CS221831B2 - Method of preparation of the anti-inflammation steroid mixture of the type 9-chlore-11beta,17,21-trihydroxy-16beta-methyl-1,4-pregnadine-3,20-dion17,21-dipropionate pulverised on the size of particles mlesser than 5 min and fluorchlor-hydrocarbon utilized as actuating substace - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy směsi pro tizáně tli váho steroidu typu 9-οΜ1οτ-11β,17,21-trihydroxy-l6/?_Tmetyl-1,4-pregniadien-3,20-dion-17,21-diin!Opionátu (becloeetaaon dLprop.onátu) rozemletého na velikost částic menší než 5 (M a fluor-chlor-ihlLovodíku používaného jako hnací látky.

Je známé z britského patentu č. 1 429 184,. že becloaetason dipropionát nebo některé další kor^tL^k^osteroLdl, které jsou rozmělněny na velikost čiásltlc vhodnou pro inhalaci, např. 2 až 5(Um, tvoří ve fluor-chlor-uhlovocích používaných jako aerosolová hnací látky spíševětší krystaly nebo krystalové agl^n^ty větší než 20<um. částice této velikosti nejsou neseny dosti hluboko do plic.

Ve výše uvedeném patentu je také konstatováno, že když se vyrobené velké krystaly opět rozemelou na žádanou menší velikost krystalů, delším ' časem se podstatně' nMvěttí. Na tomto pozorování je založen způsob podle uvedeného patentu k přípravě eteroidů dostatečná . stálé velikosti krystalů. Podle tohoto způsobu se krystaly nejprve neduj* volně růst, snad pomocí reky stali zace, načež se rozemelou, ' například v kulovém mlýnu, na žádanou velikost krystalů. Před mletím by se měla hnací látka odstriant a samozřejmě po mletí se musí šteroid opět suspendovat v hnací látce.

Při mletí krystalického mattelálu se může značná část mateeiálu převést do emoofního stavu s vyšší energií. Půst steroldových částic ve fluor-chlor-uhll ©vodících nastává hlavně následkem okol-nosU, že amorfní ιηβ^^Ι 8 vyšší eneegií má tendenci k rozpouštění a rekrystalizaci do stabilního stavu s nižší eneerií. Rozpou-šění je podporováno malou veeikossí částic.

Ve stabilní suspenzi strrsiSu ve fluor-chlor-uhlovodíku se musí . médium stejncměrně adsorbovat na povrchu pevných částic. Vytvoří se druh ^odvátu, který brání růstu krystalů přes rozpouštění a ^krystaliz^! (finský patent č. 53,067).

Způsob přípravy směsi prstizénětlivéis terrsiSu typu 9-chlsr-11β-17,21-trilУdt!*sxy-1 6/i-mmtyl-1 ,4-prrgnatSenjЗ)20-Slsn-17,21-Siprspionátu rozemletého na velikost částic menší než a fluor-chlor-uhlovodíku používaného jako hnací látky, jako eriehloffUuomrtanu nebo SicilsrfUro:mrttnu se provádí tak, že se steroiS suspenduje při teplotě v rozmezí +5 až -40 °C v 1 až JO % hamt, celkového опп^^1 hnací látky, potom se směs alespoň 24 ' hodziny míchá a zbytek do celkového om^sv! hnací látky ' se ' přidává - - během míchání nebo po míchání.

Směs se míchá s výhodou 1 až 3 dny a látka se přidává během míchání nebo po této době.

SteroiS se výhodně suspenduje v ^hnací ^.étce při ^plotf ^-10 a^{ž -40} °C, výhoitaéji ⁺⁵ až -10 °C a n^výhodi^i +5 až 0 °C. Suspenze se Н11—Г během míchání po^c^o^lí mwibránového filtru 0,2 až 0,5-m.

Ve sramsích připravených způsobem podle vynálezu nedochází ani ke vzrůstu velikosti krystalů během skladování. Proto jsou vhodné pro pou-žií v aerosolových přípravcích, které se maj aplikovat do Řehácích cest, ve kterých musí být účinná látka dostatečně jemně rozdělena, aby mohla být donesena do obblasti malého bronchu.

Podle vynálezu se mohou vytvořt stadAní suspenze bez zvětšení velikosti částic tak, že se během míchání podstatně sn^ží rozpouštění sterolSu. Ro^pou-šSimí se sníží prováděním úkonu piři nižší teplotě (asi -10 až -30 °C) a nejprve mícháním ttrgsiSú v malém minossví · hnací látky (např. 1 až 10 % celého onnS8tví)* PrsvádSjí se pokusy pokud možno nejstejno[n0rnjjtíis zvlhčení ste^iSu, aby se nemohly vytvooit ve směsi koncentrační gradienty. Po sttbilZaačnío stupni se může přidat hnací látka bez zvětšení velikosti čássic. Popřípadě' se může sdsSranjt rozpuštěný steroiS filtrací pomocí memmránuvéhu filru, kdy se může při rozpouštění a míchání pracovat p^i vyšší teplotě (asi +5 až -10 °Or

Způsob podle vynálezu je průmyslově vysoce použitelný. Tímto způsobem je možně připravit suspenze vhodné pro aerosolové přípravky jednoduchou opraaC, mícháním, aniž by se muselo provádět rozpouštění a rekrystalizaee nebo mletí.

Metí není doppručitelná operace v této souvvssostt, protože může - kromě více práce převést část matteiálu na nadměrně malé nebo αmorrití částice , s vyšší ennergí, které mohou způsooit nový růst krystalů. Kromě toho se příliš malé nebo lehké částice nedopooučují právě proto, že se snadno nejedaní na povrchu plic.

Aerosolový prodxUkt připravený způsobem podle vynálezu, popsaný v příkladu 1, byl srovnán s produktem připraveným běžným způsobem.

Srovnávací produkt byl při praven následujícím způsobem: 1,05 g mikrmletého ieclometason dipropionátu se suspenduje v 403 g trcchloifjormi etanu při +15 °C, přidá se 0,12 g kyseliny olejové a směs se míchá 6 hodLn při teplotě +15 °C. Do plechovky se nadá vlku je 4,04 g suspenze a - plechovka se uzavře pomocí dávkovacího venttlu. Pomocí tlaku se přidá do plechovky 10,36 g dichlludiljormetαnj.

Rozdělení velikosti částic produktu bylo stanoveno hned při -přípravě a po 1, 3, 42 a 61 dnech. Na základě rozdělení velikosti částic byla vypočítána pro každý vzorek průměrná velikost částic založená na ^0^^1.

Výsledky srovnávacího testu jsou uvedeny v tabulce.

Průměrná velikost částic/jm
Dny po naplnění plechovky	0 1	3	42	61
Produkt podle vynálezu	1,3 2,6	2,3	2,2	2,4
Srovnávací prodUkt	1,9 6,2	13,9	19,4	21,9

Během skladování po dobu 61 dní se velikost částic produktu podle vynálezu podstatně nezvýšila, zatímco velikost částic srovnávacího prodUktu byla 10násobná.

Vynález Ubdαtmlj:í následnici příklady.

Příklad 1

1,05 g beclometaton diprlpiltátj se suspenduje v 40 g tri tanu při -25 °C.

Směs se míc^há 3 dn^y při -25 °C pomooí ma^nUc^o míchadla. Suspenze se míbhá v 362,8 ^g trichloifjrnraetanu, který byl ochlazen na +5 °C, přidá se 0,12 g kyseliny olejové a směs se míchá dalších půl hodiny; 4,04 g suspenze připravené tímto způsobem se dávkuje do plechový, plechovka se uzavře po^c^^dí dávkovacího ven^lu a ventieem se přidá pomooí tlaku 10,36 dichllrdiljrurmttαnj.

Příklad 2

1^,05 ^{g b}tclumetaton a ^{4,0 g} trCchloif ^jrrстttttj s^e míchá při -²⁰ °C. Ke směsi se přidá k-terý ýl ochlazen na -²⁰ °C, ja^ko malá mno^sví tak že během prvních 6 hodin se přidá 36,0 g, během dalších 12 hodin 160 g a během dalších 18 hodin 2012,8 g.

Příklad 3

Oj5 g beclometason dipropionátu se přidá к dichlordifluormetanu o teplotě -35 °C (asi 20 g). Směs se míchá 2,5 dne při teplotě -25 °C v těsně uzavřené tlakově zkoušené nádobě pomocí magnetického míchadla. Dichlordifluormetan se odpaří. Přidá se trichlorfluormetan. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti.

Příklad 4

3,15 g beclometaeon dlpropíonétu se suspenduje při *5 °C 150 ml trichlorfluormetanu, směs se míchá 1 hodinu a 120 ml trichlorfluormetanu se odstraní filtrací pomocí membránového filtru 0,45^um a přidá se příslušné množství čistého trichlorfluormetanu. Míchání, filtrace a přidávání látky se opakuje 3x. Potom se míchá ještě 36 hodin, načež se přidá trichlorfluormetan do 1 200 g. Teplota byla stále +5 °C.

Claims (5)

1. Způsob přípravy směsi proti záně tli váho steroidu typu 9-chlor-11/7,17,21-trihydroxy-16/i-mety 1-1,4-pregnadien-3,2 0-di on-17,21-dipropionátu rozemletého na velikost částic menší než 5<um a fluor-chlor-uhlovodíku používaného jako hnací látky, jako trichlorfluormetanu nebo dichlordifluormetanu, vyznačený tím, že se steroid suspenduje při teplotě v rozmezí *5 až -40 °C v 1 až 10 % hmot, celkového množství hnací látky, potom se směs alespoň 24 hodiny míchá a zbytek do celkového množství hnací látky se přidává během míchání nebo po míchání .

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se směs míchá 1 až 3 dny a hnací látka se přidává během míchání nebo po této době.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačený tím, že se steroid suspenduje v hnací látce při t.plotě -10 až -40 °C.

4. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačený tím, Že se suspenze filtruje během míchání pomocí membránového filtru 0,2 až 0,5^um.

5. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, že se steroid suspenduje v hnací látce při teplotě +5 až -10 °C, s výhodou *5 až 0 °C.