DE3119745A1

DE3119745A1 - Verfahren fuer die herstellung einer mischung eines antiinflammatorischen steroids und eines als propellant verwendeten fluorchlor-kohlenwasserstoffes

Info

Publication number: DE3119745A1
Application number: DE19813119745
Authority: DE
Inventors: Paavo Tapani 70100 Kuopio Tanskanen
Original assignee: Orion Yhtyma Oy
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 1980-05-19
Filing date: 1981-05-18
Publication date: 1982-02-11
Also published as: FR2482457A1; FR2482457B1; DK218481A; ATA179181A; FI801610A; GB2076422A; PT72989A; SE437766B; PL231220A1; PL127872B1; NO811686L; NL8102457A; FI63672C; US4347236A; PT72989B; AT380791B; DD158856A5; SE8103143L; CH647408A5; CS221831B2

Description

Verfahren für die Herstellung einer Mischung eines anti-inflammatorischen Steroids und eines als Propellant verwendeten Fluorchlor-kohlenwasserstoffes

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf · ein Verfahren für die Herstellung einer Mischung eines anti-inflammatorischen Steroids, wie z.B. Beclomethasondipropionats, das zu einer Partikelgrösse kleiner als 5 pn gemahlen worden ist, und eines als Propellant verwendeten Fluorchlor-kohlenwasserstoffes, wie z.B. Trichlorfluormethans oder' Dichlordifluormethans. Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass eine nachteilige Zunahme der Partikelgrösse des Steroids dadurch verhindert wird, dass das Steroid in einer Temperatur von etwa +5 bis -40°C in eine kleine Menge vom Propellant suspendiert wird, dass die Mischung wenigstens 24 Stunden lang gerührt wird, und dass die erforderliche Menge des Propellants während des Rührens oder danach hinzugesetzt wird. Die Mischung wird vorzugsweise 1 bis 3 Tage lang gerührt. Ausserdem kann aus der Mischung der Teil des · Steroids gegebenenfalls durch Filterung entfernt werden, der die kleinste Partikelgrösse aufweist oder der sich gelöst hat.

Bei den mit dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Mischungen findet auch während der Aufbewahrung kein Zuwachs der Kristalle statt. Sie sind darum geeignet für Verwendung in für Dosierung in die Luftwege vorgesehenen Aerosolpräparaten, bei denen der wirksame Stoff genügend fein verteilt sein muss, um bis zum Bereich der kleinen Bronchien getragen werden zu können.

Aus der Patentschrift GB 1,429,184 ist bekannt, dass Beclomethasondipropionat oder gewisse andere Corticosteroide, die zu einer für Einatmung geeignete Partikelgrösse, z.B. 2 bis 5 -Jim, gemahlen worden sind, in den als Propellant von Aerosolen verwendbaren Fluorchlor-kohlen-Wasserstoffen ziemlich grosse, grosser als 20 pm, Kristalle oder Kristallagglomerationen bilden. So grosse Partikeln

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werden nicht tief genug in die Lungen getragen»

In der genannten Patentschrift ist auch die Beobachtung angegeben worden, dass_s wenn die entstandenen grossen Kristalle zurück zur erwünschten kleineren Kristallgrösse gemahlen werden ₃ die Kristalle nicht mehr nennenswert wachsen. Auf diese Beobachtung, gründet sich das Verfahren gemäss der'genannten Patentschrift für die Herstellung von Steroiden von ausreichend stabiler Kristallgrösse. Gemäss dem Verfahren lässt man die Kristalle anfangs frei.wachsen, eventuell mit Hilfe von Ümkristallisierung, wonach sie ζ.,B. in einer Kugelmühle aur gewünschten Kristallgrösse gemahlen werden. Es kann nötig sein, das Propellant vor dem Mahlen zu entfernen, X'iobei das Steroid selbverständlich nach dem Mahlen ins Propellant erneut suspendiert werden muss»

Bei der Zerkleinerung eines kristallinischen Stoffes kann ein beträchtlicher Teil des Stoffes in einen amorphischen Zustand von höherer Energie umgewandelt werden« Der Zuwachs der Steroidpartikeln in Fluorchlorkohlenwasserstoffen dürfte hauptsächlich daraus kommen₉ dass das amorphische Material von höherer Energie danach bestrebt ist, gelöst zu werden und sich in einen organisierten stabilen Zustand von niedrigerer Energie umzukristallisieren. Di© Löslichkeit wird von der kleinen Grosse der Partikeln gefördert»

In einer stabilen Suspension von Steroid und Fluorchlor-kohlenwasserstoff befindet sich das Medium auf der Oberfläche der festen Kristalle gleichmässig adsorbiert» Es hat sich einerlei "Solvat" geformt₉ das den Zuwachs der Kristalle durch Lösen und Umkristalli= sierung verhindert (vgl. GB 13 429S)ISM)₀

Gemäss der Erfindung können stabile Suspensionen ohne Yergrösserung der Partikelgrösse derartig hergestellt werden, dass die Löslichkeit des Steroids während der Rührstufe wesentlich reduziert wird» Die Löslichkeit wird dadurch reduziert₉ dass man in einer niedrigen Temperatur (etwa -10 bis -3O⁰C) arbeitet und

das Steroid anfangs in eine kleine Propellantmenge (z.B. 1 bis 10 % von der Gesamtmenge) mischt. Die Anfeuchtung des Steroids·sollte möglichst gleichmässig ausgeführt werden, damit sich in der Mischung keine Konzentrationsgradienten bilden könnten. Nach einer Stabilisierungsstufe kann Propellant hinzugesetzt werden, ohne dass die Partikelgrösse zunimmt. Wenn man so will, kann man gelöstes Steroid durch Filterung mit einem Membranfilter entfernen, wobei man beim Lösen und Mischen bei einer höheren Temperatur (etwa +5 bis -10 C) arbeiten kann.

Das Verfahren gemäss der Erfindung ist industriell sehr anwendbar. Mit dessen Hilfe kann man für Aerosolpräparate geeignete Suspensionen mit einer Einheitsoperation, Mischen, herstellen, ohne dass man eventuelles Lösen und Umkristallisieren oder Mahlen ausführen muss. Mahlen ist in diesem Zusammenhang keine' zu empfehlende Massnahme, weil es - ausser der zusätzlichen Arbeit - einen Teil des Materials zu allzu kleinen oder hochenergischen, amorphischen Partikeln umwandeln kann, welche einen neuen Zuwachs der Kristalle veranlassen können. Allzu kleine und leichte Partikeln sind auch nicht zu empfehlen, weil sie nicht leicht aus der Atmungsluft auf die Oberfläche der Lungen sinken.

Ein mit dem im Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren gemäss der Erfindung hergestelltes Aerosolerzeugnis wurde mit einem mit einem herkömmlichen Verfahren hergestellten Erzeugnis verglichen.

Das Vergleichserzeugnis wurde wie folgt hergestellt: 1,05 g von mikrogemahlenem Beclomethasondipropionat wurde in 403 g Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von +15⁰C suspendiert, 0,12 g von ölsäure wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde 6 Stunden lang gerührt, indem die Temperatur weiter bei +15⁰C blieb. 4,04 g der Suspension wurde in eine Dose dosiert und die Dose wurde mit Dosenventil geschlossen. In die Dose wurde 10,36 g Dichlordifluormethan unter Druck hinzugesetzt.

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Von den Produkten wurde die Verteilung der Partikelgrössen sobald nach der Herstellung sowie nach 1, 3a 42 und· 61 Tagen ermittelt. Auf Grund der Verteilung der Partikelgrösse wurde für jede Probe eine durchschnittliche Partikelgrösse gemäss dem Gewicht errechnet.

Die Ergebnisse des Vergleichsversuchs sind in der beiliegenden Tabelle angegeben.

Durchschnittliche Partikelgrösse um Tage nach dem Füllen der Dose 0 1 3 42

Produkt gemäss der Erfindung 1,3 2,6 2,3 2,2 2_S4 Vergleichsprodukt 1,9 6,2 13,9 19,4 21,9

Die Partikelgrösse des Erzeugnisses gemäss der Erfindung ist während der Aufbewahrung von 6l Tagen nicht bedeu» tend grosser geworden, während die Partikelgrösse des Vergleichsprodukts etwa 10-fach wurde.

Folgende Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

1,05 g Beclomethasondipropionat wurde in 40 g Trichlorfluormethan bei -25⁰C suspendiert. Die Mischung wurde mit einem Magnetrührer 3 Tage lang bei -25⁰C gerührt. Die Suspension wurde in 362,8 g von auf +5⁰C gekühltem Trichlorfluormethan gemischt_s 0,12 g ölsäure wurde hinzugesetzt und die Mischung wurde noch weitere 0,5 Stunde gerührt. 4,04 g der somit hergestellten Suspension wurde in eine Dose dosiert, die Dose wurde mit Dosenventil geschlossen, und durch das Ventil wurde unter Druck 10,36 g Dichlordifluormethan hinzugesetzt.

Beispiel 2

1,0-5 g Beclomethasondipropionat und 4,0 g

Trichlorfluormethan wurden bei -2O⁰C gemischt. Zur Mischung wurde auf·-20⁰C gekühltes Trichlorfluormethan als kleine Mengen so hinzugesetzt, dass im Laufe der ersten 6 Stunden 36,0 g, der nächsten 12 Stunden l60 g und der nächsten 18 Stunden 202,8 g hinzugesetzt wurden.

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Beispiel 3

0,5 g Beclomethasondipropionat wurde zu einem Dichlordifluormethan von -35°C (etwa 20 g)>hinzugesetzt. , Die Mischung wurde 2,5 Tage lang.bei -25°C in einem dicht geschlossenen druckbeständigen Gefäss mit Magnetrührer gerührt. Das Dichlordifluormethan wurde weg verdunstet. 200'g Trichlorfluormethäri wurde hinzugesetzt. Die * Mischung wurde bei der Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt. ' v-

Beispiel 4 . '

3,15 g Beclomethasondipropionat wurde bei +5⁰C in 150 ml Trichlorfluormethan suspendiert, die Suspension wurde 1 Stunde lang gerührt, und 120 ml Trichlorfluormethan: wurde durch Filterung mit einem 0,45 pm Millipdre-Filter' entfernt, und eine entsprechende Menge reinen Trichlorfluormethans wurde hinzugesetzt. Das Mischen, die Filterung und die Hinzusetzung wurden 3 Male -wiederholt. Nach dem letzten Male wurde die Mischung 36 Stunden lang gerührt, wonach Trichlorfluormethan ad 1200 g hinzugesetzt wurde. Die Temperatur war die ganze Zeit +5⁰C.

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Claims

MÜLLER- .· SiäjIÖN · HEHTSL patkktakwXlte 31 KtTBOPKAK ΡΑΤΕΚΪ DFi. WOLFOANO MÜLLER-BORÖ (PATENTANWALTVON 1927-1S7SJ DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN, D1PL..-CHEM. WERNER HERTEL, DIPL,.-PHYS. O 1078 18. Mai Orion-yhtymä Qy PL 19, 001.01 Helsinki 10 Finnland Verfahren für die Herstellung einer Mischung eines anti-inflanunatorischen Steroids und eines als Propellant verwendeten Fluorchlor-kohlenwasserstoffes 130068/0773 PATENTANSPRÜCHE:

1.·· Ein Verfahren für die Herstellung einer Mischung eines anti-inflammatorischen Steroids, wie z.B. Becloinethasondipropionats, das zu einer Partikelgrösse kleiner als 5 um gemahlen worden ist, und eines als Propellant verwendeten Pluorchlor-kohlenwasserstoffes, wie z.B. Trichlorfluormethans oder Dichlordifluormethans, gekennzeichnet dadurch, dass eine nachteilige Zunahme der Partikelgrösse des Steroids dadurch verhindert wird, dass das Steroid bei einer Temperatur von etwa +5 bis -40⁰C in eine kleine Menge vom Propellant suspendiert wird, dass die Mischung wenigstens 24 Stunden lang gerührt wird, und dass die erforderliche Menge des Propellants während des Rührens oder danach hinzugesetzt wird.

2. Ein Verfahren gemäss dem Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Mischung 1 bis 3 Tage lang gerührt wird und dass Propellant während oder nach dieser Zeit hinzugesetzt wird.

3. Ein Verfahren gemäss dem Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, dass das Steroid ins Propellant beieiner Temperatur von etwa -10 C bis -4O⁰C suspendiert wird.

4. Ein Verfahren gemäss dem Anspruch 3₄ gekennzeichnet dadurch, dass das Steroid in Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von etwa -15 bis -25°C suspendiert wird.

5· Ein Verfahren gemäss dem Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, dass das Steroid in Dichlordifluormethan beieiner Temperatur von etwa -25 bis -35°C suspendiert wird.

6. Ein Verfahren gemäss dem Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, dass die Suspension während der Rührstufe mit einem Membranfilter von 0,·2 ^:· bis 0,5 um gefiltert wird.

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7. Ein Verfahren gemäss dem Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, dass das Steroid ins Propellant bei einer Temperatur von etwa +5 bis -10° suspendiert wird.

8. Ein Verfahren gemäss dem Anspruch 7» gekennzeichnet, dadurch, dass das Steroid ins Propellant bei einer Temperatur von etwa +5 bis O⁰C suspendiert wird.

9· Ein Verfahren gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, dass die Menge des anfangs zur Suspension verwendeten Propellants 1 bis 10 Gewichtsprozent von der Gesamtmenge des Propellants beträgt.

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