning) kan kvantiseres i forhold til syntetiske polyisopren-blærer, der 30 ikke indeholder siliciumdioxid eller carbon black og anti= oxidant, ved at sammenligne halveringstiden af et antal af de respektive blærer under samme udspilings-betingelser. Halveringstiden er tiden fra opspiling til sprængning af 50% af blærerne. En gruppe på mindst 10 blærer ønskes for at sikre, 35 at resultaterne er statistisk signifikante. Sådanne sammen-

DK 159051B

6 ligninger udført ved 40°C viser, at halveringstiden af blærerne ifølge opfindelsen er mindst 10 gange og typisk mere end 100 gange længere end halveringstiden af blærer, som ikke indeholder siliciumdioxid eller carbon black og anti= 5 oxidant.

Det følgende eksempel illustrerer en udførelsesform ifølge opfindelsen.

Fremstilling af blanding.

100 dele syntetisk polyisopren (Natsyn 2200, 96% - 98% 10 cis-l,4-bindinger) blev sat til en Farrell laboratoriemølle (15 cm x 32 1/2 cm valser) ved 54 - 6°C , og mellemrummet mellem valserne blev indstillet til 0,20 - 0,225 cm. Efter ca. 3 minutters formaling blev 5,0 pph fordampet silicium= dioxid (Cab-O-Sil M5, 200 - 25 m /gram overfladeareal, _5 15 1,4 x 10 mm nominel gennemsnitsdiameter) sat til møllen i løbet af en periode på 5 minutter. 1,5 pph dicumylperoxid (Di Cup R) blev så sat til blandingen af polyisopren og siliciumdioxid i 4 lige store portioner. Formalingen blev fortsat, indtil der var gået mindst 18 minutter fra det tids-20 punkt, hvor polyisoprenen blev sat til møllen.

Vulkanisering og støbning.

Ovennævnte blanding blev fyldt i en overføringsform med 4 hulheder, der blev holdt ved 163 - 166°c, og som havde en indspændingskraft på 25.000 kg. Formhulhederne og dornene var 25 konstrueret til at fremstille hule cylindriske blærer, 75,6 mm . lange, med en 6,63 mm ydre diameter og 5,16 mm indre diameter, og med en integrerende cirkulær flange i hver ende, 1,587 mm bred og 12,7 mm i diameter. Hærdetiden var 20 minutter.

DK 159051 B

7

Ekstraktion.

Blærer formet og vulkaniseret som ovenfor blev anbragt lodret i ekstraktionsbeholderen i et Soxhlet apparat, der var anbragt på en 1000 ml kolbe. Der blev tilsat tilstrækkelig ethylacetat til at fylde Soxhlet apparatet og til at kunne 5 have 250 ml ethylacetat i kolben. Kolben blev opvarmet, og ekstraktion af blærerne med ethylacetaten blev udført i 4 timer.

Opsugning af antioxidant.

En 1,1 vægt% opløsning af l,3,5-trimethyl-2,4,6-tris-(3,4-10 di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-benzen i ethylacetat blev anbragt i en kolbe. Frisk ekstraherede blærer blev anbragt i opløsningen og holdt der ved omgivelsernes temperatur i 4 timer. Forudgående prøver havde vist, at der var en lineær relation mellem vægtprocenten af denne oxidant opsuget i blærerne, 15 idet .0,45% .blev opsuget ved en 1% koncentration, og 0,68% blev opsuget ved en 1,5% koncentration (4 timers opsugnings-tid). Følgelig blev ca. 0,5 pph antioxidant opsuget i blærerne.

Undersøgelser af halveringstid.

20 Prøverne for halveringstid blev udført med blærer fremstillet som ovenfor med undtagelse af, at 1,2 pph tetrakis-[methylen- 3—(31,5 *-di-t-butyl-4'-hydroxyphenyl)-propionat]-methan blev opsuget i blærerne fra en acetone/toluen-opløsning i stedet for den ovenfor beskrevne antioxidant. En gruppe på 24 af 25 disse blærer udspilet med 60 ml vand og holdt i luft ved 40°C havde en halveringstid på ca. 14 måneder. Lignende prøver med grupper af blærer af syntetisk polyisopren fremstillet på i det væsentlige samme måde, men uden siliciumdioxid eller antioxidant, viser, at disse blærer har en halveringstid på

Claims (10)

1. Elastomer blære til brug i et medicinsk infusionsapparat, omfattende et rørformet legeme af en vulkaniseret homo- 5 gen blanding af syntetisk polyisopren, der har ca. 90% - ca. 98% cis-l,4-bindinger, hvilken blære har forbedret modstandsevne mod sprængning, når den er udspilet, kendetegnet ved, at den indeholder partikelformet silicium= dioxid eller partikelformet carbon black med en nominel gen- -5 10 nemsnitsdiameter i intervallet fra ca. 1 x 10 til ca. -3 5 x 10 mm, og som forekommer i mængder fra 3 til 10 pph, og en ugiftig i hovedsagen ikke-udludelig antioxidant, idet mængderne af siliciumdioxid eller carbon black og antioxidant er tilstrækkelige til at gøre halveringstiden af et antal 15 blærer ved 40°C mindst ca. 10 gange længere end halveringstiden af et sammenligneligt antal blærer fremstillet af den vulkaniserede syntetiske polyisopren, men uden siliciuitF dioxidet eller carbon black og antioxidant.

2. Elastomer blære ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at det partikelformede siliciumdioxid er fordampet siliciumdioxid.

3. Elastomer blære ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den syntetiske polyisopren har ca. 96% - 98% cis-1,4-bindinger.

4. Elastomer blære ifølge krav 1, 2 eller 3, kende tegnet ved, at den vulkaniserede syntetiske polyiso= pren har kulstof-til-kulstof tværbindinger. DK 1590518

5. Elastomer blære ifølge krav 1, 2, 3 eller 4, kendetegnet ved, at den indeholder fra ca. 0,2 til ca. 2 pph af den ugiftige i hovedsagen ikke-udludelige antioxidant .

6. Elastomer blære ifølge krav 1, 3, 4 eller 5, kende tegnet ved, at den indeholder ca. 3 - ca. 7 pph fordampet siliciumdioxid med et overfladeareal i intervallet fra 2 ca. .150 til ca. 450 m /gram.

7. Elastomer blære ifølge krav 6, kendetegnet ved, + 2 10 at overfladearealet er 200 - 20 m /gram.

8. Elastomer blære ifølge krav 1, 2, 3, 4, 5, 6 eller 7, kendetegnet ved, at antioxidanten er en substitueret polyphenol.

9. Elastomer blære ifølge krav 8, kendetegnet ved, 15 at den substituerede polyphenol er tetrakis-[methylen-3-(3',5'- di-t-butyl-4'-hydroxyphenyl)-propionat]-methan eller 1,3,5-tri= methyl-2,4,6-tris-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-benzen.

10. Elastomer blære ifølge krav 9, kendetegnet ved, at den er vulkaniseret med ca. 1,5 pph dicumylperoxid og in- 20 deholder ca. 1 pph 1,3,5-trimethyl-2,4,6-tris-(3,5-di-t-butyl- 4-hydroxybenzy1)-benzen.